醫(yī)學(xué)教材 2020ESMO宮頸癌治療進(jìn)展

2020ESMO新數(shù)據(jù)對(duì)宮頸癌治療的影響Oral

Presentation(LBA):2Poster:1730%20% 20%10%10%10%免疫治療相關(guān)（6）分子診斷相關(guān)（3）手術(shù)相關(guān)（4）影像診斷相關(guān)（2）抗血管生成相關(guān)（2）其他（2）2020

ESMO

涉及宮頸癌2項(xiàng)LBA，17篇PosterZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12主要內(nèi)容LBA34：Balstilimab（anti-PD-1）單獨(dú)和與Zalifrelimab（anti-CTLA-4）聯(lián)合使用在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌兩項(xiàng)獨(dú)立的Ph2試驗(yàn)的初步結(jié)果LBA32:Tisotumab

Vedotin應(yīng)用于經(jīng)過(guò)前線治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌：innovaTV

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ENGOT-cx6

II期研究結(jié)果2020ESMO宮頸癌診療進(jìn)展中國(guó)之聲ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12主要內(nèi)容LBA34：Balstilimab（anti-PD-1）單獨(dú)和與Zalifrelimab（anti-CTLA-4）聯(lián)合使用在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌兩項(xiàng)獨(dú)立的Ph2試驗(yàn)的初步結(jié)果LBA32:Tisotumab

Vedotin應(yīng)用于經(jīng)過(guò)前線治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌：innovaTV

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II期研究結(jié)果2020ESMO宮頸癌診療進(jìn)展中國(guó)之聲ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12含鉑化療后組織學(xué)確診的宮頸癌SCC，ASC，AC復(fù)發(fā)可測(cè)量的病灶ECOGPS

0-1Bal+Zal（n=155）Bal3mg/kgq2w+Zal1mg/kg

q6w（NCT03495882)影像檢查/每六周2年內(nèi)主要終點(diǎn)：RECIST

1.1的獨(dú)立審核委員會(huì)（IRC）ORR次要終點(diǎn)：DOR，PFS，OS，SCC：鱗狀細(xì)胞癌；

ASC：腺鱗癌；

AC-腺癌Balstilimab（anti-PD-1）單獨(dú)和與Zalifrelimab（anti-CTLA-4）聯(lián)合使用在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌兩項(xiàng)獨(dú)立的Ph2試驗(yàn)的初步結(jié)果研究設(shè)計(jì)兩項(xiàng)平行，單臂試驗(yàn)分別測(cè)試單獨(dú)使用Balstilimab和Zalifrelimab聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌入組人群治療方案（至24個(gè)月） 隨訪Bal（n=161）3mg/kg

q2w（NCT03104699)ESMO

-LBA34ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12免疫+免疫協(xié)同抗腫瘤機(jī)制PardollDM.NatRevCancer.2012Mar

22;12(4):252-64./e-grandround/the-role-of-immunotherapy-in-treating-solid-cancers/CTLA-4調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化PD-1調(diào)節(jié)組織和腫瘤內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞活性主要終點(diǎn)：腫瘤應(yīng)答所有人群中的應(yīng)答ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12BalstilimabBalstilimab

+ZalifrelimabmITT人群（n=160）≥1線化療（n=138)mITT人群（n=143）≥1線化療（n=119)最佳總應(yīng)答

%，（95%CI)完全應(yīng)答部分應(yīng)答23(14%）[10，21]3(2%)20(12%)18(13%)[8，20]3(2%)15(11%)31(22%）[16，29]8(6%)23(16%)24(20%)[14，28]6(5%)18(15%)DoR(月)，中位[范圍]15.4[1.1+，15.4]15.4[1.3+，15.4]NR[1.3+，16.6+]NR[1.3+，15.4+]組織學(xué)分類(lèi)的ORR鱗癌#應(yīng)答/治療（%）腺癌#應(yīng)答/治療（%）18/100(18%)5/59(8%)13/83(16%)5/55(9%）29/106(27%）2/37(5%）22/82(27%)2/37(5%）Data

cutoff：7/31/2020安全性評(píng)估ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12Bal（n=任何級(jí)別161）≥3級(jí)Bal/Zal（n=155）任何級(jí)別 ≥3級(jí)胃腸道41(25.5)6(3.7）37(23.9）7(4.5)全身性疾病和給藥部位狀況54(33.5）1(0.6)36(23.2）2(1.3)血液和淋巴系統(tǒng)疾病23

