獲得性血友病A診斷與治療中國專家共識

獲得性血友病A診斷與治療中國專家共識(完整版)一、定義獲得性血友病A(acquiredhemophiliaA，AHA)是以循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病。其特點為既往無出血史和無陽性家族史的患者出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在手術(shù)、外傷或侵入性檢查時發(fā)生異常出血。二、病因與流行病學AHA年發(fā)病率約1.5/10萬，致命性出血發(fā)生率高達9%~31%。多發(fā)生于惡性腫瘤、自身免疫性疾病患者及圍產(chǎn)期女性，約半數(shù)患者無明顯誘因。三、臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為皮膚或黏膜出血?；颊叱鲅Y狀具有異質(zhì)性，可以無出血傾向或僅有輕微出血，也可發(fā)生消化道出血、腹膜后出血和顱內(nèi)出血等致命性出血。男女均可發(fā)病。多數(shù)患者于成年期發(fā)病。很少發(fā)生關(guān)節(jié)畸型。四、實驗室檢查與診斷既往無出血史的患者(尤其是老年人或者分娩后婦女)出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在手術(shù)、外傷或其他侵入性檢查時發(fā)生異常出血，或者不能解釋的單純活化的部分凝血活酶時間(APTT)延長應(yīng)考慮AHA的診斷。本病的確診依賴于實驗室檢查。1．抑制物篩選：采用APTT糾正試驗，即正常血漿和患者血漿按1∶1混合后，分別于即刻和37℃孵育2h后測定APTT，與正常人和患者本身的APTT檢測結(jié)果進行比較，若不能糾正應(yīng)考慮可能存在抑制物。2．凝血因子活性檢測：APTT延長或者具有AHA典型特征的患者應(yīng)該檢測FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性。出現(xiàn)單一FⅧ活性(FⅧ∶C)降低提示可能為AHA。少數(shù)患者上述所有內(nèi)源性凝血因子活性均降低，這可能是抑制物消耗底物血漿中FⅧ所致。將患者血漿進行一系列稀釋后再檢測相應(yīng)凝血因子活性水平，F(xiàn)Ⅷ∶C變化不大，其他凝血因子活性則逐漸升高。3．抑制物滴度的定量：將不同稀釋度的患者血漿與正常血漿等量混合，37℃孵育2h，測定殘余FⅧ∶C。能使正常血漿FⅧ∶C減少50％時，則定義為FⅧ抑制物的含量為1個Bethesda單位(BU)，此時患者血漿稀釋度的倒數(shù)即為抑制物滴度，以"BU/ml血漿"表示。2001年國際血栓與止血學會規(guī)定：抑制物滴度>5BU為高滴度抑制物，≤5BU為低滴度抑制物。Bethesda法主要用于同種抗體的檢測，這類抗體呈線性(Ⅰ型)動力學特征。而AHA患者顯示復雜的、非線性(Ⅱ型)動力學特征。因此，Bethesda法并不能準確反映自身抗體的真實效價。目前，國際上多采用基于Bethesda法改良的Nijmegen法。五、鑒別診斷要點1．血友病A伴抑制物：患者多有自幼反復發(fā)作的自發(fā)性出血史，以肌肉和關(guān)節(jié)出血、關(guān)節(jié)畸型為特點；多有家族出血史；符合X連鎖隱性遺傳規(guī)律。血友病A患者產(chǎn)生的同種抗體可完全滅活FⅧ，無殘余FⅧ∶C。臨床上表現(xiàn)為輸注相同劑量、既往有效的FⅧ制劑后，止血效果不佳。2．狼瘡抗凝物：由于對磷脂的抑制作用，狼瘡抗凝物可能導致體外試驗中凝血因子減少的假象。狼瘡抗凝物為非時間依賴性，延長的APTT不能被正常血漿糾正，而補充外源磷脂能縮短或糾正，可進一步通過各種依賴磷脂的試驗及稀釋的蝰蛇毒試驗(dRVVT)予以證實?？笷Ⅷ的自身抗體和狼瘡抗凝物可能并存于同一患者。對于復雜病例，可用ELISA試驗鑒別FⅧ抑制物和狼瘡抗凝物。選用對狼瘡抗凝物不敏感的APTT試劑，有助于排除其對于凝血的影響。臨床上，有狼瘡抗凝物的患者多以血栓事件為主要表現(xiàn)，很少發(fā)生出血。六、治療原則與方案由于AHA病情兇險，一旦確診后應(yīng)立即給予恰當?shù)闹委?。