第十四章藥物代謝反應(yīng)

第十四章藥物(yàowù)代謝反應(yīng)

drugmetabolism共九十一頁

概述(ɡàishù)1第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)2第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化3藥物代謝在藥物研究中的作用4共九十一頁第一節(jié)概述(ɡàishù)introduction共九十一頁第一節(jié)概述(ɡàishù)

introduction

基本概念1代謝反應(yīng)的分類2代謝過程所需要的酶系3代謝反應(yīng)的結(jié)果4共九十一頁一基本概念藥物在體內(nèi)(tǐnèi)的過程比較復(fù)雜。簡單來說：經(jīng)口服or靜脈給藥，經(jīng)吸收、轉(zhuǎn)運、分布到達作用部位，產(chǎn)生藥理作用包括副作用，最后一部分藥物通過膽汁、糞便排泄，大部分經(jīng)腎臟排出體外。藥物(yàowù)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，又稱藥物(yàowù)代謝。藥物在體內(nèi)各種酶的催化下，多發(fā)生在：非極性分子通過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成極性分子，在于體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合，排出體外。以氧化、水解和結(jié)合反應(yīng)最常見。共九十一頁首關(guān)消除(xiāochú)：（firstpasselimination）某些口服藥物經(jīng)過腸粘膜吸收以后，通過門靜脈進入肝臟，有些藥物在首次通過肝臟時，就被滅活代謝，進入體循環(huán)的藥量減少。也稱：首關(guān)代謝(firstpassmetabolism)

第一關(guān)卡效應(yīng)(xiàoyìng)(firstpasseffect)舌下給藥與直腸給藥避免如硝酸甘油。共九十一頁CompanyLogo代謝(dàixiè)產(chǎn)物代謝

生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)

Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)藥物分子二代謝反應(yīng)的分類Ⅰ相反應(yīng)：官能團反應(yīng)共九十一頁藥物的代謝通常分為兩相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物轉(zhuǎn)化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物轉(zhuǎn)化。第Ⅰ相主要是官能團化反應(yīng)，在酶的催化(cuīhuà)下對藥物分子的進行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。第Ⅱ相又稱為結(jié)合反應(yīng)，將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。共九十一頁第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化是官能團化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物(yàowù)分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。參與藥物體內(nèi)Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的酶類主要是氧化-還原酶和水解酶。三藥物(yàowù)代謝的酶enzymesfordrugmetabolism共九十一頁

酶的分類(fēnlèi)細胞(xìbāo)色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）還原酶系（reductase）過氧化物酶和單加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）共九十一頁

(一)、細胞(xìbāo)色素P450酶系cytochromeP450enzymesystem細胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他(qítā)化學(xué)物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。需輔酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài)）和分子氧共同參與，主要進行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng)（包括失去電子、脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng)）。共九十一頁CYP450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機(yǒujī)物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機(yǒujī)藥物的分子中引入氧。

共九十一頁CompanyLogo涉及大多數(shù)藥物(yàowù)代謝的P450見下表家族亞族分子種類CYP1CYP1ACYP1A1、CYP1A2CYP2CYP2ACYP2A1CYP2BCYP2B1、CYP2B6CYP2CCYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19CYP2DCYP2D6CYP2ECYP2E1CYP3CYP3ACYP3A4、CYP3A5、CYP3A7

人體(réntǐ)P450家族共九十一頁CompanyLogo

P450亞族在藥物代謝(dàixiè)中的作用：

CYP3A4，約占藥物50%CYP2D6，約占藥物30%CYP2C9，約占10%CYP1A2，約占4%CYP2A6和CYP2C19各占2%共九十一頁不同的CYP酶作用藥物的代謝CYP1A1多核芳烴的烴基化雌二醇的C-2和C-4-羥基化CYP1A2芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化咖啡因的脫甲基化，安替比林的N-脫甲基化CYP2A6香豆素羥化酶香豆素的7-羥基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羥基化CYP2B6環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C