(14.3)3(1.9)15(9.7)5(3.2)肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病21(13.0)0(0.0)10(6.5)0(0.0)代謝與營(yíng)養(yǎng)18(11.2)2(1.2)10(6.5)1(0.6)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常20(12.4）4(2.5）30(19.4)12(7.7)呼吸，胸和縱隔疾病13(8.1)1(0.6)9(5.8)1(0.6）皮膚和皮下組織疾病22(13.7）1(0.6)22（14.2）3(1.9)內(nèi)分泌失調(diào)15(9.3)0(0.0)32(20.6)1(0.6)神經(jīng)系統(tǒng)疾病7(4.3)1(0.6)8(5.2）0(0.0)評(píng)論ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12這是復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌中檢查點(diǎn)抑制劑研究的最大宗病例研究單藥或聯(lián)合在宮頸癌二線治療中均有效且耐受良好單藥或聯(lián)合無(wú)論是對(duì)PDL1+或PDL1-患者、鱗癌或腺癌患者均顯示出應(yīng)答無(wú)論是否接受過(guò)治療，應(yīng)答率相似鑒于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療方法有限，Bal和Bal

/

Zal聯(lián)合都是重要的治療選擇主要內(nèi)容LBA34：Balstilimab（anti-PD-1）單獨(dú)和與Zalifrelimab（anti-CTLA-4）聯(lián)合使用在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌兩項(xiàng)獨(dú)立的Ph2試驗(yàn)的初步結(jié)果LBA32:Tisotumab

Vedotin應(yīng)用于經(jīng)過(guò)前線治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌：innovaTV

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II期研究結(jié)果2020ESMO宮頸癌診療進(jìn)展中國(guó)之聲ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12ESMO

-LBA32Tisotumab

vedotin是一種試驗(yàn)藥，其療效與安全性數(shù)據(jù)尚未發(fā)布。1.BreijECetal.CancerRes2014;74(4):1214-1226.2.DeGoeijBEetal.MolCancerTher.2015;14(5):1130-1140.3.PanLetal.MolMedRep.2019;19:2077-2086.4.CoccoEetaLBMCCancer.2011;11:263.5.ZhaoXetal.ExpTherMed.2018;16:4075-4081.6.ForsterYetal.ClinChlmActa2006;364:12-217.AlleySCetal.AmericanAssociationforCancerResearchAnnualMeeting;March29一April3,2019;Atlanta.GA.USA;Abstract#221.ADCC,antibcxly-dependentcellularcytotoxicity;ADCP,antibody-dependentcellularphagocytosis;MMAE,monomethylauristatinE;MOA.mechanismofaction;TF,tissuefactor.

.ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12Tisotumab

Vedotin應(yīng)用于經(jīng)過(guò)前線治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌：InnovaTV204/

GOG-3023/

ENGOT-cx6II期研究結(jié)果Tisotumabvedotin可能的作用機(jī)制Tisotomab

vedotin是一種針對(duì)組織因子(TF)的抗體藥物結(jié)合物，通過(guò)蛋白酶可切割的連接物共價(jià)連接到微管干擾劑MMAE上1,2。TF在宮頸癌和其他實(shí)體腫瘤中非常普遍，與癌癥病理生理和不良預(yù)后有關(guān)3-5。Tisotomab

vedotin具有多種抗腫瘤作用1,2,7。ADCC：抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒作用ADCP：抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬左右MMAE：?jiǎn)渭谆鹑府慄S素ETF：組織因子ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12InnovaTV

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研究設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)或盆外轉(zhuǎn)移性宮頸癌·在貝伐單抗雙聯(lián)化療期間或之后進(jìn)展a(如果符合條件)之前接受過(guò)<2次的全身化療bECOGPS

0-1Tisotomabvedotin2mg/kgIV

Q3W直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性主要研究終點(diǎn)：基于RESISITv1.1的ORR(IRC)次要研究終點(diǎn)：基于RESISITv1.1的ORR(研究者評(píng)估)DOR,TTR,PFS(IRC和研究者評(píng)估)OS安全性探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)記物HRQoL計(jì)算的研究樣本量假設(shè)使用tisotumab

vedotin的確認(rèn)ORR為21%至25%，并提供>80%的效能來(lái)排除<11%的ORR使用CT或MRI評(píng)估腫瘤應(yīng)答，分別在基線一次，前30周每6周評(píng)估一次，此后每12周評(píng)估一次。Enrolled：102cTreated：

101*a：Paclitaxdplusplatinum(cispiatinorcarboplatin)orpaclitaxelplustopotecan.b：Adjuvantorneoadjuvantchemotherapyorifadministeredwithradiationtherapy,wasnotcountedasaprior

systemicregimen.cJunec：2018toApril2019.d：ResponseswereconfirmedbysubsequentrepeatimagingperformedN4weeksafterinitialresponseassessment.*：Usingone-sidedexactbinomialtestat

