膿毒癥血管內(nèi)皮功能障礙的研究進(jìn)展2024（全文）

膿毒癥血管內(nèi)皮功能障礙的研究進(jìn)展2024(全文)膿毒癥是由于宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)所引起的危及生命的器官功能障礙，統(tǒng)計學(xué)調(diào)查顯示，全球每年約1900萬膿毒癥患者，而中國每年有480~610萬膿毒癥病例。膿毒癥患者病情發(fā)展迅速，易發(fā)展為膿毒癥休癥休克是指膿毒癥患者經(jīng)充分容量復(fù)蘇后仍存在加壓藥以維持平均動脈壓≥65mmHg(1mmHg=0.133kPa)且血乳酸水平>2mmol/L。膿毒癥休克是血管舒張性休克的一種，特征性表現(xiàn)為不可控制的血管舒張、持續(xù)性低血壓、循環(huán)血容量減少和組織缺氧等，血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascularendothelialcell,VEC)為單層扁平細(xì)胞，位機制損傷VEC結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙(endothelialdysfunction,ED)。ED沒有公認(rèn)的定義，目前大多認(rèn)可其為VEC的功能性和可逆性疾病發(fā)展的方向進(jìn)行。膿毒癥引起ED,ED后又會正反饋加重膿毒癥病情，長此以往，不斷的惡性循環(huán)使VEC喪失調(diào)節(jié)血管張力的能力，最終有有效藥物能治療膿毒癥引起的ED。本文通過對膿毒癥導(dǎo)致ED及舒張1膿毒癥致ED機制膿毒癥通過病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)和損傷相關(guān)分子模式(damagmolecularpatterns,DAMP)引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，使糖萼脫落暴露VEC,萼的保護(hù)后，各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子直接攻擊VEC的基本結(jié)構(gòu)(如緊密連接中的閉合蛋白和封閉蛋白、黏附連接中的VE-鈣黏蛋白),VEC癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激時產(chǎn)生的ROS致線粒體功能障礙，而線粒體功能障礙后，能量代謝失衡，使氧化應(yīng)激進(jìn)一步加重，加重VEC損傷。最后，細(xì)血管平滑肌細(xì)胞(vascularsmoothmusclecell,VSMC)的收縮狀態(tài)白，使肌動蛋白-肌球蛋白跨橋循環(huán)和收縮；②肌球蛋白輕鏈磷酸酶 NO是人體細(xì)胞通過一氧化氮合酶(nitricoxPG是一類重要的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，人體VEC中的花生四烯酸 (arachidonicacid,AA)在環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)1/2(extracellularsignalregulate絲裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinase,-2、PG合酶)是有效阻斷血管張力下降的方法。過往研究顯示，使用選不僅介導(dǎo)PG合成，同時也參與血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者睡前服用阿司匹林能顯著降低血壓。但目前COX但目前并沒有相關(guān)研究證實此猜想，或許等理論依據(jù)更加充實、可靠后，2.3內(nèi)皮依賴性超極化因子(endotheliumderivedhyperpolarizing花生四烯酸的細(xì)胞色素P450代謝物、內(nèi)EDHF樣活性。EDHF通過Ca2+激活的K+通道血管張力的目的。血流剪切應(yīng)力、雌激素水平和炎癥性疾病影響EDHF膿毒癥及炎癥反應(yīng)時，各種促炎因子增多，組多，間接誘發(fā)VEC過表達(dá)EDHF,達(dá)到血管擴張的目的。機體氧化應(yīng)激產(chǎn)生過量超氧化物、過氧化氫等，直接降低血劑量羥鈷胺素清除并防止硫化氫形成，可以恢復(fù)血管張力。阻斷EDHF改善膿毒癥時血管低張力。目前已知K+通道抑制劑可能會增加血管舒張休克狀態(tài)下的全身血管阻力，其中格列吡嗪選擇性的K+通道，可部分恢復(fù)血管舒縮張力，也不會對敗血性休克大鼠的腸道微循環(huán)產(chǎn)生有害影響，但非選擇性K+通道抑制劑四乙銨則會使微循環(huán)受損并降低生存時間。這可能是因為實驗所用的ET是由21個氨基酸組成的肽家族，具有3種不同的亞型：ET-1、ET-2、ET-3。其中ET-1是目前研究最多、參與人體多種機制為G蛋白耦聯(lián)受體，有3種不同類型[ETR-A、ETR-B2(介導(dǎo)血管VEC合成釋放NO、PGI2、EDHF,發(fā)揮擴血Ⅱ)的10倍。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)是人體重進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為AngⅡ。AngⅡ與血管緊張素1型受體(angiotensintype1receptors,AT1-R)、血管緊張素2型受體(angiotensintype2TXA2是由花生四烯酸經(jīng)過環(huán)氧合酶和血栓素合成酶(thromboxane損傷。多種TXA2合成酶抑制劑和TXA2提高內(nèi)毒素休克動物的存活率。雖然TXA2含量增高，但膿毒癥休克時，依舊表現(xiàn)為頑固的血管舒張，其一是TXA2介導(dǎo)的血管收縮通路被破壞，然兩者均升高，但血管舒張劑占主導(dǎo)地位，且伴隨著VSMC對血管收縮劑敏感性降低，最終發(fā)展為