鎮(zhèn)靜藥教學(xué)課件

Chapter13

Anxiolytics

&Hypnotics

抗焦慮藥和催眠藥

鎮(zhèn)靜藥失眠(insomnia)

癥狀而非獨(dú)立疾病睡眠質(zhì)量下降失眠分類(lèi)(1)按病程長(zhǎng)短①暫時(shí)性失眠②短期失眠③慢性失眠(2)按病因分

原發(fā)性失眠癥繼發(fā)性失眠癥§1IntroductionInsomniac（失眠者）2鎮(zhèn)靜藥Insomnia,inabilitytofallorremainasleep

Struggletofallasleepatnight(initialinsomnia)

Wakeinthemiddleofthenightandstruggletofallasleepagain(middleinsomnia)

Wakeintheearlyhoursofthemorning,longbeforetheyneedtogetup(terminalinsomnia)

Insomniamayalsobechronic(nearlyeverynight)orintermittent(occasionalinsomnia)3鎮(zhèn)靜藥失眠的誘因1環(huán)境因素強(qiáng)光、噪聲2生活習(xí)慣因素睡前飲咖啡3軀體因素咳嗽、疼痛4精神心理因素焦慮、緊張5精神疾病焦慮癥、抑郁癥6藥物原因咖啡因、阿托品7年齡因素

8與睡眠相關(guān)疾病睡眠呼吸暫停綜合征

4鎮(zhèn)靜藥AnxietyisthesenseofthreatthatdangerandbadeventsiscomingAnxietycanbethoughtofasconsistingofanxiousthinkingplusnervoustension

Mr.Anxiety

5鎮(zhèn)靜藥焦慮癥狀，除煩躁不安、緊張焦慮、恐懼失眠等精神異常外，還出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂，心悸、多汗，呼吸急促、尿頻尿急等

焦慮障礙(anxietydisorders)廣泛性焦慮障礙（GAD）社交焦慮障礙（SP）驚恐障礙（PD）強(qiáng)迫障礙（OCD）創(chuàng)傷應(yīng)激障礙（PTSD）6鎮(zhèn)靜藥Anxiolytics(抗焦慮藥）：themedicineforreliefanxiety,tenseanddreadSedatives（鎮(zhèn)靜藥）：themedicineforreducingactivityorexcitementandmakingsomedegreeofdrowsinesshypnotics（催眠藥）=largedoesDrugsusedtoinducedrowsinessorsleeportoreducepsychologicalexcitementoranxietybenzodiazepines,barbituates,others7鎮(zhèn)靜藥

Normal

RelieffromAnxiety_________

_________________

SEDATION(Drowsiness/decreasereactiontime)

HYPNOSIS

Confusion,Delirium(譫妄),Ataxia(共濟(jì)失調(diào))

SurgicalAnesthesia

Depressionofrespiratoryandvasomotorcenter inthebrainstem COMA

DEATH鎮(zhèn)靜藥RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticDOSERESPONSEBARBSBDZsETOHHypnosis鎮(zhèn)靜藥RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticDOSERESPONSEBARBSBDZsHypnosis鎮(zhèn)靜藥1.nonrapideyemovement,NREM2.rapideyemovementsleep,REM

SleepcycleNREM：此時(shí)眼球不作轉(zhuǎn)動(dòng),呼吸平穩(wěn)，心率↓，BP↓，代謝↓，全身肌肉松弛與肌肉組織休整，恢復(fù)體力疲勞有關(guān)REM：眼動(dòng)活躍、多夢(mèng)、呼吸快、心率快、血壓高、骨骼肌極度松弛與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶、恢復(fù)腦力疲勞有關(guān)Physiologicalsleep&pharmacologicalsleep11鎮(zhèn)靜藥Pharmacologicalsleep一般鎮(zhèn)靜催眠藥縮短REM,使NREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時(shí)延長(zhǎng)

長(zhǎng)期用藥停藥后出現(xiàn)“反跳”

(bounce)現(xiàn)象，REM時(shí)間延長(zhǎng)，患者主訴多夢(mèng)、惡夢(mèng)，無(wú)法停藥，藥物濫用(abuse)，產(chǎn)生依賴(lài)和成癮(addiction)BlueBars:REM12鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥

1.Drugabuse（藥物濫用）持續(xù)地或偶爾過(guò)量用藥，此用藥與公認(rèn)的醫(yī)療實(shí)踐不一致或無(wú)關(guān)Severalconceptions

2.