是最復(fù)雜的一個家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。與25%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān)S-華法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羥基化CYP2D6多態(tài)性的氧化酶，與21%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān)奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛爾等藥物的氧化CYP2E1含鹵代烴的藥物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化揮發(fā)性全身麻醉藥，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是體內(nèi)最重要的代謝酶，與臨床1/3以上藥物代謝有關(guān)紅霉素、硝苯地平、環(huán)孢素、三唑侖、咪達唑侖等人的不同(bùtónɡ)亞型CYP在藥物代謝中的作用

共九十一頁(二)還原酶系reductase還原(huányuán)酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進行還原(huányuán)反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原(huányuán)成胺類，便于進入第Ⅱ相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。共九十一頁參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化-還原酶系。具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能(gōngnéng)，如CYP450酶系；醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。谷胱甘肽氧化還原酶（glutathioneoxidoreductase）醌還原酶共九十一頁(三)過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶和單加氧酶

（peroxidasesandothermonooxygenases）過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶屬于血紅蛋白，是和CYP450單加氧酶最為類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進行氧化（如N-脫烴基化反應(yīng)）和1，4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過氧化物酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓過氧化物酶（myeloperoxidase）。共九十一頁單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶（flavinmonooxygenase，F(xiàn)MO）和多巴胺β-羥化酶（dopamineβ-hydroxylase）。FMO和CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)(tǐnèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)。共九十一頁(四)水解酶hydrolases水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動物(dòngwù)的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶（epoxidehydrolase）等，它們和酯水解酶的作用相似。共九十一頁第二節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化phaseⅠbiotransformation共九十一頁第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化是指對藥物分子進行(jìnxíng)官能團化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。氧化反應(yīng)（oxidations）還原反應(yīng)（reductions）脫鹵素反應(yīng)（dehalogenation）水解反應(yīng)（hydrolysis）共九十一頁一、氧化(yǎnghuà)反應(yīng)（oxidations）1．芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化（1）含芳環(huán)藥物的代謝：含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP450酶系催化(cuīhuà)下進行的。共九十一頁含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子(diànzǐ)取代基能使反應(yīng)容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子(diànzǐ)取代基則削弱反應(yīng)的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。

共九十一頁如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如phenytoin和phenylbutazone。若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成(shēnɡchénɡ)7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。共九十一頁（2）含烯烴(xītīng)和炔烴藥物的代謝：由于烯烴化合物比芳香烴的

鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平（carbamazepine）。共九十一頁烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者(huòzhě)將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1（aflatoxinB1）經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制。共九十一頁

炔烴類被酶催化(cuīhuà)氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。如甾體化合物炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。共九十一頁2．飽和(bǎohé)碳原子的氧化（1）含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會在CYP450酶系作用(zuòyòng)下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。β共九十一頁長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端(mòduān)甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1氧化。例如抗癲癇藥丙戊酸鈉（sodiumvalproate），經(jīng)ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉。共九十一頁烷烴化合物除了ω-和ω-1氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生(fāshēng)氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥（amobarbital）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。異戊巴比妥共九十一頁取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般(yībān)是環(huán)己基的C3及C4上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。如降血糖藥乙酸己脲（acetohexamide）代謝生成環(huán)己基4-羥基化產(chǎn)物。乙酸(yǐsuān)己脲共九十一頁（2）和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：當烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的

碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。處于羰基

位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜(zhènjìng)催眠藥地西泮（diazepam），經(jīng)代謝后生成替馬西泮（temazepam）地西泮替馬西泮共九十一頁3．含氮化合物的氧化(yǎnghuà)

含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生(fāshēng)在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生(fāshēng)N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。共九十一頁（1）N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)：N-脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面(fāngmiàn)，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂。是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即

-氫原子），該

-氫原子被氧化成羥基，生成的

-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。

共九十一頁如β受體阻滯劑普萘洛爾（propranolol）的代謝(dàixiè)有兩條不同途徑。共九十一頁胺類化合物氧化N-脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他(qítā)含

-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。利多卡因

共九十一頁胺類藥物代謝脫N-烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物，例如(lìrú)三環(huán)類抗抑郁藥物丙米嗪（imipramine）經(jīng)脫N-甲基代謝生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁活性?；虍a(chǎn)生毒副作用，例如上述的利多卡因的代謝以及N-異丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）經(jīng)脫N-烷基后生成甲氧明（methoxamine），會引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。丙米嗪地昔帕明N-異丙甲氧明甲氧明共九十一頁（2）N-氧化反應(yīng)：一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺類藥物的這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無

