精神分裂癥的研究現(xiàn)狀及展望(內(nèi)容清晰)

精神分裂癥的研究現(xiàn)狀及展望一、病因及病理學研究1.1基因與環(huán)境相互作用目前認為精神分裂癥是由遺傳與環(huán)境相互作用所致的復雜性精神疾病。基于早年的遺傳學研究結果曾提出精神分裂癥可能包括多個微效基因突變，近幾年通過全基因組關聯(lián)研究（GWASs）有了更重要的發(fā)現(xiàn)，幾項GWAS研究已經(jīng)從700多個基因中篩查出近百個與精神分裂癥可能關聯(lián)的易感基因。美國精神疾病全基因組研究聯(lián)盟（PsychiatricGenomicsConsortium，PGC）匯總了來自19個國家60個研究所的遺傳學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)五種精神疾病，包括精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙、孤獨癥和注意缺陷多動障礙還共享著同樣的致病基因（跨疾病易感基因）[3]。目前認為精神分裂癥的遺傳風險可能包括多個常見微效基因突變和少數(shù)高效能罕見基因變異，罕見基因變異可能占到約20%的貢獻。這些發(fā)現(xiàn)讓研究者非常興奮，并且希望能夠繼續(xù)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥的遺傳學靶點。未來精神分裂癥的遺傳研究除了在研究方法上要不斷改進，而且全基因組關聯(lián)研究尋找疾病致病基因需要很大的樣本量。如2013年Ripke等[4]從21,000例精神分裂癥患者中，篩選出22個變異在全基因組水平可能與精神分裂癥關聯(lián)，目前研究團隊已經(jīng)將樣本量擴大到35,000例精神分裂癥患者和47,000名健康對照，PGC的目標研究樣本是100,000例精神分裂癥患者，因此，未來跨國多中心的合作非常必要。精神分裂癥遺傳學研究者提出了這樣的標語：“精神分裂癥：一個最后揭示的現(xiàn)實（Schizophreniagenetics---arealityatlast）”[5]，反映出未來精神分裂癥遺傳學研究的挑戰(zhàn)。近年來有研究者提出“精神分裂癥可以解釋為是個體對社會環(huán)境因素的適應障礙”[6]。雖然說精神分裂癥有較高的遺傳度，但疾病的發(fā)生通常與多種環(huán)境因素相關，如起病于青少年后期或成年早期，在城市環(huán)境中成長、使用毒品或大麻、經(jīng)受過早年創(chuàng)傷，特別是在胚胎發(fā)育期損傷或產(chǎn)傷的個體，具有更高的患病風險等。大量研究結果顯示早年的社會、認知和情感發(fā)育與成年期精神健康非常重要，精神分裂癥患者出現(xiàn)的認知改變和精神病性癥狀，不僅僅涉及到個體注意、記憶、信息處理速度和推理過程，還包括社會認知領域的異常，如歸因、意圖、情感等[7]。社會認知是個體對他人的心理狀態(tài)、行為動機和意志作出推測和判斷的過程，是在特定社會環(huán)境下形成代表個體自我的一個重要過程，及個體行為的基礎。因此社會認知的損害可以使精神分裂癥患者表現(xiàn)出各種精神病性癥狀，如偏執(zhí)妄想可能是個體對他人行為的傷害性錯誤歸因所致。大量研究結果提示了環(huán)境因素作用的生物學基礎，早年的忽視或者生命周期中的環(huán)境傷害，使體內(nèi)應激信號通路脫抑制，從而破壞大腦神經(jīng)環(huán)路的反應，如前額葉皮質(zhì)功能異常，患者則表現(xiàn)出各種精神病性癥狀。并且其它的生物學機制可能也參與了環(huán)境因素對精神癥狀的影響，如很多研究發(fā)現(xiàn)反復暴露于應激環(huán)境中，會引起哺乳動物中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)在多個生物學水平表現(xiàn)異常，包括分子轉(zhuǎn)錄水平、神經(jīng)元放電活動、信號傳導通路、D1或D2受體水平、電生理學水平、神經(jīng)元樹突結構以及多巴胺受體敏感性等方面均出現(xiàn)異常。因此在精神分裂癥的發(fā)生中，遺傳因素使個體某些神經(jīng)元或神經(jīng)環(huán)路在特定的發(fā)育階段對某種環(huán)境因素更敏感，基因通過改變環(huán)境敏感性，影響到個體患病風險。