化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)

資料審查要點(diǎn)

程魯榕僅代表個(gè)人觀點(diǎn)化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

重點(diǎn)內(nèi)容申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施依據(jù)申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題2化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義3化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義

影響進(jìn)入審評(píng)程序的前提因素申報(bào)資料的可評(píng)價(jià)性關(guān)鍵的、必要的數(shù)據(jù)4化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義申報(bào)資料審查要點(diǎn)與審評(píng)完整性可靠性可溯源性5化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義化學(xué)藥品5、6類

1253-184（15%）

-496（40%）問題：藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理注意：避免遺漏重要內(nèi)容

-審評(píng)時(shí)限延長

-退出審評(píng)程序6化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施依據(jù)7化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》化學(xué)藥品相關(guān)指導(dǎo)原則化學(xué)藥品相關(guān)技術(shù)要求其他有關(guān)文件8化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

國家食品藥品監(jiān)督管理局2007年10月1日局令第28號(hào)文

《藥品注冊(cè)管理辦法》第十三條申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。9化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

國家食品藥品監(jiān)督管理局2007年10月1日局令第28號(hào)文

《藥品注冊(cè)管理辦法》第十六條藥品注冊(cè)過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。10化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍11化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍基本信息管理信息藥學(xué)研究資料藥理毒理研究資料臨床研究資料12化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍化學(xué)藥品5、6類不同類別新藥申報(bào)不同階段的技術(shù)要求側(cè)重不同相關(guān)內(nèi)容的可借鑒性

舉一反三13化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題14化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)存在問題基本信息管理信息藥學(xué)研究資料藥理毒理研究資料臨床研究資料15化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題

-基本信息16化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息藥品注冊(cè)分類

錯(cuò)誤集中于改劑型品種

-問題分析未動(dòng)態(tài)關(guān)注SFDA網(wǎng)站的信息更新研發(fā)前信息查詢不仔細(xì)

17化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息藥品注冊(cè)分類

-化藥3類/化藥6類申報(bào)前未查詢已批準(zhǔn)信息尤其未關(guān)注已進(jìn)口產(chǎn)品

-化藥5類/化藥6類同品種改劑型已批準(zhǔn)上市

18化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息藥品注冊(cè)分類例：鹽酸文拉法辛緩釋片-５類受理日期：2008年1月

SFDA網(wǎng)：2007年12月已批準(zhǔn)

19化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息關(guān)聯(lián)申請(qǐng)受理號(hào)原料藥與制劑的審評(píng)關(guān)聯(lián)性

-未填寫關(guān)聯(lián)受理號(hào)

-未提供關(guān)聯(lián)申請(qǐng)受理的證明性文件

-不同廠家分別申請(qǐng)?jiān)纤幣c制劑20化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息研制情況申報(bào)表

-未提供“研制情況申報(bào)表”

-將表放在某一套申報(bào)資料袋中21化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息核查報(bào)告

《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告表》缺項(xiàng)

-忽略藥理毒理或臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查

-委托異地研究未進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查

-填寫了核查項(xiàng)目，但無核查地址及試驗(yàn)單位或人員簽名22化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題

-管理信息23化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息

重視

管理信息

準(zhǔn)確性完整性真實(shí)性24化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息企業(yè)證明性文件

已過有效期或所載范圍不全

-企業(yè)證明性文件超出有效使用期限

-《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁載明的生產(chǎn)范圍未涵蓋所申報(bào)的品種內(nèi)容如許可證標(biāo)注口服液，不能申報(bào)口服溶液劑；標(biāo)注軟膏，不能申報(bào)乳膏劑。

-申報(bào)青霉素類、頭孢類、激素類、抗腫瘤類藥品，許可證中必須單獨(dú)注明。

25化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息

原料藥證明性文件已過有效期、廢止、或吊銷

-原料藥合法來源證明性文件：批準(zhǔn)證明性文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等。文件過期：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)制劑：應(yīng)提交原料藥再注冊(cè)受理通知書與制劑同期申報(bào)：應(yīng)提交原料藥注冊(cè)受理通知書關(guān)注原料藥已撤回或退審、注冊(cè)文號(hào)被廢止或吊銷26化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息

原料藥證明性文件銷售發(fā)票復(fù)印件：數(shù)量、時(shí)間申報(bào)生產(chǎn)：原料藥一般不應(yīng)再系贈(zèng)送未提供原料藥來源和長期供貨協(xié)議或合同或合同時(shí)間與生產(chǎn)時(shí)間不相適應(yīng)

關(guān)注：原料藥已撤回或退審、注冊(cè)文號(hào)被廢止或吊銷。27化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息

原料藥問題鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請(qǐng)已建議退審羅庫溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)未批準(zhǔn)馬來酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請(qǐng)為專項(xiàng)審評(píng)品種，已被退審28化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息

原料藥問題注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

原料藥來源不合法：購置的混粉原料無批準(zhǔn)文號(hào)29化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息藥包材和容器證明性文件已過有效期