所有患者?yīng)立即采取免疫抑制治療以清除FⅧ抑制物，達到徹底治愈目的。治療包括止血治療和清除抑制物治療兩部分。抑制物水平并不能預(yù)測出血的危險性，所以不能用來判定是否應(yīng)采取免疫抑制治療，但可預(yù)測患者對免疫抑制治療的反應(yīng)。對于伴發(fā)其他疾病的老年AHA患者，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，應(yīng)在權(quán)衡快速清除抑制物以降低出血風險和免疫抑制治療所帶來的不良反應(yīng)后制訂治療方案。(一)止血治療1．一般止血治療措施：一旦確診，應(yīng)該立即采取措施防止發(fā)生大出血?？紤]止血治療潛在的不良反應(yīng)，尤其是伴發(fā)合并癥的老年患者，應(yīng)仔細權(quán)衡治療的風險，采取個體化治療措施。對于皮膚瘀斑患者，可采取密切觀察而不需要特殊的治療。對于腹膜后和咽后間隙出血、伴或不伴筋膜室綜合癥的肌肉出血、顱內(nèi)出血、胃十二指腸出血、肺出血和術(shù)后出血以及嚴重的血尿和多部位出血應(yīng)予積極止血治療。2．FⅧ抑制物的旁路治療：AHA一線止血藥物包括人重組活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)和活化人凝血酶原復合物(aPCC)。rFⅦa推薦劑量為90μg/kg每2~3h靜脈注射1次，直至出血控制；aPCC推薦劑量為50~100IU/kg每8~12h靜脈注射1次(最大劑量200IU?kg-1?d-1)。我國目前尚無aPCC產(chǎn)品供應(yīng)，但國產(chǎn)凝血酶原復合物也有止血效果，可能在其生產(chǎn)過程中部分凝血因子被激活。尚無任何實驗室檢查指標能夠判定治療效果，因此療效判定必須基于對臨床出血癥狀的評估。rFⅦa和aPCC誘發(fā)血栓形成的證據(jù)尚有限，但在有冠心病史或有血栓并發(fā)癥危險因素和老年患者應(yīng)謹慎應(yīng)用。3．FⅧ濃縮制劑：當抑制物滴度≤5BU，出血表現(xiàn)或者潛在出血較輕微并且無旁路治療制劑時，建議用血源性或者重組的FⅧ制劑。尚無前瞻性、隨機、對照的臨床研究證實FⅧ制劑在AHA中的有效性。4．1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP)：DDAVP適用于輕微出血事件和抑制物滴度≤5BU的患者，推薦劑量為0.3μg/kg。應(yīng)該注意此藥的不良反應(yīng)，尤其是老年AHA患者。重復注射DDAVP有可能發(fā)生水腫、持續(xù)的低鈉血癥和抽搐等。妊娠期患者及2歲以下兒童禁用。5．其他：在發(fā)生難治性出血或需要外科干預(yù)等特殊情況下，可以使用血漿置換或者免疫吸附法快速去除血漿中的抑制物以達到有效止血。某些部位(如鼻腔、口腔、皮膚和外科手術(shù)部位)的出血可以應(yīng)用凝血酶或者纖維膠進行輔助止血。(二)抑制物清除一線方案包括糖皮質(zhì)激素單用(潑尼松1.0mg?kg-1?d-1)或者聯(lián)合環(huán)磷酰胺(1.5~2.0mg?kg-1?d-1)。若治療4~6周后無反應(yīng)，應(yīng)該考慮換用利妥昔單抗單用或者聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的替代治療方案。上述治療無效者可使用硫唑嘌呤、長春新堿、麥考酚酯和環(huán)孢素等。在治療成功或者改用二線治療以后，應(yīng)盡快減停糖皮質(zhì)激素。環(huán)磷酰胺應(yīng)根據(jù)血常規(guī)進行劑量調(diào)整并且療程不超過6周，以避免增加不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺等烷化劑禁用于伴不明原因發(fā)熱、膿毒血癥或嚴重感染以及哺乳期女性患者。七、療效判斷治療有效性的評價應(yīng)該基于出血是否控制(如血腫大小、血紅蛋白／紅細胞壓積的穩(wěn)定和血腫引起的疼痛程度)來判定。監(jiān)測應(yīng)該包括物理檢查、血常規(guī)、APTT、FⅧ∶C和FⅧ抑制物滴度。在治療的前6周，門診患者應(yīng)每周復