2021IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南

Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南@PowerBear參考文獻(xiàn)：石遠(yuǎn)凱.Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南(2020年版)[J].中華腫瘤雜志,2020(1):1-16.原發(fā)性肺癌Primarylungcancer原發(fā)性肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2015年中國肺癌新發(fā)病例約78.7萬例，死亡病例約63.1萬例。由于侵襲性高，且缺乏有效的早期發(fā)現(xiàn)手段，導(dǎo)致中國大部分肺癌患者就診時(shí)已是Ⅳ期1臨床表現(xiàn)2檢查3病理診斷4分期5治療6轉(zhuǎn)移部位治療1臨床表現(xiàn)Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱和氣促等當(dāng)腫瘤在胸內(nèi)蔓延侵及周圍組織時(shí)，可導(dǎo)致喉返神經(jīng)壓迫、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等病理性改變導(dǎo)致的臨床癥狀遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時(shí)，可引起相應(yīng)器官轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)另外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括庫欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類癌綜合征和繼發(fā)增殖性骨關(guān)節(jié)病等，甚至有少數(shù)患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)表現(xiàn)。2檢查體格檢查除肺癌局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的體征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟(jì)失調(diào)和聲音嘶啞等征象體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征和霍納氏綜合征等表現(xiàn)時(shí)，需警惕肺癌局部侵犯及轉(zhuǎn)移。如患者出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)腫大等需除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；出現(xiàn)下肢不對(duì)稱性腫脹或壓痛需注意是否存在下肢深靜脈血栓，并警惕肺栓塞的發(fā)生輔助檢查一般檢查：患者在治療前，應(yīng)行血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)行甲狀腺功能和心肌標(biāo)志物檢查腫瘤標(biāo)志物：肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原、糖類抗原（carbohydrateantigen，CA）125、CA153、細(xì)胞角蛋白片段19和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等血清表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變檢測：與腫瘤組織比較，循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）中EGFR基因突變檢測具有高度特異性。實(shí)驗(yàn)室檢查胸部X線檢查胸部CT檢查MRI檢查超聲檢查放射性核素骨掃描檢查PET-CT檢查影像檢查內(nèi)窺鏡檢查可獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（transbronchialneedleaspiration，TBNA）、超聲支氣管鏡引導(dǎo)的TBNA、經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)、支氣管鏡下冷凍活檢、電磁導(dǎo)航支氣管鏡、縱隔鏡檢查和胸腔鏡檢查內(nèi)窺鏡檢查骨髓造血功能（血常規(guī)等）心臟功能（心肌標(biāo)志物、心電圖、超聲心動(dòng)圖、放射性核素心臟掃描等）肺臟功能（外周血氧飽和度、動(dòng)脈血?dú)夥治龅龋└文I功能（肝酶、血清白蛋白等）內(nèi)分泌功能（甲狀腺功能、腎上腺功能、胰腺功能等）重要臟器功能檢查痰和肺泡灌洗液及漿膜腔積液細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物及縱隔腫瘤穿刺針吸活檢術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)和皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)活檢術(shù)是Ⅳ期肺癌診斷的重要方法其他檢查技術(shù)3病理診斷標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應(yīng)大于等于所固定標(biāo)本體積的10倍，常溫固定不同類型細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制片固定應(yīng)采用95%乙醇固定液，時(shí)間不宜少于15min，或采用非婦科液基細(xì)胞學(xué)固定液所有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)盡量制作甲醛固定石蠟包埋細(xì)胞學(xué)蠟塊。將細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作同組織學(xué)標(biāo)本制作蠟塊流程標(biāo)本固定標(biāo)準(zhǔn)使用4%甲醛固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應(yīng)大于等于所固定標(biāo)本體積的10倍，常溫固定不同類型細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制片固定應(yīng)采用95%乙醇固定液，時(shí)間不宜少于15min，或采用非婦科液基細(xì)胞學(xué)固定液所有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本應(yīng)盡量制作甲醛固定石蠟包埋細(xì)胞學(xué)蠟塊。將細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作同組織學(xué)標(biāo)本制作蠟塊流程組織病理診斷小的組織標(biāo)本用于肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤類型，對(duì)于形態(tài)不典型的病例或晚期不能手術(shù)的患者，病理診斷需結(jié)合免疫組化染色盡可能進(jìn)行亞型分類，盡量避免使用非小細(xì)胞肺癌?非特殊類型的診斷。病理報(bào)告內(nèi)容臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號(hào)、送檢科室、病變部位、活檢方式或手術(shù)方式、相關(guān)腫瘤史和治療史。大體描述內(nèi)容包括標(biāo)本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關(guān)系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內(nèi)容包括腫瘤部位、組織學(xué)亞型。免疫組化和特殊染色腺癌與鱗狀細(xì)胞癌鑒別的免疫組化標(biāo)志物宜選用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上，至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物明確為陽性，陽性細(xì)胞數(shù)應(yīng)＞10%腫瘤細(xì)胞量才可診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；細(xì)胞內(nèi)黏液物質(zhì)的鑒別宜進(jìn)行黏卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜時(shí)應(yīng)進(jìn)行彈力纖維特殊染色確認(rèn)分子病理檢測EGFR基因突變檢測間變性淋巴瘤激酶融合基因檢測c-ros原癌基因1酪氨酸激酶融合基因檢測重排（rearrangedduringtransfection，RET）融合基因檢測鼠類肉瘤病毒癌基因（kistenratsarcomariraloncogenehomolog，KRAS）檢測鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體Ｂ（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomolog，BRAF）基因V600E檢測人類表皮生長因子受體２（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）基因突變檢測神經(jīng)營養(yǎng)型受體酪氨酸激酶（neurotrophicreceptorkinase，NTRK）融合基因檢測MET基因高水平擴(kuò)增及MET基因14號(hào)外顯子跳躍缺失突變等分子檢測4分期目前，NSCLC的分期采用IASLC2015年第八版分期標(biāo)準(zhǔn)。第八版分期標(biāo)準(zhǔn)中Ⅳ期肺癌的定義為：任何T，任何N和M1a/b/c。M1a包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)孤立性癌結(jié)節(jié)；M1b包括遠(yuǎn)處單個(gè)器官的孤立轉(zhuǎn)移（包括單個(gè)非區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移）；M1c包括遠(yuǎn)處單個(gè)或多個(gè)器官多發(fā)轉(zhuǎn)移5治療治療原則Ⅳ期NSCLC的治療驅(qū)動(dòng)基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變陽性的患者，推薦EGFR-TKIs治療，如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、達(dá)克替尼或奧希替尼。對(duì)于ALK融合基因陽性的患者，推薦ALK-TKIs治療，如阿來替尼或克唑替尼驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及ROS1融合基因陰性的NSCLC患者如果PD-L1腫瘤比例評(píng)分（tumorproportionscore,TPS）≥50%，一線推薦帕博利珠單抗單藥治療，對(duì)于非鱗NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類藥物化療，對(duì)于鱗狀NSCLC患者，也可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）和鉑類藥物化療如果PD-L1TPS為1%~49%推薦帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案化療，也可選擇帕博利珠單抗單藥治療如果PD-L1TPS＜1%，推薦帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑兩藥方案化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：

EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時(shí)沒有應(yīng)用EGFR-TKIs，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs；對(duì)于一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和達(dá)克替尼治療后耐藥且伴EGFRT790M基因突變的患者，首選奧希替尼或阿美替尼；對(duì)于一線應(yīng)用奧希替尼治療后進(jìn)展的患者，可再次進(jìn)行基因檢測以明確耐藥機(jī)制，根據(jù)檢測結(jié)果選擇相應(yīng)靶向藥物或者全身化療ALK融合基因陽性的患者，如果一線應(yīng)用克唑替尼治療后進(jìn)展，二線治療可選擇阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼ROS1融合基因陽性的患者，一線治療應(yīng)用克唑替尼后進(jìn)展者，二線治療建議全身化療驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性和ROS1融合基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進(jìn)展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥或其他化療方案二線治療驅(qū)動(dòng)基因陽性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變、ALK融合基因陽性或ROS1融合基因陽性的患者，如果一、二線治療未接受相應(yīng)靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應(yīng)靶向藥物治療；如果接受過相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物治療且接受過２種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)，三線治療推薦應(yīng)用安羅替尼驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期NSCLC患者：對(duì)于EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性及ROS1融合基因陰性，既往接受過至少２種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療推薦安羅替尼對(duì)于ECOGPS評(píng)分為0~2分的患者，積極的三線治療或可帶來獲益，在綜合評(píng)估潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，可給予二線治療未用的治療方案，如納武利尤單抗單藥治療或多西他賽或培美曲塞單藥治療三線治療治療原則廣泛期SCLC的治療一線治療推薦EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）、EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑），IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）、IC方案（伊立替康聯(lián)合卡鉑）作為可選方案一線治療二線治療推薦參加臨床試驗(yàn)，或根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間選擇治療方案，對(duì)于６個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展、體力狀況允許的患者，可選擇的二線治療包括伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺等單藥治療；對(duì)于６個(gè)月后復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者，建議采取原一線方案治療。二線治療對(duì)于既往至少接受過２種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療建議選擇安羅替尼三線治療內(nèi)科治療Ⅳ期NSCLC的化療一線化療維持治療同藥維持：培美曲塞（非鱗癌）、吉西他濱換藥維持：培美曲塞（非鱗癌）二線、三線化療二線化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對(duì)于非鱗NSCLC可選擇培美曲塞。三線治療可選擇參加臨床試驗(yàn)或給予最佳支持治療內(nèi)科治療廣泛期SCLC的化療一線化療二線和（或）三線化療3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦參加臨床試驗(yàn)。3~6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者推薦拓?fù)涮婵?、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療內(nèi)科治療抗血管生成藥物治療重組人血管內(nèi)皮抑素貝伐珠單抗安羅替尼內(nèi)科治療EGFR-TKIsEGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶點(diǎn)，EGFR-TKIs可直接作用于EGFR胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶，與ATP競爭性結(jié)合于酷氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酷氨酸激酶磷酸化。抑制EGFR的活性，進(jìn)而阻斷下游傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡第一代藥物：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬诙幬铮喊⒎ㄌ婺?、達(dá)克替尼第三代藥物：奧希替尼、阿美替尼內(nèi)科治療ALK-TKIsALK融合基因是肺癌的另一個(gè)重要治療靶點(diǎn)，在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性的發(fā)生率約為5%第一代藥物：克唑替尼第二代藥物：阿來替尼、塞瑞替尼免疫治療個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑用于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線、二線治療。

PD-1抑制劑包括納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪單抗等

PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗（Atezolizumab）和徳瓦魯單抗（Durvalumab）等外科治療Ⅳ期NSCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術(shù)切除對(duì)于孤立性轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)挠嗅槍?duì)性的治療措施。部分有單發(fā)對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手術(shù)治療放射治療Ⅳ期肺癌放射治療主要包括姑息性放療、預(yù)防性放療和潛在根治性放療等適應(yīng)證包括：化療后的局部放療（SCLC和NSCLC）；轉(zhuǎn)移病灶的局部姑息性放療