Drugdependence（藥物依賴(lài)性）由藥物與機(jī)體相互作用造成的一種精神狀態(tài)及身體狀態(tài)，致使患者強(qiáng)迫性或定期使用該藥，追求體驗(yàn)其精神效應(yīng)及避免因停藥所致的不適

同一人可以對(duì)一種以上藥物產(chǎn)生依賴(lài)性14鎮(zhèn)靜藥(1)physicaldependence

(身體依賴(lài)性

)亦稱(chēng)生理依賴(lài)和藥物成癮性。它是由于反復(fù)用藥所造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，當(dāng)中斷用藥后產(chǎn)生一些強(qiáng)烈的身體方面的損害，即戒斷癥狀（withdrawalsyndrome）(2)psychicdependence(精神依賴(lài)性)

又稱(chēng)心理依賴(lài)性和藥物習(xí)慣性。產(chǎn)生愉快、滿(mǎn)足的欣快感，并在精神上驅(qū)使用藥者有周期性或連續(xù)用藥的欲望，產(chǎn)生強(qiáng)迫性用藥行為，以便獲得滿(mǎn)足或避免不適感它與身體依賴(lài)性不同之處在于斷藥后不出現(xiàn)戒斷癥狀15鎮(zhèn)靜藥3.drugtolerance（藥物耐受性）

反復(fù)用藥，機(jī)體對(duì)該藥的反應(yīng)減弱，藥效降低，為獲達(dá)原來(lái)相等的藥效，必須加強(qiáng)用藥劑量的現(xiàn)象

多數(shù)依賴(lài)性藥物在反復(fù)用藥過(guò)程中對(duì)藥物效應(yīng)產(chǎn)生耐受性16鎮(zhèn)靜藥§

2

Benzodiazepines,BDZDiazepam地西泮（t1/2：30~60h） Triazolam三唑侖（t1/2：2~3h）

Nitrazepam

硝西泮（t1/2：6~8h）Lorazepam勞拉西泮Alprazolam阿普唑倫Nordiazepam去甲安定Halazepam哈拉西泮Clonazepam氯硝西泮Oxazepam奧沙西泮Prazepam普拉西泮苯二氮類(lèi)17鎮(zhèn)靜藥PharmacokineticsofBenzodiazepinesabsorbedwellfromGItractdistributedwidelysomealsogivenparenterallyallmetabolizedinliver,excretedprimarilyinurine18鎮(zhèn)靜藥BiotransformationofBenzodiazepinesFromKatzung,199819鎮(zhèn)靜藥地西泮奧沙西泮*氟西泮三唑侖氯氮唑去甲地西泮*地莫西泮*去甲氯氮唑*羥乙基地西泮*去烷基氟西泮*α-羥代謝物*結(jié)合物腎排泄

BZs生物轉(zhuǎn)化過(guò)程

*為活性代謝物20鎮(zhèn)靜藥EffectsofBenzodiazepinesReliefofanxietyandtensionSedative-hypnoticorsleepinducementeffectsAnticonvulsantactivitySkeletalmusclerelaxation21鎮(zhèn)靜藥

1.Anxiolyticeffects抗焦慮作用

焦慮模型通過(guò)與邊緣系統(tǒng)BDZ受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)，低劑量地西泮可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞用于:以焦慮為主的神經(jīng)官能癥。改善疲倦、失眠、心悸和胃腸功能紊亂Effectsandclinicalusages鎮(zhèn)靜藥焦慮模型大鼠獎(jiǎng)懲沖突實(shí)驗(yàn)（conflicttest

）大白鼠、燈光、竹桿、食物、電柵板?條件反射：閃光→踩桿→食物（獎(jiǎng)賞）?破壞條件反射：閃光→踩桿→電擊足部（懲罰）閃光→→（焦慮）?小劑量地西泮：閃光→踩桿→抗焦慮鎮(zhèn)靜藥2.Sedative-hypnoticeffects鎮(zhèn)靜催眠作用縮短入睡潛伏期，減少覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。NREM與REM交替次數(shù)增多，對(duì)REM縮短不明顯iv可使記憶暫時(shí)缺失，用于心臟電擊復(fù)律前給藥（因電擊時(shí)會(huì)出現(xiàn)好多恐怖記憶）用于:失眠癥、麻醉前給藥、小兒夜驚、夜游癥鎮(zhèn)靜藥CHARACTERSCOMPAREDWITHBARBITURATES①治療指數(shù)高②增加劑量亦無(wú)麻醉作用③反跳現(xiàn)象輕;夜驚、夜游癥少④無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用⑤依賴(lài)性輕是常用的鎮(zhèn)靜催眠藥25鎮(zhèn)靜藥

3.Anticonvulsantandantiepilepticeffects抗驚厥,抗癲癇作用

小劑量即能有效對(duì)抗戊四唑，印防己毒素引起的驚厥。抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散用于:輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等地西泮對(duì)癲癇大發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)有效鎮(zhèn)靜藥4.Skeletalmusclerelaxation

肌松作用可緩解動(dòng)物去大腦僵直，減輕因大腦損傷所致的肌僵直機(jī)理：抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)脊髓神經(jīng)元的易化作用，較大劑量增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌松用于:腦血管意外、脊髓損傷等所致肌強(qiáng)直；局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致肌痙攣27鎮(zhèn)靜藥苯二氮受體分布:

