兒童流感-不可小覷的疾病-2019

錢素云首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院兒童流感:不可小覷的疾病要點(diǎn)1：兒童是流感的易感人群兒童每年流感發(fā)生率是成人的1.5-3倍[1,2]流感流行時(shí)[1,2]，學(xué)齡前兒童的感染率超過(guò)40%學(xué)齡兒童的感染率超過(guò)30%原本健康的小年齡組（≤2歲）的嬰幼兒在流感季節(jié)因患流感而住院的發(fā)生率是2歲以上年齡組的12倍[1]陸權(quán).小兒流行性感冒的流行病學(xué)特點(diǎn)和治療進(jìn)展[J]中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào).2003,18(23):17.[2]陳慧中.兒童流感的流行病學(xué)特點(diǎn)[J].中華兒科雜志.2002,40(11):644-645[3]JohnF.Modlinetal.,CDC.MMWR.2001;50(RR-4)1-46.急性支氣管炎中耳炎肺炎哮喘發(fā)作腦病/腦炎膿毒性休克要點(diǎn)2：兒童是重癥流感的高危人群肌炎流感住院兒童中度或重度流感樣患兒中，三分之一會(huì)出現(xiàn)

嚴(yán)重并發(fā)癥40%發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥兒童在發(fā)病前沒(méi)有任何

潛在疾病2014年發(fā)表在Pediatrics的一項(xiàng)研究顯示[2]：Pediatrics2014Aug.4[doi:10.1542/peds.2014-0505]要點(diǎn)3：

流感危重病例病死率高

國(guó)外報(bào)道:流感危重癥病例的病死率可高達(dá)50%左右1、Outcomeofcriticallyillpatientswithinfluenzavirusinfection[J].JClin

Virol,2009,46(3):275-278.2、Clinicalaspectsofpandemic2009influenzaA(H1N1)virusinfection[J].NEnglJMed,2010,362(18):1708-1719北京兒童醫(yī)院PICU資料2017年11月至2018年3月收治52例流感危重癥，死亡19例（死亡率36.54%）流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）

重癥病例的高危人群1.年齡＜5歲的兒童（年齡＜2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥）2.年齡≥65歲的老年人3.伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病（高血壓除外）、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制(包括應(yīng)用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下)4.肥胖者5.妊娠及圍產(chǎn)期婦女要點(diǎn)4：早診、早治是關(guān)鍵美國(guó)CDC抗流感治療建議CDC2015-2016influenzaantiviralrecommendations早期予以抗病毒治療可以使得臨床獲益最大化。一旦出現(xiàn)用藥指征，出現(xiàn)流感樣疾病之后，應(yīng)該盡早開始抗病毒治療，最好在癥狀發(fā)作后48h內(nèi)。開始抗病毒治療不應(yīng)等待流感實(shí)驗(yàn)室確診結(jié)果再做決定。流感病毒8小時(shí)完成一個(gè)復(fù)制周期要點(diǎn)5：

如何做到早診斷？流行季節(jié)重癥高危人群，臨床流感樣癥狀有條件盡量做病原學(xué)檢查片面強(qiáng)調(diào)病原學(xué)陽(yáng)性難以做到早診、早治要點(diǎn)6：病原學(xué)檢查的局限性病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果許多基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)不具備檢測(cè)條件有些病原學(xué)檢測(cè)耗時(shí)較長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的不確切性（假陰性）

Waiting要點(diǎn)7：流感早期擬診的可行性一項(xiàng)研究對(duì)1033名臨床診斷的流感病例進(jìn)行病毒培養(yǎng)、血清學(xué)和PCR三項(xiàng)檢測(cè)[1]：結(jié)果其中至少有一項(xiàng)為陽(yáng)性的患者為77%[1]MariaZambon,etal.ArchInternMed.2001,161:2116-2122.[2]MontoAS,etal.ArchInternMed.2000,160:3243-3247.41patients(5%)12(2%)126(16%)450(57%)109(14%)8(1%)45(6%)SerologyMultiplexRT-PCRCulture醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)是可信的流感樣病例臨床擬診的準(zhǔn)確率可達(dá)77%以上1,2兒童流感其他癥狀[2]流感樣病例的臨床診斷≥38℃伴有咳嗽或咽痛，缺乏實(shí)驗(yàn)室判斷依據(jù)[1]