而精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，部分是由于個體對環(huán)境的不同敏感性所致，特別是在社會（social）腦發(fā)育敏感期中，負性社會應激或使用活性物質(zhì)影響到腦功能。由于大腦的發(fā)育軌跡呈動態(tài)變化，且對特定環(huán)境因素敏感的時期不同，未來的研究重點則應當縱向研究基因-環(huán)境的相互作用，尋找精神病性癥狀發(fā)生的原因和發(fā)展軌跡，既要在研究方法學上有創(chuàng)新，同時需要多學科團隊合作。1.2神經(jīng)生化研究源于上世紀60-70年代的研究證據(jù)，如給予能增加胞外多巴胺水平的化合物，安非他命，可以誘發(fā)類似于精神分裂癥樣癥狀，抗精神病藥的臨床療效與其對多巴胺受體的親和性相關，有學者在1976提出了精神分裂癥第一個病理機制假說，即精神分裂癥可能是因為多巴胺受體敏感性異常所致。這60年來，“多巴胺異?！奔僬f一直作為精神分裂癥病理征的理論基礎，是重要的研究方向之一，最近發(fā)現(xiàn)了多巴胺參與精神分裂癥發(fā)病的更直接證據(jù)[8]。多項研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥前驅(qū)期患者，腦內(nèi)多巴胺的生成增加，活性增強，且特異性地發(fā)生在最終發(fā)展為精神分裂癥的這些個體中[9,10]，不同于抑郁癥患者，精神分裂癥患者大腦黑質(zhì)特異性地表現(xiàn)出酪氨酸羥化酶顯著增高[9]，來自精神分裂癥患者尸腦組織的研究發(fā)現(xiàn)患者背外側前額葉皮質(zhì)突觸前D2自身受體水平增高，突觸后的水平下降，且患者的D4受體水平高于健康對照6倍[11]。這些結果為“精神分裂癥患者腦內(nèi)從中腦投射到紋狀體的多巴胺通路多巴胺水平增高，前額葉皮質(zhì)多巴胺功能低下”理論提供了直接證據(jù)。綜合在多巴胺系統(tǒng)的研究,得到肯定的結論是：“至少，突觸前多巴胺受體功能異常是精神分裂癥的發(fā)病的一個重要狀態(tài)性指標”，而且多巴胺系統(tǒng)其它的環(huán)節(jié)也參與了精神分裂癥的發(fā)病和病程發(fā)展。2013年來自于一組健康雙生子對照者的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素可引起突觸前多巴胺受體功能異常[12]，這一發(fā)現(xiàn)與近期提出的“應激因素對易感個體多巴胺功能的不良影響可能是精神分裂癥的重要病理機制之一”假說基本吻合。自上世紀80年代后期，就有學者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內(nèi)同時存在谷氨酸功能異常，并提出谷氨酸NMDA受體功能低下和多巴胺功能亢進是精神分裂癥的重要神經(jīng)生化病理機制，其中包括谷氨酸和?-氨基丁酸（GABA）的功能失衡，引起錐體神經(jīng)元的脫抑制放電增加[8]。來自臨床前的研究發(fā)現(xiàn)NMDA阻斷劑可以改變多巴胺的合成、多巴胺神經(jīng)元放電活動、升高多巴胺水平，來自影像學的研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮可以升高多巴胺的釋放[13]。谷氨酸系統(tǒng)異?？赡芘c精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)生顯著相關，而且以陰性癥狀為主要前驅(qū)期表現(xiàn)的個體,其海馬谷氨酸和紋狀體DOPA再攝取異常能預測其最終是否發(fā)展到精神分裂癥[12]。然而，由于谷氨酸是腦內(nèi)含量最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，除了調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的活性，同時還參與到神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性過程，并且其作用需要與GABA神經(jīng)系統(tǒng)和膠質(zhì)細胞協(xié)同產(chǎn)生，因此是腦內(nèi)最復雜的神經(jīng)遞質(zhì)。盡管現(xiàn)有研究揭示谷氨酸系統(tǒng)在精神分裂癥病理機制中起著非常重要的作用，并且谷氨酸系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)被認為是未來抗精神病藥可能的作用靶點，最近一個最有希望的以谷氨酸環(huán)路為靶點的抗精神病藥研發(fā)失敗，為精神分裂癥谷氨酸系統(tǒng)的研究蒙上一層神秘色彩，我們盼望著不久的將來有令人振奮的研究發(fā)現(xiàn)。