不對(duì)稱合成反應(yīng)

不對(duì)稱合成反應(yīng)2021/4/91手性：指一個(gè)物體與其鏡像不重合

2021/4/922021/4/932021/4/942021/4/95手性是自然界的基本屬性宇宙是非對(duì)稱的，如果把構(gòu)成太陽(yáng)系的全部物體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實(shí)體重合。……生命由非對(duì)稱作用所主宰。我能預(yù)見(jiàn)，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對(duì)稱性的產(chǎn)物。

———LouisPasteur2021/4/96

不對(duì)稱合成研究是手性物質(zhì)創(chuàng)造的關(guān)鍵方法和手段，是化學(xué)研究最為活躍的領(lǐng)域之一。它在關(guān)乎人類健康的手性醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、香精、食品添加劑以及多種功能材料等相關(guān)領(lǐng)域具有重要的理論意義和應(yīng)用前景。2021/4/97內(nèi)容一、有關(guān)不對(duì)稱合成中常用術(shù)語(yǔ)二、手性的重要性三、手性的發(fā)展歷史四、手性化合物的來(lái)源五、催化劑六、不對(duì)稱合成方法七、不對(duì)稱合成反應(yīng)2021/4/98不對(duì)稱合成Enantioselectivesynthesis,alsocalled

chiralsynthesis

or

asymmetricsynthesis，isdefinedby

IUPAC

as:achemicalreaction(orreactionsequence)inwhichoneormorenewelementsof

chirality

areformedinasubstratemoleculeandwhichproducesthe

stereoisomeric

(enantiomeric

ordiastereoisomeric)productsin

unequalamounts

2021/4/99手性分子的費(fèi)歇爾命名規(guī)則為了確定其它手性分子的相對(duì)構(gòu)型,費(fèi)歇爾(E.Fisher)選擇D-甘油醛作為構(gòu)型聯(lián)系的標(biāo)準(zhǔn)。并且把D-甘油醛所具有的立體結(jié)構(gòu),即與不對(duì)稱碳原子相結(jié)合的氫原子處在費(fèi)歇爾投影式左邊，編號(hào)最小的原子處在頂端，這樣一種結(jié)構(gòu)稱為D-構(gòu)型，其對(duì)映體為L(zhǎng)-構(gòu)型。2021/4/910Cahn-Ingold-Prelog命名規(guī)則按x,y,z和w（原子或者基團(tuán)從大到小）的順序，順時(shí)針旋轉(zhuǎn)為R-構(gòu)型，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)為S-構(gòu)型2021/4/911不對(duì)稱和非對(duì)稱不對(duì)稱性（Asymmetry），手性分子沒(méi)有任何對(duì)稱元素。非對(duì)稱(dissymmetry),分子內(nèi)有一些對(duì)稱元素，但仍然有手性。2021/4/912對(duì)映體和非對(duì)映體對(duì)映體，異構(gòu)體互為不能重疊的鏡影系。非對(duì)映體，有兩個(gè)以上的不對(duì)稱中心，但異構(gòu)體不為鏡影關(guān)系。2021/4/913(e.e.)和(d.e.)對(duì)映體過(guò)量（enantiomerexcess,ee.）非對(duì)映體過(guò)量(diastereomerexcess,de.)2021/4/914潛手性面，Re和Si面在不對(duì)稱合成中，底物中要發(fā)生反應(yīng)的原子以及和它緊相連的其它原子在一個(gè)平面上，發(fā)生反應(yīng)后，這個(gè)原子成為不對(duì)稱原子。這個(gè)面稱作潛手性面,這個(gè)原子往往稱作潛不對(duì)稱原子。當(dāng)這個(gè)面對(duì)著觀察者，手性原子上連接的原子或者原子團(tuán)的大小是順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的，這個(gè)面稱作Re面，如果是反時(shí)針旋轉(zhuǎn)則稱作Si面。2021/4/915二、手性的重要性手性與生命現(xiàn)象：氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、DNA都是手性的；手性與人類健康：“反應(yīng)停”事件與FDA手性藥物指導(dǎo)原則，藥物中近50%具有手性，開(kāi)發(fā)中的有2/3以上是手性的；手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則；手性與材料和信息科學(xué)：手性液晶顯示、手性傳感、手性分離等2021/4/916手性藥物含有手性的藥物，其藥效與分子的立體構(gòu)型有密切關(guān)系1、兩種對(duì)映異構(gòu)體的藥理作用相同，但藥效差別很大2021/4/917

