第六章萜類-1(天然藥物化學(xué))

第六章萜類和揮發(fā)油共五十頁第一節(jié)概述一、萜的含義和分類萜類化合物（Terpenoids）是一類骨架多樣(duōyànɡ)、數(shù)量龐大、生物活性廣泛的一類重要的天然藥物化學(xué)成分。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，它是異戊二烯的聚合體及其衍生物，其骨架一般以五個(gè)碳為基本單位，少數(shù)也有例外。甲戊二羥酸（Mevalonicacid,MVA）（而不是異戊二烯）是萜類化合物生源途徑中最關(guān)鍵的前體物。共五十頁萜類化合物的分布(fēnbù)萜類化合物在植物界分布很廣泛，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)(tǒngjì)萜類化合物超過了22000多種。存在最多的是種子植物，尤其是被子植物。萜類化合物經(jīng)常與樹脂、樹膠并生，與生物堿相排斥。富含揮發(fā)油的植物：松科、柏科、胡椒科、馬兜鈴科、樟科、蕓香料、龍腦科、傘形科、唇形科、敗醬科、菊科和姜科等。共五十頁水生植物很少分布有揮發(fā)油。某些菌類和苔蘚類植物可合成一些萜類，如斜臥青霉菌(méjūn)(青霉decumbens)合成橙花叔醇。近年來從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了大量的萜類化合物。共五十頁1、定義:一般認(rèn)為，凡由甲戊二羥酸衍生(yǎnshēnɡ)、且分子式符合（C5H8)n通式的衍生物均稱為萜類化合物。共五十頁2、萜類化合物的分類(fēnlèi):根據(jù)分子結(jié)構(gòu)中異戊二烯單位的數(shù)目進(jìn)行分類，如單萜、倍半萜、二萜等；根據(jù)各萜類分子結(jié)構(gòu)中碳環(huán)的有無和數(shù)目的多少，進(jìn)一步分為鏈萜、單環(huán)萜、雙環(huán)萜、三環(huán)萜、四環(huán)萜等，例如鏈狀二萜、單環(huán)二萜、雙環(huán)二萜、三環(huán)二萜、四環(huán)二萜；萜類多數(shù)是含氧衍生物，所以萜類化合物又可分為:醇、醛、酮、羧酸、酯、苷。共五十頁