1.3尋找生物標記物尋找有助于診斷和預測治療的生物標記物是精神分裂癥研究的目標之一。特別是一些現(xiàn)代研究技術和方法運用于精神分裂癥的研究后，人們期待著有新的發(fā)現(xiàn)。這里僅整理最新的組學研究方法在精神分裂癥患者中的研究結果[14]。（1）轉(zhuǎn)錄組學研究；轉(zhuǎn)錄組學是一門在整體水平上研究細胞中基因轉(zhuǎn)錄的情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的學科，從RNA水平研究基因表達的情況。最近有約10項研究，運用轉(zhuǎn)錄組學研究方法來尋找精神分裂癥的生物標記物。研究采用了首發(fā)未用藥或抗精神病藥治療精神分裂癥患者的全血樣本或患者的尸檢腦皮層組織，發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個可能與精神分裂癥患病或藥物療效相關的基因表達蛋白改變。這些基因表達產(chǎn)物在功能上參與調(diào)節(jié)機體的能量代謝或者免疫反應，如調(diào)節(jié)神經(jīng)元的氧化磷酸化和突觸可塑性、星形膠質(zhì)細胞的免疫和谷氨酸代謝、少突膠質(zhì)細胞的髓鞘形成等。基于這些結果設計的基因診斷試劑盒，在各自的研究樣本中診斷精確性可達70-90%。（2）表觀遺傳學研究；表觀遺傳學研究的是在不改變DNA序列的前提下，因環(huán)境因素引起的核DNA可遺傳的長期改變（如DNA甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾等），比較適合于研究像精神分裂癥這種因環(huán)境與遺傳相互作用所導致的復雜疾病的病理機制。7項關于精神分裂癥患者的表觀遺傳學研究結果中，較為一致的發(fā)現(xiàn)是FNDC3B（參與細胞穩(wěn)定性調(diào)節(jié)）和DCTN2（編碼細胞骨架蛋白）的甲基化異常。（3）代謝組學研究；機體細胞內(nèi)許多生命活動是發(fā)生在代謝物層面的，如細胞信號釋放（cellsignaling）、能量傳遞、細胞間通信等都是受代謝物調(diào)控。代謝組學是關于機體組織及體液成分的系統(tǒng)研究，如果說基因組學和蛋白質(zhì)組學告訴我們可能會發(fā)生什么，那么代謝組學則會告訴我們確實發(fā)生了什么。過去五年有10余項研究，運用代謝組學研究方法，篩查精神分裂癥患者的生物標記物，如來自于216名對照和265例精神分裂癥患者的研究結果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿精氨酸、谷氨酸和組氨酸下降，鳥氨酸和脂質(zhì)的磷脂酰膽堿水平升高，部分結果在其他研究中得到重復，因此研究者認為這些改變提示精神分裂癥患者體內(nèi)磷脂酶介導的信號傳導通路活性發(fā)生了改變，或者是體內(nèi)的氧化應激環(huán)境增加了脂質(zhì)過氧化等。這些結果進一步來自支持轉(zhuǎn)錄組學的研究發(fā)現(xiàn)，“精神分裂癥患者存在體內(nèi)能量代謝異?！?。匯總這些研究結果，主要的挑戰(zhàn)是，來自不同的研究或不同方法學的研究發(fā)現(xiàn)存在很多不一致，結果多是“描述性”而非“診斷性”標記物，而且仍無法回答“研究發(fā)現(xiàn)的變化是精神分裂癥的發(fā)病原因還是因患病所致的結果”。2013年Weickert[15]綜述了精神分裂癥生物標記物的相關研究，其結論是目前尚無精神分裂癥的生物標記物存在，來自于不同研究的可能的生物標記物，研究者在下結論時，都應當考慮到每項研究在樣本、方法學等方面的缺陷。由于精神分裂癥疾病的異質(zhì)性，可能涉及到多種病理機制，運用一種研究方法或來自單一系統(tǒng)的可能生物標記物向臨床實踐轉(zhuǎn)化，還存在較大缺陷，要找出簡單明確的精神分裂癥生物標記物，還有很長的路要走。需要有創(chuàng)新的思路、完善的研究方案、基于大樣本的受試者、多學科團隊參與，以及政府、企業(yè)及多項基金支持下，協(xié)同開展研究來實現(xiàn)這一目標。