2、兩種對(duì)映體藥性相反巴比妥酸鹽通常用作催眠鎮(zhèn)痛藥，一般（S)-（-）-的異構(gòu)體具有抑制神經(jīng)活動(dòng)的作用，而（R）-（+）-異構(gòu)體具有興奮作用2021/4/918

3、其中一種有毒或引起嚴(yán)重副反應(yīng)反應(yīng)停是一種緩解婦女懷孕初期反應(yīng)的鎮(zhèn)痛劑，它的副作用曾經(jīng)使歐洲2萬(wàn)多孕婦產(chǎn)生災(zāi)難性后果——胎兒發(fā)生畸變2021/4/919手性農(nóng)藥多效唑含兩個(gè)手性中心，其中（2R,3R)-異構(gòu)體具有強(qiáng)的殺菌活性和弱的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，因此用作殺菌劑；(2S,3S)-異構(gòu)體有強(qiáng)的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性和弱的殺菌活性，用作植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑手性農(nóng)藥主要有以下幾大類：擬除蟲(chóng)菊酯、有機(jī)膦殺蟲(chóng)劑；三唑類、N-?；桨奉悮⒕鷦?；苯氧基類，芳氧苯氧丙酸酯類、酰胺類、二苯醚類、氨基甲酸鹽類、咪唑啉酮類、三嗪類除草劑。2021/4/920其他領(lǐng)域手性不僅在醫(yī)藥和農(nóng)藥上有重要的作用，在香料、香精、食品添加劑開(kāi)發(fā)，以及在包括如手性開(kāi)關(guān)、手性液晶顯示器、手性傳感等在內(nèi)的功能材料及其他相關(guān)領(lǐng)域也具有重要的應(yīng)用前景。2021/4/921?？舅?021/4/922三、手性的發(fā)展歷史

1815–1905In1815theFrenchphysicist

Jean-BaptisteBiot

showedthatcertainchemicalscouldrotatetheplaneofabeamofpolarisedlight,apropertycalledopticalactivity.Until1848,when

LouisPasteur

proposedthatithadamolecularbasisoriginatingfromsomeformof

dissymmetry,

Theoriginofchiralityitselfwasfinallydeterminedin1874,when

JacobusHenricusvan'tHoff

and

JosephLeBel

independentlyproposedthe

tetrahedral

geometryofcarbon

(modelsupuntilthistimehadbeen2D)andtheorisedthatthearrangementofgroupsaroundthistetrahedroncoulddictatetheopticalactivityoftheresultingcompound.2021/4/923In1894

，HermannEmilFischer

outlinedtheconceptof

asymmetricinduction;inwhichhecorrectlyascribedselectivetheformationof

D-glucosebyplantstobeduetotheinfluenceofopticallyactivesubstanceswithinchlorophyll.Fischeralsosuccessfullyperformedwhatwouldnowberegardedasthefirstexampleofenantioselectivesynthesis,byenantioselectivelyelongatingsugarsviaaprocesswhichwouldeventuallybecomethe

Kiliani–Fischersynthesis.2021/4/924However,thefirstenantioselectivesynthesisisoftenattributedtoWillyMarckwald;whoin1904describedtheenantioselective

decarboxylation

ofthe

malonicacid

2-ethyl-2-methylmalonicacid,mediatedby

brucine.2021/4/9251905–1965Thedevelopmentofenantioselectivesynthesiswasinitiallyslow,largelyduetothelimitedrangeoftechniquesavailablefortheirseparationandanalysis.Diastereomerspossessdifferentphysicalproperties,allowingseparationbyconventionalmeans,howeveratthetimeenantiomerscouldonlybeseparatedby

spontaneousresolution

(whereenantiomersseparateuponcrystallisation)or

kineticresolution

(whereoneenantiomerisselectivelydestroyed).Theonlytoolforanalysingenantiomerswas

opticalactivity

usinga

polarimeter,amethodwhichprovidesnostructuraldata.2021/4/926Itwasnotuntilthe1950sthatmajorprogressreallybegan.Driveninpartbychemistssuchas

R.B.Woodward

and

VladimirPrelog

butalsobythedevelopmentofnewtechniques.Thefirstofthesewas

XrayCrystallography,whichwasusedtodeterminethe

absoluteconfiguration

ofanorganiccompoundby

JohannesBijvoet

in1951.

ChiralchromatographywasintroducedayearlaterbyDalgliesh,whoused

paperchromatography

toseparatechiralaminoacids.