萜類化合物的分類(fēnlèi)及分布分

類碳原子數(shù)通式(C5H8)n存

在半

萜5n=1植物葉單

萜10n=2揮發(fā)油倍半萜15n=3揮發(fā)油二萜20n=4樹脂、苦味質(zhì)、植物醇

二倍半萜25n=5海綿、植物病菌，昆蟲代謝物三

萜30n=6皂苷、樹脂、植物

乳汁四

萜40n=8植物胡蘿卜素多

聚

萜～7.5x103至~3x105(C5H8)n橡膠、硬橡膠

共五十頁3、萜類化合物的特點(diǎn)(tèdiǎn)（1）開鏈萜烯具有（C5H8）n通式，碳原子數(shù)一般為5的倍數(shù)，而氫的比例多數(shù)不是(bùshi)8的倍數(shù)。（2）絕大多數(shù)萜類化合物為含氧衍生物，包括醇、醚、酮、酸、酯、內(nèi)酯、亞甲二氧基等含氧基團(tuán)。（3）有的萜類化合物以苷的形式存在，如環(huán)烯醚萜苷類成分；有的萜類化合物分子中含有氮原子，稱為萜類生物堿，如烏頭堿。共五十頁二、萜類化合物的生理(shēnglǐ)活性和分布(1)抗生育活性；芫花酯甲(yuanhuacin)、芫花酯乙(yuanhuadin)均為引產(chǎn)藥。(2)抗白血病、抗腫瘤活性：雷公藤內(nèi)酯(triptolide)、雷公藤羥內(nèi)酯(tripdiolide)、鴉膽丁(bruceantin)等。(3)驅(qū)蛔蟲(huíchóng)和殺蟲活性：如驅(qū)蛔素(ascaridole)，川楝素(chuanliansu，toosendanin)、土木香內(nèi)酯(costunolide)等。共五十頁(4)抗瘧活性：如青蒿素(arteannuin)、鷹爪甲素(yingzhaosuA)。(5)神經(jīng)系統(tǒng)作用：如治療神經(jīng)分裂癥的馬桑內(nèi)酯類化合物。(6)抗菌痢和抗鉤端螺旋體活性：如穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)、穿心蓮新苷(neoandrographolide)、14—去氧穿心蓮內(nèi)酯(14-deoxyandrographolide)。(7)抑制血小板凝集、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增強(qiáng)免疫(miǎnyì)功能：如芍藥苷(paeoniflorin)。共五十頁(8)瀉下作用：如梔子苷(京尼平苷，geniposide)。(9)促進(jìn)肝細(xì)胞再生活性：如齊墩果酸。(10)防治肝硬化、肝炎(ɡānyán)的活性：如葫蘆素B、E(cucurbitacinB、E)。(11)抗阿米巴原蟲活性：如鴉膽子苷(yatanoside、brucealin)、鴉膽子苦素A、B、C、D、E、F、G(bruceineA、B、C、D、E、F、G)及鴉膽子苦內(nèi)酯(bruceolide)等。共五十頁(12)降血壓活性：鬧羊花毒素III(rhodojuponinIII)對(duì)重癥高血壓有緊急降壓作用并對(duì)室上性心動(dòng)過速有減慢心率(xīnlǜ)作用。(13)降血脂、降血清總膽固醇活性：如澤瀉萜醇A(alisolA)。(14)抗菌消炎活性：如雪膽甲素(cucubitacinIIa)、雪膽乙素(cucubitacin，IIb)。(15)降低轉(zhuǎn)氨酶活性：如山芝麻酸甲酯(methyhelicterata)。(16)毒魚活性：如二萜醛(sacculatal)。共五十頁(17)昆蟲拒食活性：(18)可作甜味素：甜菜(tiáncài)素(滕氏甜昧內(nèi)酯，phylloduicin)具有蔗糖600～800倍甜度，羅漢果甜素V(mogrosideV)的0．02％水溶液比蔗糖甜約250倍，可作調(diào)味劑。(19)昆蟲保幼激素：如天蠶蛾保幼激素(C18-cecropia)、juvabione。(20)昆蟲性引誘劑及昆蟲驅(qū)避物質(zhì)：倍半萜丙二烯酮，對(duì)螞蟻及其他昆蟲有驅(qū)避作用。共五十頁其他(qítā):如揮發(fā)油中的單萜和倍半萜成分，不少具有祛痰、止咳、平喘、驅(qū)風(fēng)、健胃、解熱及鎮(zhèn)痛等活性。有些是香料、化妝品工業(yè)的重要原料。共五十頁三、萜類的生源學(xué)說(xuéshuō)萜類化合物的生源主要有如下兩種觀點(diǎn)：經(jīng)驗(yàn)的異戊二烯法則生源的異戊二烯法則共五十頁（一）經(jīng)驗(yàn)(jīngyàn)的異戊二烯法則1887年Wallach提出：自然界存在的萜類化合物是由異戊二烯衍生而成首尾相連的聚合體及其衍生物。這就是日后長(zhǎng)期沿用的經(jīng)驗(yàn)異戊二烯法則(fǎzé)。認(rèn)為自然界存在的萜類化合物都是由異戊二烯衍變而來，是異戊二烯的聚合體或衍生物，并以是否符合異戊二烯法則作為判斷萜類物質(zhì)的一個(gè)重要原則。

共五十頁后來發(fā)現(xiàn)有許多萜類化合物的碳架結(jié)構(gòu)無法用異戊二烯的基本單元來劃分；當(dāng)時(shí)在植物的代謝(dàixiè)過程中也很難找到異戊二烯的存在。因而有人提出前提物是“活性的異戊二烯”。共五十頁(二)生源的異戊二烯法則(fǎzé)德國(guó)學(xué)者Ruzicka于1938年提出了生源異戊二烯法則。證實(shí)了萜類化合物是經(jīng)甲戊二羥酸途徑(tújìng)衍生的一類化合物。首先證明了焦磷酸異戊烯酯(△3-isopentenylpyrophosphate,IPP)的存在。共五十頁主要(zhǔyào)內(nèi)容首先由乙酰輔酶A

