非小細胞肺癌EGFR-TKIs耐藥機制、基因檢測及治療策略2024（全文）

在接受EGFR-TKI治療3個月內(nèi)不僅無證據(jù)顯示客觀緩解，而且存在疾病進展。20%~30%的患者由于原發(fā)耐藥，使用EGFR-TKIs的一線治療1)合并對治療藥物不敏感的其他EGFR突變：如原發(fā)T790MROS1)、抑癌基因變異(TP53、RB1、PTEN)和細胞周期基因3)合并BIM缺失多態(tài)性：其是否影響EGFR-TKIs的療效，是否是1)對于EGFR敏感突變合并原發(fā)T790M突變的晚期NSCLC患者，一項研究收集了2011-2017年間在上海市胸科醫(yī)院診斷為EGFR敏感突中有61例發(fā)現(xiàn)原發(fā)性EGFRT790M突變。18例原發(fā)T790M突變患者和72例獲得性T790M突變患者均接受了奧希替尼治療，研究結(jié)果顯示原發(fā)T790M突變患者中位PFS為17.0個月，比獲得性T790M突變患者(10.0個月)明顯更長，而原發(fā)T790M突變患者的中位OS卻短于獲得性T790M突變患者(29.9個月與50.4個月，P<0.05)。2)對于EGFR敏感突變合并MET擴增的原發(fā)耐藥患者，可考慮采用4)對于EGFR敏感突變合并CDK4/6基因擴增的患者，EGFR-TKIs聯(lián)5)針對合并其他共突變(如PIK3CA、AKT1、TP53、RB1、PTEN):約占所有耐藥患者的50%-60%。展后都應(yīng)進行EGFRT790M突變檢測，建議在影像學(xué)進展后，考慮T790M檢測(共識級別：1類)。用于檢測T790M突變(共識級別：2A類)。60%左右，不同技術(shù)方法檢測結(jié)果較為相似，但是血漿樣本T790M突變陽性率基于不同方法差別較大，在23%~63%。對于T790M突變陽性的患者，首選三代EGFR-TKIs藥物進行治療，目前6款藥物：奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞厄替尼、瑞對于T790M突變陰性的患者，可根據(jù)疾病進展程度，考慮繼用原TKI或三代EGFR-TKIS獲得性耐藥(以奧希替尼為代表)6%~10%,以EGFRC797X突變?yōu)橹?，其他還包括L718Q、EGFR擴當奧希替尼二線治療后，EGFR依賴性耐藥突變發(fā)生率約為10%~26%,3)組織學(xué)或表型轉(zhuǎn)化：文獻報道，經(jīng)奧希替尼一線或二線治療耐藥后約15%的患者會出現(xiàn)組織學(xué)轉(zhuǎn)化。可能是NSCLC患者發(fā)生SCLC組織學(xué)轉(zhuǎn)化的潛在誘因。對于經(jīng)三代EGFR-TK1治療耐藥后廣泛進展患者，廣譜分子檢測有助于對于第三代EGFR-TKI治療耐藥后廣泛進展的患者，強烈推薦使用一種除了分子檢測之外，建議同步行組織活檢以排除SCLC