AlthoughDalglieshwasnotthefirsttoobservesuchseparations,hecorrectlyattributedtheseparationofenantiomerstodifferentialretentionbythechiralcellulose.Thiswasexpandeduponin1960,whenKlemandReedfirstreportedtheuseofchirally-modifiedsilicagelforchiralHPLC

chromatographicseparation.2021/4/927ThalidomideFirstsynthesizedin1953,thalidomidewaswidelyprescribedformorningsicknessfrom1957to1962,butwassoonfoundtobeseriously

teratogenic,eventuallycausingbirthdefectsinmorethan10,000babies.Thedisasterpromptedmanycountiestointroducetougherrulesforthetestingandlicensingofdrugs,suchasthe

Kefauver-HarrisAmendment

(U.S.)and

Directive65/65/EEC1

(E.U.).2021/4/928since1965TheCahn–Ingold–Prelogpriorityrules(oftenabbreviatedasthe

CIPsystem)werefirstpublishedin1966;allowingenantiomerstobemoreeasilyandaccuratelydescribed.

Thesameyearsawfirstsuccessfulenantiomericseparationby

gaschromatography

animportantdevelopmentasthetechnologywasincommonuseatthetime.2021/4/929Metalcatalysedenantioselectivesynthesiswaspioneeredby

WilliamS.Knowles,

RyōjiNoyori

and

K.BarrySharpless;forwhichtheywouldreceivethe2001NobelPrizeinChemistry.KnowlesandNoyoribeganwiththedevelopmentof

asymmetrichydrogenation,whichtheydevelopedindependentlyin1968.Knowlesreplacedtheachiral

triphenylphosphine

ligandsin

Wilkinson'scatalyst

withchiral

phosphineligands.Thisexperimentalcatalystwasemployedinanasymmetrichydrogenationwithamodest15%

enantiomericexcess.Knowleswasalsothefirsttoapplyenantioselectivemetalcatalysistoindustrial-scalesynthesis;whileworkingforthe

MonsantoCompany

hedevelopedanenantioselectivehydrogenationstepfortheproductionof

L-DOPA,utilisingtheDIPAMP

ligand.2021/4/9302021/4/931Noyoridevisedacoppercomplexusingachiral

Schiffbase

ligand,whichheusedforthe

metal-carbenoidcyclopropanation

of

styrene.

IncommonwithKnowles'findings,Noyori'sresultsfortheenantiomericexcessforthisfirst-generationligandweredisappointinglylow:6%.Howevercontinuedresearcheventuallyledtothedevelopmentofthe

Noyoriasymmetrichydrogenation

reaction.2021/4/932Sharplesscomplementedthesereductionreactionsbydevelopingarangeofasymmetricoxidations(Sharplessepoxidation,

Sharplessasymmetricdihydroxylation,

Sharplessoxyamination)duringthe1970sto1980's.Withtheasymmetricoxyaminationreaction,using

osmiumtetroxide,beingtheearliest.2021/4/933Duringthesameperiod,methodsweredevelopedtoallowtheanalysisofchiralcompoundsby

NMR;eitherusingchiralderivatizingagents,suchas

Mosher'sacid,

or

europium

basedshiftreagents,ofwhichEu(DPM)3

wastheearliest.2021/4/934Chiralauxiliarieswereintroducedby

E.J.Corey

in1978

andfeaturedprominentlyintheworkof

DieterEnders.Aroundthesameenantioselectiveorganocatalysiswasdeveloped,withpioneeringworkincludingthe

Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechertreaction.Enzyme-catalyzedenantioselectivereactionsbecamemoreandmorecommonduringthe1980s,

particularlyinindustry,

withtheirapplicationsincluding

asymmetricesterhydrolysiswithpig-liveresterase.Theemergingtechnologyof

geneticengineering

hasallowedthetailoringofenzymestospecificprocesses,permittinganincreasedrangeofselectivetransformations.Forexampleintheasymmetrichydrogenationof