(乙?；?CoA)與乙酰乙酰輔酶A(acetoacetyl-CoA)生成甲戊二羥酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylCoA,HMG-CoA)，后者還原(huányuán)生成甲戊二羥酸(MVA)。MVA經(jīng)數(shù)步反應(yīng)轉(zhuǎn)化成焦磷酸異戊烯酯(△3-isopentenylpyrophosphate,IPP)，IPP經(jīng)硫氫酶(sulphyhydryl酶)及焦磷酸異戊酯異構(gòu)酶(IPPisomerase)轉(zhuǎn)化為焦磷酸γ,γ－二甲基烯丙酯(r,r-dimethyl烯丙基pyrophosphate，DAPP)。共五十頁IPP和DAPP稱“活性異戊二烯”，是萜類成分在生物體形成的真正前體，在生物合成中起著烷基化的作用(zuòyòng)。IPP和DAPP兩者均可轉(zhuǎn)化為半萜，并在酶的作用下，頭—尾相接縮合為焦磷酸香葉酯(geranylpyrophosphate,GPP)，衍生為單萜類化合物，或繼續(xù)與IPP分子縮合衍生為其它萜類物質(zhì)。共五十頁幾種不符合(fúhé)異戊二烯法則的情況少數(shù)萜類結(jié)構(gòu)(jiégòu)不符合異戊二烯法則，是因?yàn)樵谵D(zhuǎn)變過程中產(chǎn)生異構(gòu)化或發(fā)生降解反應(yīng)的結(jié)果。天然的異戊二烯屬半萜類(hemiterpenoids)，可在植物的葉綠體中形成，雖廣泛存在，但其量極微，其生源途徑尚不清楚。自然界常有一些半萜結(jié)合在非萜類化合物結(jié)構(gòu)的母核上，形成異戊烯基或異戊基支鏈，而成為一種混雜的萜類化合物，多見于黃酮和苯丙素類化合物中。共五十頁第二節(jié)萜類的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型萜類單萜環(huán)烯醚萜倍半萜二萜二倍半萜共五十頁1、單萜單萜類是由2個(gè)異戊二烯單位(dānwèi)構(gòu)成、含10個(gè)碳原子的化合物及其衍生物，典型單萜的分子式為C10H16，有3個(gè)不飽和度?？尚纬涉湢顔屋?、單環(huán)單萜、雙環(huán)單萜等結(jié)構(gòu)。分布：廣泛分布于高等植物的腺體、油室和樹脂道等分泌組織中，是植物揮發(fā)油的主要組成成分，在昆蟲激素及海洋生物中也有存在。共五十頁

（1）開鏈單萜

抗菌共五十頁（2）環(huán)狀單萜平喘、止咳、抗菌發(fā)汗(fāhàn)、興奮、鎮(zhèn)靜、驅(qū)蟲共五十頁舉例：芍藥苷（paeoniflorin）是從芍藥paeoniaalbiflora根中得到的蒎烷單萜苦味苷，對(duì)小鼠顯示有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗炎等藥理作用。近年報(bào)道芍藥苷具有(jùyǒu)防治老年性癡呆的生物活性。

共五十頁

（3）卓酚酮類卓酚酮類化合物是一類變形的單萜，它們(tāmen)的碳架不符合異戊二烯定則，該類化合物多具有抗菌活性，但同時(shí)多有毒性。共五十頁卓酚酮類化合物的特性(tèxìng)（1）卓酚酮具有芳香化合物性質(zhì)，具有酚的通性，也顯酸性，其酸性介于酚類和羧酸之間，即酚

