甲基化與多組學(xué)研究專題07DNA甲基化與帕金森疾病研究

?DNA甲基化與帕金森疾病研究解螺旋

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知識金牌解

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牌01020304帕金森簡介帕金森發(fā)病的風(fēng)險因素帕金森病研究概覽DNA甲基化在帕金森病進展過程中的作用CONTENTS課

程

目

錄帕金森簡介01知

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牌帕金森簡介解

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牌帕金森簡介解

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牌性別因素，男女發(fā)病比例大約為：3:2種族，在美國的發(fā)病種族，最高西班牙裔人，其次是非西班牙裔白人，亞洲人和黑人。年齡，最重要的影響因素：80歲以后，患病率和發(fā)病率與年齡和高峰幾乎呈指數(shù)增長。隨著全球人口老齡化和預(yù)期壽命的延長，預(yù)計到2030年，帕金森病患者人數(shù)將增加50％以上。帕金森發(fā)病的風(fēng)險因素解

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牌帕金森的風(fēng)險因素（環(huán)境→環(huán)境與遺傳相互作用）4.其他環(huán)境因素，薈萃分析結(jié)果顯示：檢查了30種不同的潛在風(fēng)險因素，發(fā)現(xiàn)11種環(huán)境因素顯著改變了帕金森病的風(fēng)險>5000patients,controls=patients總計>10000例樣本計算OR值知

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牌帕金森病遺傳因素解

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牌帕金森病發(fā)生的內(nèi)在分子機制perturbed

α-Synuclein

proteostasis（擾亂α突觸核蛋白蛋白抑制）α-Synuclein

degradation（α突觸核蛋白降解）Mitochondrial

dysfunction

（線粒體功能紊亂）Oxidative

stress

（氧化應(yīng)激）Neuroinflammation（神經(jīng)炎癥）Poewe,

W.,

Seppi,

K.,Tanner,

C.

M.,

Halliday,

G.

M.,

Brundin,

P.,

&Volkmann,

J.,

et

al.

(2017).

Parkinson

disease.

Nature

ReviewsDisease

Primers,

3(1),

17013.解

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長解

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牌帕金森病發(fā)病機理的細胞過程涉及基于被鑒定為家族性帕金森氏病的原因或被發(fā)現(xiàn)是散發(fā)性帕金森病的風(fēng)險因素的多態(tài)性的突變，

已經(jīng)將多個基因與帕金森病相關(guān)聯(lián)。

基因產(chǎn)物驅(qū)動關(guān)鍵的細胞過程，其中斷可能是帕金森病的發(fā)病機制的基礎(chǔ)知

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牌用于診斷帕金森病的潛在生物標志物解

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牌DNA甲基化在帕金森病進展過程中的作用年齡與表觀年齡呈現(xiàn)正相關(guān)大腦中的DNA甲基化Ciernia,

A.

V.,

&

Lasalle,

J.

(2016).

The

landscape

of

dnamethylationamidaperfectstormofautism

aetiologies.

Nature

Reviews

Neuroscience,17(7),

411-423.解

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研

成

長Klein,H.U.,&DeJager,P.L.(2016).Uncoveringtheroleofthe

methylomeindementia

and

neurodegeneration.

Trends

inMolecular

Medicine,

22(8),687-700.知

識

金

牌帕金森病研究概覽GWAS病例-對照個人基因組中500

000種常見遺傳變異、SNP比較病人和對照組這些單核苷酸多態(tài)性的頻率對所有現(xiàn)存的歐洲血統(tǒng)帕金森病數(shù)據(jù)進行GWAS研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，24個位點與疾病風(fēng)險存在臨床顯著相關(guān)性。這些位點包括GBA以及與單基因形式的帕金森?。↙RRK2和SNCA）相關(guān)的基因。解

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牌DNA甲基化可用于評估身體機能退化的速率第一步：選擇研究對象：帕金森患者血液與唾液中DNA甲基化研究及生物標志物開發(fā)。0%25%第四步：WGCNA分析帕金森病在血液和唾液中關(guān)聯(lián)模塊。解

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長50%75%100%第一步 第二步第三步第四步第二步：獲得335個帕金森患者和237

個健康人群血液樣本以及128個帕金森患者和131個健康人群唾液樣本。第三步：Illumina

Infinium

450K芯片篩選差異CpG——EWAS。知

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牌樣本選取解

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長血液樣本：歐洲人：確診3年內(nèi)的PD（289人）；對照組（219人）西班牙人：確診3年內(nèi)的PD（46人）；對照組（18人）唾液樣本：確診平均四年P(guān)D（128）；對照組（131人）從年齡，性別和種族匹配的參與者中選擇唾液樣本進行甲基化分析。知

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牌技術(shù)路線解

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長解

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牌血液和唾液的EWAS和WGCNA分析無血細胞成分校正用年齡和性別校正用血細胞成分及年齡和性別校正用年齡和性別及種族進行校正知

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牌血液DNA甲基化與PD的EWAS分析結(jié)果（未用細胞組分校正）對年齡和性別進行校正，得到的82個顯著的CpGs解

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長10-7知

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牌血液EWAS分析（用年齡和性別校正，未對細胞組分進行校正）對血液進行cross-sectional分析，確定了全基因組中82個重要的CpGs解

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牌血液WGCNA分析（用年齡和性別校正，未對細胞組分進行校正）紅色：正相關(guān)綠色：負相關(guān)解

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長WGCNA分析后得到80個特征模塊（ME）與多種因子的相關(guān)性和顯著性發(fā)現(xiàn)，這些模塊與細胞計數(shù)、細胞類型、PD的狀態(tài)相關(guān)，與吸煙及咖啡飲用及性別等因素?zé)o關(guān)。知

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牌血液中最顯著的三個PD相關(guān)的CpGs均在PD中為低甲基化82個CpGs中，發(fā)現(xiàn)最與PD相關(guān)的CpGs定位在線粒體基因LARS2上，此CpGs在PD中為低甲基化的。在PD中，低甲基化的2個CpGs與免疫相關(guān)基因ABCB9和Clorf2顯著相關(guān)。解

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長血液WGCNA分析（用年齡和性別校正，未對細胞組分進行校正）

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牌WGCNA(年齡、性別校正)80個模塊包含6個PD相關(guān)模塊

（與細胞計數(shù)相關(guān)）適應(yīng)性和先天免疫應(yīng)答（3個模塊）鈣離子結(jié)合細胞黏著轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架組織3個模塊解

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牌唾液中篩選到5個P