二、診斷學研究過去60多年的研究提供了海量證據(jù)支持精神分裂癥是一種腦部疾病，很多研究者和臨床實踐者熱切盼望著能將神經(jīng)科學或遺傳學等關于疾病病因和病理的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到疾病診斷分類和治療選擇判斷過程中，其中最為關注的是DSM-5的修訂[16]。2013年5月DSM-5正式發(fā)布,盡管分類和診斷標準有一些體現(xiàn)，如：（1）精神分裂癥的首次以譜系分類，稱為精神分裂癥譜系及其它精神病性障礙，排列在神經(jīng)發(fā)育障礙之后，提示了精神分裂癥譜系障礙的發(fā)病存在一定的神經(jīng)發(fā)育基礎。（2）適當簡化了診斷標準，提高了診斷的特異性：A.取消了精神分裂癥的分型；過去的分型在實踐中的執(zhí)行較差，而且診斷分型的穩(wěn)定性不足、信效度低，未能在長期治療中表現(xiàn)出有助于區(qū)分患者治療反應差別的作用。B.將緊張癥單獨列為一個診斷歸類，而取消了精神分裂癥緊張型。C.強調(diào)縱向思維方法在疾病診斷過程中的重要性。D.由于一級癥狀的非特異性，而且怪異和非怪異妄想在鑒別時信度（可靠性）較差，可能會增加誤診率，因此不再強調(diào)一級癥狀的必要性。但是DSM-5的診斷標準依然是以現(xiàn)象學為依據(jù)，以臨床癥狀或綜合征為基礎的診斷分類，與過去的診斷分類方法一樣，DSM-5診斷分類方法對疾病治療新靶點和潛在疾病機制的發(fā)現(xiàn)仍然沒有促進作用。四年前，美國國立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）啟動了“精神疾病研究用診斷標準（RDoC）”項目[17]。這個標準涵蓋了從基礎到行為的多個領域，以分子、細胞、神經(jīng)環(huán)路、行為以及癥狀學為基礎的綜合診斷標準，這個標準有助于闡明從基礎的神經(jīng)環(huán)路功能改變到精神病理癥之間的關系，目的是希望通過整合疾病病理學資料，幫助尋找新治療靶點和提供個體化治療的預測指標，在研究結果和臨床治療決策間，實現(xiàn)無縫隙匹配。雖然說這個項目剛剛形成，它為將來形成以神經(jīng)科學為導向的診斷分類系統(tǒng)提供了重要的方向和目標。三、藥理學研究精神分裂癥的治療一直是專業(yè)人員面對的重大挑戰(zhàn)，主要原因如前所述，其病因病理復雜未明，臨床特征異質(zhì)多樣。自氯丙嗪為代表的第一代藥物上市后，抗精神病藥成為精神分裂癥治療的主要手段。這些以D2受體為主要作用靶點的藥物曾經(jīng)幫助患者走出醫(yī)院大門，由于較嚴重的錐體外系不良反應，特別是容易引起遲發(fā)性運動障礙，并且對陰性癥狀、情感癥狀和認知損害的療效不足，近年來陸續(xù)被第二代抗精神病藥取代。第二代藥物是一大類有著不同化學結構和藥理作用、治療癥狀譜和不良反應發(fā)生特性的化合物。已有大量研究和薈萃分析提示這些新上市的第二代甚至第三代抗精神病藥總體上療效并未超越60年前上市的第一代藥物（氯氮平除外）。如Leutch（2013）等[18]采用多元薈萃分析方法，分析了2種第一代藥物代表氯丙嗪和氟哌啶醇和13種第二代藥物在多個臨床維度的效應值，結果顯示這些第二代抗精神病藥物在療效上有差異，但不大；而誘發(fā)不良反應方面，表現(xiàn)出很大不同。在這次多元薈萃分析中，作者同時發(fā)現(xiàn)醫(yī)生在急性治療期更關注療效，急性期患者的治療脫落率與療效顯著相關。對該薈萃分析評論中，專家提出對于精神分裂癥這種慢性進展性疾病，應當從全病程的角度考慮，給患者選擇的每一種治療藥物，都應當根據(jù)每位患者的個體情況，在評估個體的治療獲益/風險基礎上進行臨床決策。對抗精神病藥或抗精神分裂癥新藥的研發(fā)一直沒有間斷過，但近幾年的研發(fā)似乎正進入一個瓶頸。進入21世紀以來，總計有超過200多種化合物進行了抗精神病療效驗證，自2000年后，只有8種藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準上市，迄今為止尚沒有滿足上市標準的非D2受體機制藥物出現(xiàn)。這幾年實驗藥理學技術有很大的進步，逐漸運用于抗精神病藥的研發(fā)中，目前的最大爭議還是：“對于這樣一種復雜性疾病，應當開發(fā)選擇性的單分子作用靶點（被稱為是神奇的子彈，magicbullets）還是選擇性的多分子作用靶點（被稱為是神奇的獵槍，magicshotguns）的藥物？”