statin

precursors.2021/4/9352021/4/9362021/4/9372021/4/938從國(guó)際上看，美國(guó)、日本和德國(guó)是不對(duì)稱合成研究的強(qiáng)國(guó)，其原創(chuàng)性研究工作在世界上有重大的影響，引領(lǐng)著不對(duì)稱合成研究發(fā)展的方向和趨勢(shì)。例如，史一安發(fā)展的以天然糖為原料的手性酮催化劑及“史環(huán)氧化反應(yīng)”、美國(guó)的List和Barbas研究小組報(bào)道的脯氨酸催化劑、Jacobsen發(fā)展的手性硫脲催化劑、日本的Akiyama和Terada發(fā)展的手性磷酸催化劑，使得手性有機(jī)小分子催化成為近10年不對(duì)稱合成研究的一個(gè)新熱點(diǎn)。在不對(duì)稱合成的新概念和新策略方面，日本的Noyori等提出的“不對(duì)稱放大”、Mikami提出的“不對(duì)稱活化”、Shibasaki提出的“協(xié)同催化”、美國(guó)的Yamamoto與Faller提出的“不對(duì)稱毒化”等概念為設(shè)計(jì)手性催化劑提供了全新的思路。此外，日本的Soai等提出的“不對(duì)稱自催化”和美國(guó)的Sharpless等提出的“配體加速催化反應(yīng)”等策略也是不對(duì)稱合成研究的新領(lǐng)域。2021/4/939目前我國(guó)具有較大影響的工作包括：陳新滋等合成的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的聯(lián)吡啶膦配體，已轉(zhuǎn)移到國(guó)際工業(yè)界進(jìn)行應(yīng)用開(kāi)發(fā)；周其林等發(fā)展的手性螺環(huán)骨架的配體已經(jīng)引起國(guó)際知名公司的關(guān)注，多個(gè)配體被國(guó)內(nèi)外同行廣泛應(yīng)用，并被列入Aldrich和Strem等試劑目錄；林國(guó)強(qiáng)小組發(fā)明的新型手性雙烯配體，合成方便，被列入Aldrich試劑目錄。圍繞手性催化中催化劑的選擇性和效率等難題，旨在尋找高選擇性高效率的手性催化劑、實(shí)現(xiàn)催化劑的回收和循環(huán)利用、探討不對(duì)稱誘導(dǎo)機(jī)理以及發(fā)展不對(duì)稱反應(yīng)新方法和新策略等研究，是當(dāng)前不對(duì)稱合成研究的關(guān)鍵內(nèi)容。2021/4/940四、手性化合物的來(lái)源天然產(chǎn)物外消旋體的拆分不對(duì)稱合成2021/4/941直接從天然來(lái)源獲得天然存在的手性化合物品種很多，其中含量較大的那些天然手性化合物常稱為“手性源”化合物D-（+）-葡萄糖D-（-）-果糖L-谷氨酸（+）-酒石酸（-）-薄荷醇（1R,2S)-麻黃堿2021/4/942五、催化劑有機(jī)配體金屬絡(luò)合物常見(jiàn)的一些配體結(jié)構(gòu)：2021/4/9432021/4/944有機(jī)小分子催化劑氨基酸和胺類銨鹽、唑鹽類有機(jī)磷硫脲類2021/4/945酶催化2021/4/946六、不對(duì)稱合成的基本方法以手性天然產(chǎn)物為原料合成手性底物控制的不對(duì)稱合成手性輔基控制的不對(duì)稱合成手性試劑控制的不對(duì)稱合成手性催化劑控制的不對(duì)稱合成雙不對(duì)稱合成2021/4/947Enantiomerspossessidenticalenergiesandhenceshouldbeproducedinequalamountsbyanundirectedprocess,leadingtoa

racemicmixture.Acommonsolutionistointroduceachiralfeaturewhichwillpromotetheformationofoneenantiomeroveranother,viainteractionsatthe

transitionstate.Thisisknownas

asymmetricinduction

andcaninvolvechiralfeaturesinthe

substrate,

reagent,

catalyst

orenvironmentandworksbymakingthe

activationenergy

requiredtoformoneenantiomerlowerthanthatoftheopposingenantiomer.2021/4/948以手性天然產(chǎn)物為原料合成自然界形成的天然產(chǎn)物許多是對(duì)映純的化合物，如氨基酸是L-型的，碳水化合物是D-型的，還有天然萜類化合物、甾族化合物及天然羥基酸都可以作為合成手性化合物的起始原料2021/4/949用L-蘇氨酸可以制備手性元α，β-環(huán)氧丁酸，用于合成抗菌藥物2021/4/950手性底物控制的不對(duì)稱合成反應(yīng)物的反應(yīng)中心一般與已存在的手性單元相鄰，在手性單元誘導(dǎo)下，與反應(yīng)試劑作用后生成新的手性單元2021/4/951