0.025significance

level.HRQoL：與健康相關(guān)的生活質(zhì)量IRC：獨(dú)立審查委員會(huì)DOR：應(yīng)答持續(xù)時(shí)間TTR：應(yīng)答時(shí)間ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12IRC評(píng)估的抗腫瘤活性N=101ConfirmedORR(95%Cl),a

n(%)24

(15.9-33.3)CR,n

(%)7(7)PR,n

(%)17(17)SD,n

(%)49

(49)PD,n

(%)24

(24)無(wú)法評(píng)估,

n

(%)4(4)觀察到臨床上有意義的持續(xù)應(yīng)答基于數(shù)據(jù)截止日期：2020年2月6日中位隨訪時(shí)間：10.0個(gè)月(0.7-17.9)a：基于Clopper-Pearson方法CR:完全緩解PR:部分緩解SD:疾病穩(wěn)定PD:疾病進(jìn)展CI:置信區(qū)間DOR:應(yīng)答持續(xù)時(shí)間NR:未到達(dá)IRC評(píng)估的mPFS為4.2個(gè)月和mOS為12.1個(gè)月PFS：無(wú)進(jìn)展生存期OS:總生存期ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12基于數(shù)據(jù)截止日期：2020年2月6日中位隨訪時(shí)間：10.0個(gè)月(0.7-17.9)可能與Tisotumab

vedotin相關(guān)的預(yù)先設(shè)定的AEs出血ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12眼部不良反應(yīng) 周?chē)窠?jīng)病變眼部不良反應(yīng)出血周?chē)窠?jīng)病變發(fā)病時(shí)間(中位數(shù)，月)1.40.33.1AE已控制，%869021AE得到控制時(shí)間(中位數(shù)，月)0.70.50.6眼部不良反應(yīng)多為輕度至中度，消退，并可通過(guò)眼部護(hù)理進(jìn)行處理。大多數(shù)出血事件為1級(jí)鼻出血(28%)，其中大部分已痊愈。大多數(shù)外周神經(jīng)病事件(已知的MMAE相關(guān)毒性)為1級(jí)，可通過(guò)調(diào)整劑量加以控制；消退受到隨訪時(shí)間的限制MMAE:單甲基金雀異黃素E眼部、出血、和周?chē)窠?jīng)病TRAE評(píng)論ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12在以前接受貝伐單抗雙重化療的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中，替蘇木單抗ORR

24%；CR

7%和中位DOR：8.3個(gè)月。Tisotumab

vedotin具有可管理和可耐受的安全性，沒(méi)有新的安全信號(hào)。研究結(jié)果療效較優(yōu)，是以前治療過(guò)的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一種潛在的新療法，值得進(jìn)一步關(guān)注。主要內(nèi)容LBA34：Balstilimab（anti-PD-1）單獨(dú)和與Zalifrelimab（anti-CTLA-4）聯(lián)合使用在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌兩項(xiàng)獨(dú)立的Ph2試驗(yàn)的初步結(jié)果LBA32:Tisotumab

Vedotin應(yīng)用于經(jīng)過(guò)前線治療的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌：innovaTV

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II期研究結(jié)果2020ESMO宮頸癌診療進(jìn)展中國(guó)之聲ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12中國(guó)婦科腫瘤患者的基因檢測(cè)及結(jié)果ZhongqiuLin1,LinglingXie1,XiaotingLing1,Yaoxu

Chen2;1.SunYat-SenMemorialHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou,

China,2.TheResearchandDevelopmentCenterofPrecisionMedicine,3DMedicinesInc.,Shanghai,

ChinaESMO–

877PZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12背景與方法背景：隨著婦科腫瘤患者的治療進(jìn)一步走向個(gè)體化醫(yī)療，確定癌癥敏感性基因是否存在遺傳突變的需求日益增長(zhǎng)。我們檢測(cè)了中國(guó)卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌患者的臨床基因檢測(cè)結(jié)果。卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌 宮頸癌中國(guó)婦科腫瘤患者概況宮頸癌369例23%內(nèi)膜癌339例21%卵巢癌923例56%ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12方法：共入組1631名中國(guó)患者卵巢癌923例子宮內(nèi)膜癌339例宮頸癌369例用二代測(cè)序(NGS)平臺(tái)測(cè)定胚系DNA序列。結(jié)果

115.8%的卵巢癌患者有致病性的胚系突變，5.2%伴有致病性胚系突變的卵巢癌患者年齡小于50歲，常見(jiàn)的致病性突變有BRCA1/2(9.4%)、同源重組修復(fù)(HRR)基因(1.8%)、