-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基(xiāojī)或硝基(xiāojī)化合物。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。共九十一頁叔胺經(jīng)N-氧化(yǎnghuà)后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶（fuanethidine），在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶N-氧化物

共九十一頁抗組胺藥賽庚啶（cyproheptadine）在狗體內(nèi)代謝時，主要產(chǎn)生

-N-氧化物，而沒有β-N-氧化物生成，這是由于體內(nèi)酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。如果(rúguǒ)在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到

-和β-兩種N-氧化物。

賽庚啶

-N-氧化物共九十一頁芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會在體內(nèi)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸(liúsuān)酯。由于乙酸酯基和硫酸(liúsuān)酯基是比較好的離去基團，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反應(yīng)生成烷基化的共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。共九十一頁酰胺類藥物也會經(jīng)歷N-氧化代謝。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應(yīng)，得到的是N-羥基(qiǎngjī)化合物；而叔胺的酰胺不進行N-氧化反應(yīng)。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒和致癌的毒性。共九十一頁4．含氧化(yǎnghuà)合物的氧化(yǎnghuà)

含氧化物的氧化代謝(dàixiè)以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進行O-脫烷基化反應(yīng)。其O-脫烷基化反應(yīng)的機制和N-脫烷基化的機制一樣，首先在氧原子的α-碳原子上進行氧化羥基化反應(yīng)，然后C—O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。共九十一頁5．含硫化合物的氧化(yǎnghuà)

含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些(zhèxiē)藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應(yīng)─S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化。（1）S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲巰嘌呤（6-methylmercaptopurine）經(jīng)氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤（mercaptopurine）。

6-methylmercaptopurinemercaptopurine

共九十一頁（2）氧化脫硫：氧化脫硫反應(yīng)主要是指對碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物(dǐwù)，經(jīng)單加氧酶氧化后生成S-單氧化物，進而轉(zhuǎn)化為S-雙氧化物。這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥（thiopental）經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥（pentabarbital）。共九十一頁（3）S-氧化(yǎnghuà)反應(yīng)：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進一步氧化生成砜。如抗精神失常藥硫利達嗪（thioridazine），經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（mesoridazine），其抗精神失?；钚员攘蚶_嗪高1倍共九十一頁6．醇和(chúnhé)醛的氧化含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接(zhíjiē)排出體外。共九十一頁二、還原(huányuán)反應(yīng)（reductions）1．羰基的還原酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化(cuīhuà)下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲（acetohexamide）經(jīng)代謝后以生成S-（

）-代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮（methadone）經(jīng)代謝后生成3S，6S-

-（

）-美沙醇。acetohexamideS-（

）-代謝物methadone3S，6S-

-（

）-美沙醇

共九十一頁2．硝基的還原芳香族硝基在代謝還原過程(guòchéng)中，在CYP450酶系消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應(yīng)。還原得到的羥基胺毒性(dúxìnɡ)大，可致癌和產(chǎn)生細胞毒。

共九十一頁3．偶氮基的還原

偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。氧的存在通常也會抑制(yìzhì)還原反應(yīng)的進行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。

例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物(yàowù)柳氮磺吡啶（sulfasalazine）在腸中被腸道細菌還原生成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic）。后兩者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic共九十一頁三、脫鹵素(lǔsù)反應(yīng)（dehalogenation）在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑(róngjì)等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。共九十一頁氧化脫鹵素反應(yīng)是許多(xǔduō)鹵代烴的常見的代謝途徑。CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個

-氫原子。偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性?？股芈让顾兀╟hloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；＿@是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一。共九十一頁四、水解反應(yīng)（hydrolysis）水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)(xiāngyīng)的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進行非酶的水解。共九十一頁體內(nèi)酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocaine）在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同(bùtónɡ)，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。cocaineprocainamideX＝NHprocaineX＝O共九十一頁第三節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)phaseⅡbiotransformation共九十一頁第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng)（conjugation），是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。結(jié)合反應(yīng)分兩步進行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式;然后(ránhòu)經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。共九十一頁對于有多個(duōɡè)可結(jié)合基團的化合物，可進行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如對氨基水楊酸（p-aminosalicylicacid）。