皮層（最多）、邊緣系統(tǒng)、中腦（次之）、腦干、脊髓（最少)。相似于γ–氨基丁酸（GABA）亞型受體GABAA的分布與配體-門(mén)控性Clˉ通道(ligand-gatedCl-channel)有關(guān)

Clˉ通道周?chē)?個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(GABA,BDZ,巴比妥類(lèi),印防己毒素，神經(jīng)甾體化合物)

28鎮(zhèn)靜藥GABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD29鎮(zhèn)靜藥地西泮的作用機(jī)制

BDZ

BDZ受體GABA受體調(diào)控蛋白變構(gòu)

GABA激活GABAA受體GABA與受體親和力增強(qiáng)

增加Cl-通道開(kāi)放頻度

Cl-內(nèi)流細(xì)胞超極化

30鎮(zhèn)靜藥一般劑量無(wú)毒，偶有頭暈，思想不集中，嗜睡2.其他：偶有核黃疸，粒細(xì)胞降低，唾液、氣管分泌增加，致畸（兔唇）1.中樞毒性：共濟(jì)失調(diào)（步態(tài)不穩(wěn)，定向不準(zhǔn)，動(dòng)作不協(xié)調(diào)）。反應(yīng)與血藥濃度有關(guān)Untowardeffects鎮(zhèn)靜藥Untowardeffectsandattentions長(zhǎng)期大劑量：耐受性、依賴(lài)性孕婦、哺乳婦忌用急性中毒：昏迷、呼吸抑制。

解毒藥：氟馬西尼(Flumazenil)——在BDZ受體部位競(jìng)爭(zhēng)性拮抗地西泮等的作用鎮(zhèn)靜藥硝西泮（nitrazepam）——中短效特點(diǎn)：口服吸收好，30分起效，維持睡眠6～8小時(shí)；醒后無(wú)明顯后遺效應(yīng);兼抗癲癇作用艾司唑侖（estazolam，舒樂(lè)安定)——短效特點(diǎn)：吸收快，口服后20～60分鐘入睡，維持5～8小時(shí);副作用??；兼抗癲癇、抗驚厥作用氟西泮（flurazepam）——長(zhǎng)效特點(diǎn)：與地西泮相似，鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng)。代謝物有活性，作用持久

Homologousseriesdrugs同類(lèi)藥物鎮(zhèn)靜藥

Buspirone丁螺環(huán)酮/布司匹隆

absorbedrapidlymetabolizedtoatleast1activemetaboliteeliminatedinurineandfecesmechanismofactionunclearMaybeapartialagonistof5-HT1A

receptor用于抗焦慮和伴有焦慮的失眠、抑郁癥，對(duì)恐怖癥無(wú)效§3NewtypeSedativeandhypnoticdrugs34鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng)。失眠者服用后入睡快，睡眠時(shí)間長(zhǎng)．增加深睡眠，睡眠質(zhì)量高，醒后感覺(jué)良好。無(wú)肌松作用。不影響駕駛技能。常規(guī)劑量不產(chǎn)生耐受性。停藥后無(wú)“反跳”現(xiàn)象同類(lèi)藥吉吡?。╣epirone）,依沙匹?。╥psapirone），

噻斯匹隆（tiaspirone）等

35鎮(zhèn)靜藥巴比妥類(lèi)

§4Barbiturates

藥物構(gòu)效關(guān)系圖鎮(zhèn)靜藥BarbituratesPhenobarbital苯巴比妥Pentobarbital戊巴比妥Amobarbital異戊巴比妥Mephobarbital甲苯比妥Secobarbital司可巴比妥Aprobarbital阿普比妥Thiopentone硫噴妥“barbital”alwaysinthename37鎮(zhèn)靜藥Oftenclassifiedaccordingtotheirrateofonsetordurationofactionlongacting(slowmetabolismandslowrenalexcretion)shorteracting(morerapidmetabolism)veryshortacting(redistributionfromCNStoothertissues)-e.g.barbitone,phenobarbital(巴比妥，苯巴比妥)-e.g.pentobarbital(戊巴比妥)-e.g.thiopentone(硫噴妥)

–rapidonsetofaction:10sinman(i.v.)i.v.injectionofthiopentonebloodothertissues-e.g.CNSwellperfused,lipidrichtissuesbloodBarbiturates38鎮(zhèn)靜藥39鎮(zhèn)靜藥PharmacokineticsofBarbituratesRapidabsorptionfollowingoraladministrationRapidonsetofcentraleffectsExtensivelymetabolizedinliver,however,therearenoactivemetabolites

Phenobarbitalisexcretedunchanged.Itsexcretioncanbeincreasedbyalkalinizationoftheurine40鎮(zhèn)靜藥PharmacokineticsofBarbituratesIn