卓酚酮

羧酸。（2）分子中的酚羥基易于甲基化，但不易?；?。（3）分子中的羰基類似于羧酸中的羰基的性質(zhì)，但不能和一般的羰基試劑反應(yīng)。IR較一般的化合物中的羰基略有區(qū)別。（4）能于多種金屬離子形成絡(luò)和物結(jié)晶體，并顯示不同顏色(yánsè)，以資區(qū)別。如銅絡(luò)和物為綠色結(jié)晶，鐵絡(luò)和物為赤紅色結(jié)晶共五十頁2、環(huán)烯醚萜環(huán)烯醚萜為蟻臭二醛的縮醛衍生物，具有環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)單元，又是具有一定特點(diǎn)的環(huán)狀單萜衍生物。包括含有取代環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜（iridoids）和環(huán)戊烷開裂的裂環(huán)環(huán)烯醚萜（secoiridoids）兩種基本碳架。主要以苷的形式存在。以10個(gè)碳的環(huán)烯醚萜苷占多數(shù)，其結(jié)構(gòu)(jiégòu)上C1羥基多與葡萄糖形成苷，且大多為單糖苷；C11有的氧化成羧酸，并可形成酯。共五十頁（1）生源途徑(tújìng)環(huán)烯醚萜是由活性焦磷酸香葉酯（GPP）衍生而成，是GPP經(jīng)水解脫去焦磷酸后，經(jīng)氧化形成香茅醛，香茅醛在化合過程中發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)位，再水合成一個(gè)伯醇基，伯醇基進(jìn)一步被氧化，衍生為儀臭二醛。儀臭二醛發(fā)生烯醇化后，再進(jìn)行(jìnxíng)分子內(nèi)的羥基縮合，即產(chǎn)生環(huán)烯醚萜。共五十頁共五十頁舉例：梓醇（catalpol）又稱梓醇苷，是地黃(dìhuánɡ)中降血糖作用的主要有效成分。梓苷（catalposide）的藥理作用與梓醇相似。桃葉珊瑚苷（aucubin）是車前草清濕熱、利尿的有效成分。共五十頁（2）結(jié)構(gòu)(jiégòu)與分類(1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C-1位一般連有官能團(tuán)，多為羥基；C-3和C-4位間大多連有雙鍵；C4-CH3和C8-CH3易被氧化成CH2OH、COOH等。C1-OH為半縮醛羥基，性質(zhì)活潑，易與糖結(jié)合成苷，天然界的環(huán)烯醚萜多以苷的形式存在，根據(jù)(gēnjù)其環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)部分的環(huán)合與否，又可分為環(huán)烯醚萜苷和裂環(huán)烯醚萜苷兩種基本碳架。共五十頁（2）結(jié)構(gòu)類型①環(huán)烯醚萜苷：這類環(huán)烯醚萜苷數(shù)目較多，根據(jù)(gēnjù)其結(jié)構(gòu)上C-4位有無取代基由可分為兩小類：（i）C-4位有取代的環(huán)烯醚萜苷，其取代基一般為甲基、羧基、酯基、內(nèi)酯等。如梔子苷。（ii）C-4位無取代的環(huán)烯醚萜苷，其基本母核只有9個(gè)碳原子，是由于其C-4位羧基在植物體內(nèi)生物合成過程中脫羧所至。如車前草中的桃葉珊瑚苷。②裂環(huán)烯醚萜苷：裂環(huán)烯醚萜苷可看成是由環(huán)烯醚萜苷在C-7和C-8鍵斷裂開環(huán)衍變而成的化合物。如獐牙菜苷、龍膽苦苷。共五十頁（3）理化(lǐhuà)性質(zhì)（1）性狀：環(huán)烯醚萜苷類大多數(shù)為白色結(jié)晶或粉末，多數(shù)具有旋光性，吸濕性，味苦。（2）溶解性：環(huán)烯醚萜苷類易溶于水和甲醇，可溶于乙醇、丙酮、正丁醇，難溶于氯仿、乙醚、苯等親酯性有機(jī)溶劑。（3）鑒別反應(yīng)：這類成分的分子結(jié)構(gòu)中具有半縮醛羥基，性質(zhì)很活潑，能與一些試劑產(chǎn)生(chǎnshēng)顏色反應(yīng)，可用于環(huán)烯醚萜及其苷類的鑒別。共五十頁顏色(yánsè)反應(yīng)①酸水解反應(yīng)：環(huán)烯醚萜苷對(duì)酸很敏感，其苷鍵極易被水解，產(chǎn)生的苷元很不穩(wěn)定，容易發(fā)生(fāshēng)聚合反應(yīng)，在不同的水解條件下（溫度、酸度等），產(chǎn)生不同顏色的變化或沉淀。若用酶水解，則顯深藍(lán)色，也不易得到結(jié)晶性苷元。如車葉草苷。②氨基酸反應(yīng)：在加熱條件下與氨基酸作用產(chǎn)生藍(lán)色沉淀。因此，與皮膚接觸，也能使皮膚染成藍(lán)色。③乙酸-銅離子反應(yīng)：將樣品溶于冰乙酸，加入少量的銅離子試液，加熱后即產(chǎn)生藍(lán)色反應(yīng)。共五十頁

3、倍半萜倍半萜類是由3個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含15個(gè)碳原子的化合物類群(lèiqún)。骨架復(fù)雜多變的倍半萜類，生源上都是由前體物焦磷酸金合歡酯（FPP）衍生而成。倍半萜主要分布在植物界和微生物界，多以揮發(fā)油的形式存在，在植物中多以醇、酮、內(nèi)酯或苷的形式存在，亦有以生物堿形式存在。共五十頁分類(fēnlèi)理論上可分為鏈狀、單環(huán)、雙環(huán)(shuānɡhuán)、三環(huán)和四環(huán)等五種倍半萜結(jié)構(gòu)類型，但植物中多以單環(huán)、雙環(huán)倍半萜的含氧衍生物為主，而三環(huán)、四環(huán)倍半萜數(shù)目較少。