共九十一頁

谷胱甘肽結(jié)合(jiéhé)硫酸(liúsuān)酯化結(jié)合葡萄糖醛酸的結(jié)合241

氨基酸的結(jié)合3

氨基酸的結(jié)合356甲基化結(jié)合乙?；Y(jié)合共九十一頁一葡萄糖醛酸的結(jié)合(jiéhé)（glucuronicacidconjugation）和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝(dàixiè)中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸-

-D-葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid，UDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以

-糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，則以β-糖苷鍵結(jié)合。結(jié)合反應(yīng)是親核性取代反應(yīng)。UDPGA共九十一頁葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種(sìzhǒnɡ)類型—O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。對乙酰氨基酚布洛芬對氨基(ānjī)水楊酸共九十一頁O-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和O-硫酸酯反應(yīng)通常是競爭性反應(yīng)，前者(qiánzhě)在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。對于多個可結(jié)合羥基時，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如嗎啡（morphine）有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成3-O-糖苷物，是弱的阿片樣拮抗劑；生成6-O-糖苷物，則是較強的阿片樣激動劑。morphine共九十一頁參與N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反應(yīng)性小，結(jié)合反應(yīng)也比較少。脂肪胺中堿性(jiǎnxìnɡ)較強的伯胺和仲胺結(jié)合能力強，較易進行。此外，吡啶氮及具有1~2個甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強的季銨化合物?；酋０奉惪咕幬锘前返厮餍粒╯ulfadimethoxine）經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后生成水溶性較高的代謝物，不會出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險。

sulfadimethoxinesulfinpyrazone共九十一頁二硫酸(liúsuān)酯化結(jié)合（sulfateconjugation）藥物及代謝(dàixiè)物可通過硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝(dàixiè)，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase）的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。PAPS共九十一頁參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團主要(zhǔyào)有羥基、氨基和羥氨基acetaminophen

salbutamol

酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)(fǎnyìng)時，具有較高的親和力，反應(yīng)(fǎnyìng)較為迅速。如支氣管擴張藥沙丁胺醇（salbutamol），結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。共九十一頁酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競爭性反應(yīng)。但對于新生兒和3~9歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對成人則主要(zhǔyào)進行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚（acetaminophen）即是如此。羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于N—O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。╬henacetin），在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。phenacetin共九十一頁三、氨基酸的結(jié)合(jiéhé)

（conjugationwithaminoacid）

與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見。結(jié)合反應(yīng)是在輔酶A的作用下進行的，首先羧酸和輔酶A上的巰基（CoASH）形成?；?，該?；镌僭诎被酦-?；D(zhuǎn)移酶的催化(cuīhuà)下，將其?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-?；被峤Y(jié)合物。

共九十一頁在有些情況下，羧酸和輔酶(fǔméi)A形成?；锖螅啪哂兴幚砘钚曰虺蔀樗幬锇l(fā)揮活性的形式。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-異構(gòu)體有效，R-（

）-異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶A立體選擇性地和R-（

）-異構(gòu)體結(jié)合形成?；o酶A，不和S-（+）-異構(gòu)體結(jié)合。形成的?；o酶A在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成R-和S-?；o酶A。S-?；锖芸焖獾玫絊-（+）-布洛芬。通過這種方式手性藥物實現(xiàn)了在體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。故在臨床上布洛芬可以使用消旋體。Ibuprofen共九十一頁四谷胱甘肽結(jié)合(jiéhé)（glutathionecojugation）谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基團的三肽化合物。硫醇基（SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變(zhuǎnbiàn)起到重要的作用。glutathione共九十一頁谷胱甘肽的結(jié)合(jiéhé)反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng)（SN2）、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。白消安硝酸甘油酯morphine