用含手性結(jié)構(gòu)的丙酸酯作為烯醇化試劑與醛反應(yīng)，可高選擇性的生成syn-醛醇縮合產(chǎn)物2021/4/952手性輔基控制的不對(duì)稱合成在反應(yīng)底物分子中引入含手性單元的輔基，由于在輔基手性的誘導(dǎo)下，臨近的反應(yīng)中心與反應(yīng)試劑作用生成新的手性單元，然后除去手性輔基得到手性產(chǎn)物。常用的手性輔基有手性胺、肼、脯氨醇、惡唑烷、噁唑啉、亞砜和Evans試劑2021/4/953

手性肼與醛酮反應(yīng)可以生成手性腙，后者在強(qiáng)堿下在α-碳上不對(duì)稱烴化，除去手性輔基后得到α-手性的羰基化合物2021/4/954手性試劑控制的不對(duì)稱合成用手性試劑直接將無(wú)手性的反應(yīng)底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。缺點(diǎn)是要使用化學(xué)計(jì)量的對(duì)映純手性試劑，手性試劑沒(méi)法回收2021/4/955

金屬氫化物如氫化鋁鋰在手性二胺或手性氨基醇存在下能不對(duì)稱的還原羰基化合物得到相應(yīng)的手性醇2021/4/956手性催化劑控制的不對(duì)稱合成僅使用催化量的手性催化劑，使無(wú)手性的反應(yīng)物直接轉(zhuǎn)化為手性物。這一方法是最經(jīng)濟(jì)有效且對(duì)環(huán)境友好的不對(duì)稱合成方法2021/4/957Jacobsen環(huán)氧化反應(yīng)2021/4/958雙不對(duì)稱合成在手性反應(yīng)底物和手性試劑或手性催化劑雙重手性因子控制下的不對(duì)稱合成，對(duì)同時(shí)形成兩個(gè)新的手性單元特別有價(jià)值2021/4/959七、不對(duì)稱合成反應(yīng)烯鍵的立體選擇性反應(yīng)羰基化合物的立體選擇性反應(yīng)2021/4/960烯鍵的立體選擇性反應(yīng)不對(duì)稱氫化反應(yīng)不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)不對(duì)稱氨基羥基化反應(yīng)不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)2021/4/961不對(duì)稱氫化反應(yīng)催化氫化反應(yīng)產(chǎn)率高，產(chǎn)物后處理簡(jiǎn)單，是工業(yè)上廣泛應(yīng)用的合成反應(yīng)。不對(duì)稱催化加氫是研究最早、最有成效的不對(duì)稱反應(yīng)之一。不對(duì)稱氫化反應(yīng)主要包括以下三類不飽和鍵的不對(duì)稱加成2021/4/9622021/4/963Novartis公司開(kāi)發(fā)的不對(duì)稱催化氫化合成S-異丙甲草胺的技術(shù)這可以看作是不對(duì)稱合成中的一個(gè)里程碑。2021/4/964Sharpless環(huán)氧化（AE)反應(yīng)烯丙式醇的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)是美國(guó)化學(xué)家Sharpless發(fā)現(xiàn)的不對(duì)稱合成新方法，特點(diǎn)有（1）很高的選擇性，（2）底物適用面寬，不管烯丙醇雙鍵上有什么取代基，基本都能反應(yīng)（3）產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型可以預(yù)測(cè)紫杉醇是一種從紅豆杉樹(shù)皮中分離得到的具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性的化合物，對(duì)轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌有顯著療效，對(duì)肺癌也確定有療效，是迄今三種最重要的植物來(lái)源的抗癌藥之一2021/4/9652021/4/966不對(duì)稱雙羥基化（AD)反應(yīng)AD反應(yīng)在合成上的成功應(yīng)用已有很多報(bào)道，如一種從西紅柿中分離提出重要生物活性化合物secosyrin的全合成的關(guān)鍵步驟便用了AD反應(yīng)喜樹(shù)堿是從我國(guó)珙桐科植物喜樹(shù)中提取出來(lái)的具有很強(qiáng)抗癌活性的化合物2021/4/9672021/4/968不對(duì)稱氨基羥基化（AA）反應(yīng)許多天然存在或合成的有重要生物活性化合物都含有β-氨基醇的結(jié)構(gòu)單元，因此在碳碳雙鍵上同時(shí)加上氨基和羥基在合成上有很重要的意義2021/4/969不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)許多藥物含有手性環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，如β-內(nèi)酰胺類抗生素西司他丁，高效低毒農(nóng)藥除蟲(chóng)菊酯，具有抗癌活性的分子curacin2021/4/970不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)Diels-Alder是構(gòu)建六元環(huán)最重要的方法，也是形成新碳碳鍵的重要方法，反應(yīng)能形成四個(gè)新的手性中心，理論上可能形