Lynch綜合征(MMR)基因(0.7%)和SDHA(0.4%)（圖1）。Germline

variation：胚系突變圖1：卵巢癌患者的胚系致病突變(n=923)卵巢癌子宮內(nèi)膜癌ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12結(jié)果

2圖2：子宮內(nèi)膜患者的胚系致病突變(n=

339)10.2%的子宮內(nèi)膜癌患者有致病性的胚系突變，5%伴有致病性胚系突變的子宮內(nèi)膜癌患者年齡小于50歲，常見(jiàn)的致病性突變有MMR基因(4.4%)、BRCA1/2基因(3.2%)、HRR基因(2%)和CDH1基因(0.6%)（圖2）。3）。圖3：宮頸癌患者的胚系致病突變(n=

369)3.5%的宮頸癌患者有致病性的胚系突變，1.4%伴有致病性胚系突變的宮頸癌患者年齡小于50歲，常見(jiàn)的致病性突變有BRCA1/2(1.4%)、HRR基因(0.5%)、MMR基因(0.3%)、APC(0.3%)和MUTYH(0.3%)（圖Germline

variation：胚系突變結(jié)果 3宮頸癌BIM

基因(Bcl-2-like

11)：其編碼產(chǎn)物是Bcl-2(B-cell

lymphoma-2)家族促凋亡因子中的一員,是活性最強(qiáng)的促凋亡蛋白之一。ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌 宮頸癌圖4：中國(guó)婦科腫瘤患者BIM基因的胚系缺失情況結(jié)果 410.5%的卵巢癌、11.5%的子宮內(nèi)膜癌和13.2%的宮頸癌患者BIM(B-細(xì)胞淋巴瘤因子2樣蛋白11)基因存在胚系缺失。結(jié) 論ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12中國(guó)人群中卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的致病胚系變異多于宮頸癌。BIM缺失多態(tài)性在不同婦科腫瘤患者中比例相似，與普通人群相似。BIM缺失多態(tài)性：BIM是BCL-2（B淋淋巴細(xì)胞瘤-2）樣蛋?白11，可激活細(xì)胞中的程序性細(xì)胞死亡（也被稱(chēng)為凋亡通路路）。12.8%的亞洲?人存在BIM缺失。BIM缺失是亞洲患者使?用EGFR

TKI更更短PFS（?無(wú)進(jìn)展?生存期）的?一個(gè)獨(dú)?立預(yù)測(cè)因素，BIM缺失的患者PFS為4.6個(gè)?月，野?生型的患者為8.6個(gè)?月。ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12為了探索潛在的替代治療方法和生物標(biāo)志物，評(píng)估PD-L1在中國(guó)子宮內(nèi)膜(EC)和宮頸癌(CC)人群中的腫瘤細(xì)胞表達(dá)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)狀態(tài)。[1]RayCoquardI,Pauier

P,[2]VentrigliaJ,Paciolla,

Pisa2428

(2019).Treat.Rev.

59:109-116(2017)中國(guó)子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌患者PD-L1表達(dá)譜和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀況2017年1月1日至2020年4月15日期間，在中國(guó)收集的160份子宮內(nèi)膜腫瘤和197份宮頸腫瘤的樣本，并由美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）認(rèn)證的和美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)法案修正案（CLIA）認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了分析。采用免疫組化(IHC)法(SP263或22C3)檢測(cè)PD-L1的表達(dá)。以TPS評(píng)估腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)百分率：Tc3≥50%，Tc2≥5%和<50%，Tc1≥1%和<5%，Tc0<1%。通過(guò)二代測(cè)序覆蓋500個(gè)MSI位點(diǎn)評(píng)估MSI狀態(tài)。TPS（腫瘤比例評(píng)分）=PD-L1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞/總存活腫瘤細(xì)胞X100%背景 方

法：：ESMO–

115P J.YANG….X.SHE結(jié)果1子宮內(nèi)膜癌患者的中位年齡為58歲，而宮頸癌患者的中位年齡為53歲。24.4%的子宮內(nèi)膜癌患者和4.1%的宮頸癌患者為MSI-H（圖1）。MSS:微衛(wèi)星穩(wěn)定MSI-H:微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定EC：子宮內(nèi)膜癌CC：宮頸癌圖1：中國(guó)子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌患者的MSI-H的比例分布ZMCNNP20201012004ExpireDate

2021/10/12結(jié)果2EC組腫瘤細(xì)胞PD-L1評(píng)分為T(mén)C3占1.2%，TC2占9.4%，TC1占15.6%，TC0占73.8%（圖2）。CC組腫瘤細(xì)胞PD-L1評(píng)分為T(mén)C3占8.1%，TC2占24.9%，TC1占20.3%，TC0占46.7%

（圖2）。圖2：PD-L1在