共九十一頁谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式(xíngshì)，而通常是進行進一步的生物轉(zhuǎn)化，最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸（mercapturicacid）衍生物的形式被排出體外。谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)。當多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時會對體內(nèi)生物大分子進行酰化產(chǎn)生毒性。谷胱甘肽通過(tōngguò)和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成?；入赘孰?，解除了這些代謝物對人體的毒害。共九十一頁五、乙?；Y(jié)合(jiéhé)（acetylation）乙?；磻?yīng)是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。前面(qiánmian)討論的幾類結(jié)合反應(yīng)都是使親水性增加、極性增加，而乙酰化反應(yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙?；磻?yīng)一般是體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)。共九十一頁乙?；磻?yīng)是以乙酰輔酶A（acetylCoA）作為(zuòwéi)輔酶，在?；D(zhuǎn)移酶（acyltransferase）的催化下進行的。acetylCoA共九十一頁首先乙酰輔酶A對N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進行乙?；?，然后再將乙酰基轉(zhuǎn)移到被?；x物的氨基上，形成乙?；?。對于堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)通常進行得較少，即使(jíshǐ)進行，結(jié)合率也比較低。但對于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進行乙?；磻?yīng)。共九十一頁六甲基化結(jié)合(jiéhé)（methylation）甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑，但是對一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。和乙?；磻?yīng)一樣(yīyàng)，甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。共九十一頁甲基化反應(yīng)(fǎnyìng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）為輔酶進行的反應(yīng)。SAM共九十一頁酚羥基的甲基化反應(yīng)主要是兒茶酚結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)如腎上腺素（epinephrine）、去甲腎上腺素（norepinephrine）及多巴胺（dopamine）等的代謝。催化兒茶酚類物質(zhì)氧甲基化的酶是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），甲基化時具有區(qū)域選擇性（僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基）和化學(xué)選擇性（僅對鄰二酚羥基）。非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，如單酚羥基、其他(qítā)二酚羥基一般不發(fā)生酚羥基甲基化。支氣管擴張藥特布他林（terbutaline）含有兩個間位羥基，不發(fā)生甲基化代謝。norepinephrineterbutaline共九十一頁第四節(jié)藥物代謝在藥物研究中的作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

共九十一頁

AddYourText1一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)新藥2二、優(yōu)化藥物(yàowù)的藥動學(xué)性質(zhì)AddYourText藥物代謝在藥物研究中的作用Roleofdrugmetabolismindrugresearch

共九十一頁

1尋找(xúnzhǎo)和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物2先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾3

對新藥研究的指導(dǎo)作用一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥

（designanddiscoveryofnewdrugs）共九十一頁1．尋找(xúnzhǎo)和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物

通過對藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計新藥至今(zhìjīn)仍是藥物化學(xué)研究中的一個重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個重要來源。共九十一頁2．先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾

在得到新的先導(dǎo)化合物后，利用藥物代謝的知識還可以進行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾。由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強度弱、藥代性質(zhì)不合理，以及藥物不良作用等，不能直接用于臨床，需要對該先導(dǎo)化合物進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造和修飾，以得到具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥。利用藥物代謝的知識來進行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多，藥物的潛伏化（druglatentiation）和軟藥（softdrugs）設(shè)計是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。藥物的潛伏化又包括(bāokuò)前藥（prodrugs）和生物前體（bioprecursor）。

共九十一頁一些抗生素如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素、紅霉素等，由于結(jié)構(gòu)中有許多極性基團，在使用過程中口服(kǒufú)生物利用度較低，不能更好地發(fā)揮其抗菌活性。若將其結(jié)構(gòu)酯化后制成前藥，增加了其脂溶性，提高其口服(kǒufú)生物利用度和抗菌活性。這些前藥在體內(nèi)吸收后，經(jīng)水解產(chǎn)生活性。如氨芐西林（ampicillin）親脂性較差，口服用藥只吸收30%~40%，將極性基團羧基酯化后生成其前藥匹氨西林（pivampicillin），口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨芐西林而發(fā)揮作用。ampicillinpivampicillin共九十一頁軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實體，在體內(nèi)起作用(zuòyòng)后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用(zuòyòng)，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性化合物。如肌肉松弛藥十烴溴銨（decamethoniumbromide）是長效神經(jīng)肌肉阻滯劑，在外科手術(shù)中作為麻醉的輔助用藥。但在手術(shù)后，由于十烴溴銨不易被代謝，在體內(nèi)滯留會引起肌肉疼痛。若將該藥物結(jié)構(gòu)中的兩個氮正離子之間引入兩個