DNA甲基化和先天性腎臟與尿道發(fā)育異常研究進(jìn)展2024（全文）

DNA甲基化和先天性腎臟與尿道發(fā)育異常研究進(jìn)展2024(全文)先天性腎臟與尿道發(fā)育異常(congenitalanomaliesofthekidneyandurinarytract,CAKUT)包括由腎臟或泌尿道發(fā)育缺陷引起的各種畸形，約占所有先天性結(jié)構(gòu)畸形的20%~30%[1]。基因突變的CAKUT動(dòng)物模型和基因測(cè)序提示CAKUT極有可能是單基因遺傳疾病抑或多基因?qū)W的研究逐漸深入，人們對(duì)DNA甲基化在腎臟發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵基因調(diào)控作用有了更多認(rèn)識(shí)，并深入探索DNA甲基化狀態(tài)異常在環(huán)境因素與CAKUT結(jié)局中的作用。現(xiàn)對(duì)DNA甲基化在泌尿系統(tǒng)發(fā)育及CAKUT發(fā)1DNA甲基化概述DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)的重要方式，可以引起DNA構(gòu)象、染色體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferases,DNMT)的催化作用下，將S-腺苷甲硫氨酸上的一個(gè)甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的第5位碳原子上并以共價(jià)鍵結(jié)甲基化和全甲基化三種狀態(tài)[3]。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性的是DNMT1、DNMT3A和從半甲基化變?yōu)槿谆?，在增殖?xì)胞中廣泛存在；DNMT3A和過(guò)程主要發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，用于甲基化重建[3,4]。和DNMT3B的催化作用下完成重塑[5,6]。該時(shí)期的DNA甲基化2腎臟胚胎發(fā)育與CAKUT發(fā)生芽(uretericbud,UB)在后腎間充質(zhì)(metanephricmesenchyme,并最終發(fā)育為高等脊椎動(dòng)物的永久功能性腎臟[7]。2.2腎發(fā)育進(jìn)程異常導(dǎo)致CAKUT和位置異常(馬蹄腎、異位腎和輸尿管)、組織結(jié)構(gòu)異常(膀胱輸尿管反發(fā)育不良)及尿道異常(后尿道瓣膜、尿道閉鎖)等[8,9]。這些研究顯示，目前已知的與人類CAKUT相關(guān)的致病基因約54個(gè)，包括21個(gè)常染色體隱性遺傳基因、31個(gè)顯性遺傳基因和2個(gè)X連鎖遺傳基因12]。表觀遺傳調(diào)控(主要是DNA胞嘧啶甲基化、組蛋白修飾)是將遺傳、環(huán)境因素與腎臟發(fā)育基因表達(dá)聯(lián)系起來(lái)的重要環(huán)節(jié)[13]。3DNA甲基化對(duì)腎臟胚胎發(fā)育的調(diào)控作用映在關(guān)鍵基因的表達(dá)變化上[13]。表觀遺傳組學(xué)的變化特征可在基目前研究較為深入的是DNMT1,其功能是維持哺乳動(dòng)物基因組中的DNALi等[16]通過(guò)全基因組甲基化分析，觀察到Dnmt1基因敲除小鼠Wanner等[15]的研究結(jié)果一致。不同的是，Li等[16]沒(méi)4影響腎臟發(fā)育進(jìn)程中DNA甲基化的宮內(nèi)暴露因素康等[10,17]。因?yàn)楸碛^遺傳因子水平波動(dòng)受環(huán)境因素的影響，所以宮內(nèi)環(huán)境的不利變化可通過(guò)表觀調(diào)控對(duì)胎兒基因的表達(dá)進(jìn)行編程[14]。如在胎兒腎臟發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，DNA甲基化水平異常參與了4.1高血糖母體糖尿病與子代CAKUT的關(guān)聯(lián)在人群和動(dòng)物研究中均有相關(guān)報(bào)道[18,19]。Fuhrmann等[20]通過(guò)小鼠胚胎腎臟培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，4.2低蛋白飲食4.3肥胖4.4胎盤(pán)功能不全兒宮內(nèi)發(fā)育異常、不良妊娠結(jié)局的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素[26]。除了孕期營(yíng)屬、殺蟲(chóng)劑等，也會(huì)影響胎盤(pán)基因表達(dá)，從而影響子代的健康[27]。不全引起胎兒腎臟細(xì)胞凋亡失調(diào)的機(jī)制之一[28]。異常DNA甲基化[30];鄰苯二甲酸酯與臍帶血中的全基因組DNA生特異性的DNA甲基化改變等[31]。雖然環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的產(chǎn)前暴露與泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常的關(guān)系尚不明確，但可以從DNA甲基化或其5結(jié)語(yǔ)與展望究CAKUT的發(fā)病機(jī)制、尋找關(guān)鍵生物標(biāo)志物，對(duì)于未來(lái)CAKUT患者的精確診斷、治療及預(yù)后評(píng)估和個(gè)體化管理有重要意義。DNA甲基化高或過(guò)低都可能引發(fā)腎臟結(jié)構(gòu)畸形和功能異值得注意的是，雖然多項(xiàng)研究都提示DNA甲基