流感樣病例（influenza-likeillness,ILI）流涕咽痛嘔吐肌痛鼻塞頭痛腹瀉高熱驚厥[1]衛(wèi)生部，流感樣病例暴發(fā)疫情處置指南（2012年版）[2]衛(wèi)生部，流行性感冒診斷與治療指南（2011年版）要點(diǎn)8：并發(fā)癥流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）肺炎是流感最常見的并發(fā)癥，其他并發(fā)癥有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心臟損害、肌炎、橫紋肌溶解綜合征和膿毒性休克等。

原發(fā)性流感病毒性肺炎繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎：革蘭氏陽(yáng)性球菌最多見混合性肺炎：兒童混感多，強(qiáng)調(diào)病原檢測(cè)肺炎合并ARDS是主要死亡原因流感并發(fā)的肺炎兒童甲型H1N1流感8例死亡病例臨床特征及死因分析《中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)》，2019，26(1):32-36.ARDS發(fā)生的可能原因流感導(dǎo)致ARDS可能與病毒的直接損害或宿主對(duì)該病毒的免疫應(yīng)答有關(guān)香港回顧性研究發(fā)現(xiàn)：因流感病毒感染死于ARDS或診斷ARDS的患者其鼻咽部病毒清除延遲，促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平較高，發(fā)生病毒血癥可能性較高DelayedclearanceofviralloadandmarkedcytokineactivationinseverecasesofpandemicH1N12009influenzavirusinfection[J].ClinInfectDis,2010,50(6):850-859.流感合并細(xì)菌感染增加流感病死率，常見細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細(xì)菌FowlkesAL,ArguinP,BiggerstaffMS,etal.Epidemiologyof2009pandemicinfluenzaA(H1N1)deathsintheUnitedStates,April-July2009[J].ClinInfectDis,2011,52(Suppl1):S60-68.77份重型甲流死亡病例肺部尸檢中22例合并細(xì)菌感染（28.5%）19例為肺炎鏈球菌6例為化膿性鏈球菌7例為金黃色葡萄球菌2例為溫和鏈球菌1例為流感嗜血桿菌4例為混合感染CentersforDiseaseControlandPrevention.Bacterialcoinfectionsinlungtissuespecimensfromcasesof2009pandemicinfluenzaA(H1N1)-UnitedStates,May-August2009.MMWRMorbMortalWklyRep,2009,58(38):1071-1074.流感合并細(xì)菌感染病理改變?cè)贖1N1感染的死亡病例中，組織病理學(xué)檢查結(jié)果表現(xiàn)為壞死性支氣管炎、彌漫性肺泡損傷，肺泡出血和透明膜形成等PaulW.Harms,MD,PhD,1LindsayA.Schmidt,MD,1LaurenB.Smith,MD,et.AutopsyFindingsinEightPatientsWithFatalH1N1Influenza[J].AmJClinPathol2010;134:27-35A.急性彌漫性肺泡損傷肺透明膜B.肺動(dòng)脈血栓C.急性出血D.彌漫性肺泡損傷和纖維化要點(diǎn)8：并發(fā)癥病例男，3歲9月，2018.2.6入院主訴：發(fā)熱1天余，抽搐、意識(shí)障礙11小時(shí)現(xiàn)病史：接觸感冒病人后出現(xiàn)高熱，Tmax42℃，伴頭痛、輕咳。首次抽搐呈大發(fā)作，間斷抽搐共3次，期間意識(shí)不清。既往體健。否認(rèn)特殊用藥史及過(guò)敏史。入院前輔助檢查血常規(guī)：WBC

9.0×109/L,

N

78.0%,

CRP26mg/L,PCT

21.79ng/ml。CSF：常規(guī)（-），生化：蛋白842mg/L頭顱CT：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)密度減低并腫脹頭顱CT-基底節(jié)區(qū)低密度PICU查體GCS