匯總目前抗精神病藥的研發(fā)策略，包括以下幾個方面：(1)修飾現(xiàn)有抗精神病藥機制，改善藥物的療效和安全性特性；(2)開發(fā)新型的或非D2受體機制藥物；(3)開發(fā)針對精神分裂癥某些特定癥狀的增效藥物；（4）從前沿基礎研究，如遺傳學、神經(jīng)科學等研究中發(fā)現(xiàn)新型作用靶點，篩選抗精神病藥；（5）加強對精神分裂癥早期識別和早期干預研究，希望找出能阻止或逆轉(zhuǎn)精神病理癥進行性發(fā)展的干預措施，這將鼓勵從神經(jīng)保護這一方向發(fā)現(xiàn)新型藥物。這里整理了正處于研發(fā)過程中的四種有前景的非D2受體新藥[19]：甘氨酸轉(zhuǎn)運體抑制劑：甘氨酸轉(zhuǎn)運體有兩種亞型，GlyT1和GlyT2，其中GlyT1和NMDA受體交叉表達，因此GlyT1對甘氨酸和NMDA受體均有調(diào)控作用。RG1678（Bitopertin）是一個選擇性GlyT1抑制劑，臨床前研究發(fā)現(xiàn)RG1678對突觸可塑性有改善作用，長期治療可提高大鼠海馬的長時程增強，并對谷氨酸異常和多巴胺異常的行為均有逆轉(zhuǎn)效應。該化合物已經(jīng)進入臨床研發(fā)期，靶癥狀為精神分裂癥的陰性癥狀。遺憾的是，在3期臨床研究中，2項研究失敗，但在這個方向的新藥研發(fā)并未終止。代謝型谷氨酸受體（mGluR）2/3激動劑：大量研究發(fā)現(xiàn)激活mGluRs的mGluR2和mGluR3受體亞型，可顯著改善精神分裂癥的陰性癥狀和認知損害。LY40403是一個mGluR2/mGluR3激動劑，已在動物研究和早期臨床研究中表現(xiàn)出抗精神病的顯著療效，并發(fā)現(xiàn)對急性期患者的療效優(yōu)于慢性患者，在大腦結構和神經(jīng)可塑性水平有改善的效果。我們期待著能在大樣本人群以及其他的研究中驗證這些研究結果。PDE10A抑制劑：PDE10A是磷酸二酯酶(PDE)家族中一個雙重PDE，降解cAMP和cGMP，在紋狀體棘狀神經(jīng)元上表達，影響著cAMP細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，快速介導D2受體的活性反應，是抗精神病藥起效的一個重要靶點。MP-10和PF-02545920是兩種正在研發(fā)中的PDE10A抑制劑，來自于臨床前研究結果發(fā)現(xiàn)了其抗精神病效果，這類化合物正作為有前景的抗精神病藥進行著下游的研發(fā)活動。α7煙堿樣尼古丁受體(nAChR)激活劑：α7-nAChR在腦內(nèi)主要調(diào)節(jié)海馬和大腦皮層的認知和感覺處理過程。大量研究證實α7-nAChR激動劑、部分激動劑和正性異構調(diào)節(jié)劑，能改善如精神分裂癥或阿爾茨海默?。ˋD）的認知損害。臨床前研究和在人體的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)α7-nAChR部分激動劑可以顯著改善注意和認知功能。GTS-21（也被稱為DMXB-A）和EVP-6124（選擇性α7-nAChR激動劑）正被作為抗精神病藥進行研發(fā)，EVP-6124已進入到3期臨床研究。這些新型作用機制和靶點的藥物能否真正上市用于臨床，目前尚不清楚。但是從這些藥物的研發(fā)過程中，幫助我們進一步了解精神分裂癥的疾病機制，未來仍需要有創(chuàng)新的研究思路、方案以及臨床研究策略，以改進抗精神病新藥的探索研究。四、小結經(jīng)過近一個世紀的研究，積累了海量的數(shù)據(jù)和信息，我們對精神分裂癥的了解依然有限。這是一種遺傳和環(huán)境相互作用所致的復雜、慢性、嚴重的精神疾病，目前尚未發(fā)現(xiàn)簡潔明確的生物標記物。疾病診斷依然是基于現(xiàn)象學，通過對臨床癥狀的識別和描述，完成診斷過程。治療選擇用“試驗性”方式，根據(jù)患者的個體特點和藥物的作用特性，權衡治療風險和獲益后進行決策?；谶@種現(xiàn)狀，對于精神分裂癥這種慢性，甚至是“終身性”疾病，治療模式正逐漸地從單一藥物治療轉(zhuǎn)變到醫(yī)院（藥物+心理）+社會（社區(qū)+家庭）的綜合治療，在目前全球化的精神疾病“去機構化”管理氛圍中，對精神分裂癥患者采取綜合治療能改善其治療預后。最近的研究發(fā)現(xiàn)對精神分裂癥患者進行訓練干預，包括認知治療和認知行為訓練治療，能顯著改善患者的治療結局和增強大腦神經(jīng)環(huán)路的功能，對新近被診斷為精神分裂癥的患者進行訓練干預，可以保護其大腦在疾病早期避免發(fā)生大腦灰質(zhì)的進行性萎縮。這些措施不僅僅是針對癥狀的治療，而是可以改變疾病進程。