鏈狀：麝香子油，香料成分；

單環(huán)：青蒿素，抗惡性虐疾；

雙環(huán)：

-山道年，驅(qū)蛔；

三環(huán)：環(huán)桉醇，抗菌。共五十頁（1）無環(huán)倍半萜金合歡烯，存在于枇杷葉、生姜等的揮發(fā)油中，β構(gòu)型體存在于藿香、啤酒花和生姜揮發(fā)油中。金合歡醇在橙花油、香茅中含量較多，為重要的高級(jí)(gāojí)香料原料。橙花醇具有蘋果香，是橙花油中的主要成分之一。共五十頁（2）環(huán)狀倍半萜青蒿素（qinghaosu,artemisinin）是倍半萜過氧化物，是從中藥青蒿（黃花蒿ArtemisiaannuaL.）中分離(fēnlí)到的抗惡性瘧疾的有效成分。曾對(duì)它的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，合成大量衍生物，從中篩選出具有抗瘧效價(jià)高、原蟲轉(zhuǎn)陰快、速效、低毒等特點(diǎn)的雙氫青蒿素，再進(jìn)行甲基化，將它制成油溶性的蒿甲醚（artemether）及水溶性的青蒿琥珀酸單酯（artesunate），用于臨床。共五十頁?dān)椬?yīnɡzhǎo)甲素（yingzhaosu）是從草藥鷹爪Artemisiaannua根中分離出的具有過氧基團(tuán)的倍半萜化合物，對(duì)鼠瘧原蟲的生長(zhǎng)有強(qiáng)的抑制作用。共五十頁（3）薁類衍生物

凡是由五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的薁芳環(huán)骨架都稱為薁類化合物。這類化合物多具有抑菌、抗腫瘤、殺蟲等生物活性。植物中的倍半萜薁類衍生物多半是其氫化衍生物，這些氫化衍生物多數(shù)失去芳香性，其結(jié)構(gòu)以愈創(chuàng)木烷骨架類型較多。如圓葉澤蘭中的抗癌活性成分：澤蘭苦內(nèi)酯、澤蘭綠內(nèi)酯以及(yǐjí)從新疆雪蓮中得到的大苞雪蓮內(nèi)酯等。共五十頁（1）物理性質(zhì)(wùlǐxìngzhì)1）薁類化合物溶于石油醚、乙醚、乙醇、甲醇等有機(jī)溶劑，不溶于水，溶于強(qiáng)酸。故可用60%~65%硫酸或磷酸提取薁類成分，硫酸或磷酸提取液加水稀釋后，薁類成分即沉淀析出。2）薁類化合物的沸點(diǎn)較高，一般(yībān)在250~300℃，在揮發(fā)油分溜時(shí)，高沸點(diǎn)餾分可尖刀美麗的藍(lán)色、紫色、或綠色的現(xiàn)象時(shí)，表示可能有薁類化合物的存在。共五十頁（2）化學(xué)性質(zhì)(huàxuéxìngzhì)1）與苦味酸或三硝基苯試劑作用，形成有敏銳熔點(diǎn)的

-絡(luò)和物，可共鑒別用。2）Sabety反應(yīng)：取揮發(fā)油1滴溶于1ml氯仿中，加入5%溴的氯仿溶液，若產(chǎn)生藍(lán)紫色或綠色(lǜsè)時(shí)，表明有薁類化合物存在。3）與Ehrlich試劑反應(yīng)：與Ehrlich試劑（對(duì)-二甲胺基苯甲醛濃硫酸）反應(yīng)產(chǎn)生紫色或紅色時(shí)，亦可證實(shí)揮發(fā)油中有薁類化合物存在。共五十頁4、二萜二萜類是由4個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含20個(gè)碳原子的化合物類群。它們的結(jié)構(gòu)顯示多樣性，但生源上都是由前體物焦磷酸香葉基香葉酯（GGPP）衍生而成。鏈狀：植物(zhíwù)醇，維生素A；環(huán)狀：穿心蓮內(nèi)酯，銀杏內(nèi)酯，雷公藤內(nèi)酯，紫杉醇，甜菊苷等。共五十頁（1）鏈狀二萜鏈狀二萜類化合物在自然界存在較少，常見的只有廣泛存在于葉綠素的植物(zhíwù)醇，與葉綠素分子中的卟啉結(jié)合成酯的形式存在于植物(zhíwù)中，曾作為合成維生素E、K1的原料。共五十頁（2）環(huán)狀二萜維生素A