6，頸軟，球結(jié)膜水腫，雙瞳孔2mm，對(duì)光反射遲鈍，雙巴氏征陽(yáng)性，雙下肢肌張力減低，肌力查體不配合。呼吸促，35次/分，三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。心率103次/分，心音有力，血壓113/76mmHg，肢端暖，CRT

1秒。入院后檢查腦脊液：cell

0,

Pro

2079mg/L血常規(guī)：WBC

2.41×109/L,

N

73.0%,

Hb

91g/L,

PlT

87×109/L,CRP23mg/L,PCT

28.24ng/ml。甲型流感病毒抗原（+）。NK5.8%。細(xì)胞因子：增高M(jìn)RI-基底節(jié)區(qū)T1T2Flair診斷重癥甲型流感急性壞死性腦?。ˋcute

NecrotizingEncephalopathy）治療甲潑尼龍20mg/kg/d；IVIG

2g/kg分3-5天清除炎性介質(zhì)：血漿置換×2次帕拉米韋、頭孢吡肟對(duì)癥支持：1.NCPAP→氣管插管有創(chuàng)通氣

2.甘露醇Q6h+甘油果糖Q12h降顱壓3.鼻飼高卡奶腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)預(yù)后入院3小時(shí)，呼吸困難，氣管插管機(jī)械通氣。入院第4天，仍意識(shí)不清、發(fā)熱，自主呼吸弱，出現(xiàn)噬血傾向，家長(zhǎng)放棄治療。日本兒童和成人（年齡≥18歲）流感相關(guān)性腦病的平均季節(jié)性發(fā)病率分別為2.83和0.19/100萬(wàn)人口日本兒童和成人流感相關(guān)性腦病日本兒童和成人流感相關(guān)性腦病

2010-2015年，5個(gè)流感流行季節(jié)國(guó)家感染性疾病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)IAE385例，平均年齡7歲（0,90）283例（74%）<18歲，5-12歲最多（38%），2-4歲（21%）日本兒童流感相關(guān)性腦病的平均季節(jié)性發(fā)病率為2.83/100萬(wàn)人口，成人為0.19/100萬(wàn)人口甲流與乙流均可引發(fā)IAE，無(wú)明顯差異，兒童驚厥發(fā)生率高于成人病死率：9%，從診斷IAE到死亡時(shí)間1天澳大利亞兒童流感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病澳大利亞兒童流感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病2013-2015年，3個(gè)流感流行季節(jié)2家三甲兒童醫(yī)院，年齡<14歲包括流感相關(guān)性腦炎和腦病54例，占流感住院患兒7.6%IAE10例，占流感住院患兒1.4%主要表現(xiàn)：熱驚厥、意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)等澳大利亞14歲以下兒童IAE的平均年發(fā)病率為2.8/100萬(wàn)人口/腦病的平均年發(fā)病率（年齡≤14歲北京兒童醫(yī)院PICU資料2017年11月至2018年3月：收治52例流感危重癥，死亡19例（死亡率36.54%）31.58%存在基礎(chǔ)病10例死于重度ARDS，占52.63%，發(fā)病到死亡15天；7例死于IAE，占36.84%，發(fā)病到死亡3天IAE均大于1歲，病情進(jìn)展更急驟2017年11月至今：死亡5例，ANE3例，ARDS2例ANE的表現(xiàn)與發(fā)生機(jī)制是一種急性、爆發(fā)性重癥腦病，以高熱、驚厥、意識(shí)障礙、對(duì)稱性多灶性腦損害為特征，病死率高不甚清楚“細(xì)胞因子風(fēng)暴”假說(shuō):血漿和腦脊液中高水平的細(xì)胞因子有關(guān)，特別是IL-6、INF-αNeurologicalmanifestationsofinfluenzainfectioninchildrenandadults:resultsofaNationalBritishSurveillanceStudy[J].ClinInfectDis,2014,58(6):775-784.Acuteencephalopathyandencephalitiscausedbyinfluenzavirusinfection[J].CurrOpinNeurol,2010,23(3):305-311遺傳易感性急性壞死性腦病---病原體病毒為主流感病毒A型和B型副流感病毒人類皰疹病毒6腸道病毒：柯薩奇病毒呼吸道合胞病毒支原體等感染引發(fā)的ANE也有報(bào)道流感與其他病原體所致ANE的臨床表現(xiàn)相似要點(diǎn)9：早期診治的重要性病例介紹病例介紹入院3天P/F57.3OI27.92胸X-ray：兩肺可見斑片狀陰影并支氣管充氣征，余肺透光度略高，肺內(nèi)病變較前片有吸收病例介紹：ECMO入院4天P/F53.2OI52.6胸X-ray：頸部軟組織內(nèi)及左側(cè)腋下可見泡狀透亮影。縱隔及頸部皮下積氣；兩肺間質(zhì)積氣？?jī)煞伟咂胺秶^前變化不著病例介紹：病情變化入院5-6天（Ecmo第2-3天）P/F109.8，OI17.3血性稀痰，全身水腫，尿少，循環(huán)不穩(wěn)定電解質(zhì)紊亂-低鉀、高鉀UCG：右房室輕度增大，肺動(dòng)脈高壓（輕），三尖瓣反流（少量），EF63%CRP78mg/L，WBC19.98×10^9/L，N71.6%PCT：0.64ng/mlDay5Day6病例介紹：肺部影像學(xué)Ecmo1Ecmo2Ecmo3Ecmo4Ecmo5Ecmo6病例介紹：肺部影像學(xué)Ecmo7Ecmo9Ecmo11Ecmo13Ecmo15Ecmo16要點(diǎn)10：常用抗流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑

（neuraminidaseinhibitors,NI）NI是唾液酸類似物抑制甲、乙型流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，干擾病毒從感染的細(xì)胞中釋放對(duì)甲、乙型流感病毒均有效奧司他韋：口服扎那米韋：霧化,7歲以上帕拉米韋：靜脈注射奧司他韋兒科臨床最常用的抗流感一線藥耐藥率低有兒童劑型（顆粒）1歲以上兒童按說(shuō)明書使用1歲以下嬰兒：指南有推薦使用劑量奧司他韋1歲及以上年齡的兒童：體重不足15Kg，30mg，每日2次體重15～23Kg，45mg，每日2次體重23～40Kg，60mg，每日2次體重大于40Kg，75mg，每日2次療程5天，重癥患者療程可適當(dāng)延長(zhǎng)奧司他韋1歲以下嬰兒：美國(guó)CDC推薦治療方案：3mg/kg，q12，5d預(yù)防:3m-<1y：3mg/kg，qd，7d帕拉米韋適用人群流感重癥患者無(wú)法接受吸入或口服治療者對(duì)奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者帕拉米韋兒童建議劑量：91d-17歲：10mg/kg，qd<30d:6mg/kg，qd31-90d:8mg/kg，qd根據(jù)病情，給藥1-5天，重癥病例可以適當(dāng)延長(zhǎng)單次最大劑量為600mg抗流感新藥已上市或在研發(fā)階段的新藥，針對(duì)流感病毒感染復(fù)制周期的不同階段：拉尼米韋（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）：日本上市，吸入劑法匹拉韋（RNA聚合酶抑制劑）硝唑尼特：噻唑類，與NI聯(lián)合發(fā)揮作用，抑制RSV等其他V的復(fù)制，減少并發(fā)癥DASl81(fludase)，Xofluza:3期臨床階段，有兒童顆粒劑型VX787（Pimodivir）、AV5080（用于耐奧司他韋）等其它治療重癥及時(shí)住院，危重癥及時(shí)住ICU隔離，監(jiān)測(cè)，強(qiáng)調(diào)綜合治療IAE的診治對(duì)驚厥、意識(shí)障礙流感兒童要高度警惕缺乏特異性治療方法對(duì)癥處理大劑量激素、丙球?qū)χ囟饶X