因此，在未來新技術推動精神分裂癥研究的同時，應用現(xiàn)有手段綜合治療，使患者獲得最優(yōu)的治療結局，是目前臨床實踐者的最大挑戰(zhàn)。五、參考文獻：[1]HallerCS,PadmanabhanJL,LizanoP,etal.Recentadvancesinunderstandingschizophrenia[J].F1000PrimeReport,2014,6(57):1-11.[2]CampbelP.Adecadeforpsychiatricdisorders[J].Nature,2010,463(7277):9.[3]Cross-disorderGroupofthepsychiatricgenomicsconsortium.Identificationofrisklociwithsharedeffectsonfivemajorpsychiatricdisorders:agnome-wideanalysis[J].Lancet,2013,381:1371-1379.[4]RipkeS,O'DushlaineC,ChambertK,etal.Genome-wideassociationanalysisidentifies13newrisklociforschizophrenia[J].NatureGenet,2013,45(10):1150-1159.[5]WrightJ.Unravellingcomplexity[J].Nature,2014,508(7494):S6-7.[6]VanOsJ,KenisG,RuttenBP.Theenvironmentandschizophrenia[J].Nature,2010,468(7321):203-213.[7]TostH,Meyer-LindenbergA.Puzzlingoverschizophrenia:schizophrenia,socialenvironmentandthebrain[J].NatureMedicine,2012,18(2):211-213.[8]HowesO,McCutcheonR,StoneJ.Glutamateanddopamineinschizophrenia:Anupdateforthe21stcentury[J].JournalofPsychopharmacology,2015,29(2):97-115.[9]HowesOD,WilliamsM,IbrahimK,etal.Midbraindopaminefunctioninschizophreniaanddepression:Apost-mortemandpositronemissiontomographicimagingstudy[J].Brain,2013,136(11):3242-3251.[10]EgertonA,ChaddockCA,Winton-BrownTT,etal.Presynapticstriataldopaminedysfunctioninpeopleatultra-highriskforpsychosis:Findingsinasecondcohort[J].BiolPsychiatr,2013,74(2):106-112.[11]KaalundSS,NewburnEN,YeTetal.ContrastingchangesinDRD1andDRD2splicevariantexpressioninschizophreniaandaffectivedisorders,andassociationswithSNPsinpostmortembrain[J].MolPsychiatry,2013,19(12):1258-1266.[12]StokesPR,ShotboltP,MehtaMA,etal.Natureornurture?Determiningtheheritabilityofhumanstriataldopaminefunction:An[18F]-DOPAPETstudy.Neuropsychopharmacology[J].Neuropsychopharmacology,2013,38(3):485-491.[13]PoelsEM,KegelesLS,KantrowitzJT,etal.Glutamatergicabnormalitiesinschizophrenia:AreviewofprotonMRSfindings[J].SchizophrRes,2014,152(2-3):325-332.[14]PickardBS.Schizophreniabiomarkers:Translatingthedescrip