提交的直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》

問題：

-已過有效期未提交再注冊(cè)受理通知書

30化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息改劑型由不具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出某些普通改劑型

如片劑改干混懸劑，仍由研究機(jī)構(gòu)提出特殊藥品精神神經(jīng)等管制藥品

無SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件31化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題

-藥學(xué)研究32化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究重視系統(tǒng)研究

-針對(duì)性

-完整性

反映和控制藥品質(zhì)量的必要研究

33化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究

34化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究

問題居前三位圖譜真實(shí)性：46.7%未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)考察：16.3%β-內(nèi)酰胺類抗生素未進(jìn)行聚合物考察：14.7%35化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究圖譜真實(shí)性

圖譜雷同一圖多用圖譜時(shí)間與數(shù)據(jù)列表中的時(shí)間不一致圖譜峰數(shù)與數(shù)據(jù)列表峰數(shù)不一致圖譜運(yùn)行時(shí)間與進(jìn)樣時(shí)間矛盾等

36化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)

-有關(guān)物質(zhì)研究資料

-有關(guān)物質(zhì)研究圖譜范圍：有機(jī)化合物的質(zhì)量、穩(wěn)定性研究

37化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程原料藥和制劑的制備

-制備過程

-工藝、輔料等不同

如鹽酸普魯卡因注射劑

高溫滅菌過程可能水解為對(duì)氨基苯甲酸等中國藥典：原料藥：不要求檢查

注射劑：要求檢查雜質(zhì)不同新的雜質(zhì)38化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

制劑處方的輔料成分

-某些藥物檢出含尼泊金甲酯的雜質(zhì),經(jīng)LC-MS、GC-MS、UV等圖譜分析膠囊殼的防腐劑成分

-抗尿失禁藥鹽酸度洛西汀

2個(gè)雜質(zhì)是因主藥分別與輔料中的少量琥珀酸和苯二酸反應(yīng)生成。39化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)

問題：原標(biāo)準(zhǔn)未列入有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)雙氯芬酸鉀凝膠:國家轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)注射用維庫溴銨曲安奈德益康唑乳膏:2005年版中國藥典硝酸咪康唑乳膏:國家藥品標(biāo)準(zhǔn)40化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)

抗生素（β內(nèi)酰胺類）注射劑的聚合物

-過敏反應(yīng)相關(guān)

-國內(nèi)外藥典有要求41化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)

β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物

-引發(fā)過敏反應(yīng)的因素之一，且臨床發(fā)現(xiàn)β－內(nèi)酰胺類抗生素引起的過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。

未進(jìn)行聚合物研究：替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉等。

42化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)

替卡西林鈉克拉維酸鉀：為供注射劑使用的β－內(nèi)酰胺類抗生素的原料藥，但質(zhì)量研究未進(jìn)行聚合物的考察。43化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)

5-羥甲基糠醛（5-HMF）毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷作用該雜質(zhì)的檢查是含葡萄糖等單糖注射劑的主要有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)之一。為葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，其穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)44化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究

45化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究溶出度/釋放度難溶性固體口服制劑

-研究范圍涉及咀嚼片、混懸劑、顆粒劑膠囊劑、栓劑、貼劑46化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究溶出度/釋放度難溶性藥物通常指在水中微溶或不溶的

問題：難溶性藥物未進(jìn)行考察如：頭孢羥氨芐甲氧芐啶咀嚼片、頭孢羥氨芐甲氧芐啶干混懸劑、鹽酸克林霉素膠囊、頭孢克洛干混懸劑、頭孢克肟干混懸劑等。關(guān)注：《中國藥典》對(duì)制劑考察項(xiàng)目的要求，并注意在確定試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)充分考慮藥物本身物理化學(xué)性質(zhì)和特點(diǎn)。47化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究溶出度/釋放度熊去氧膽酸片

1未進(jìn)行難溶性固體口服制劑溶出度考察研究

2質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)考察48化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究

49化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

原料藥相關(guān)法規(guī)

《中華人民共和國藥品管理法》

第十一條生產(chǎn)藥品的所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。

《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》

第九條藥品生產(chǎn)企業(yè)所使用的原料藥，必須具有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)或進(jìn)口藥品注冊(cè)證書、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證書。50化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究

問題居第四位采用粗品精制制備原料藥，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥，但未提供相關(guān)粗品、中間體或游離酸、堿的生產(chǎn)工藝和過程控制資料（原料藥為無機(jī)化合物，以及市售中間體本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況除外）（9.7%）

51化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究關(guān)注原料藥生產(chǎn)的過程控制注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉：購置混粉原料無批準(zhǔn)文號(hào)。雙氫青蒿素：采用市售青蒿素經(jīng)一步還原、精制制備原料藥，所購青蒿素?zé)o原料藥批準(zhǔn)文號(hào)且未提供青蒿素相關(guān)生產(chǎn)工藝和過程控制資料。左卡尼?。翰捎檬惺墼纤幋制肪浦苽?，未提供其充分、詳細(xì)的粗品生產(chǎn)工藝和過程控制資料。52化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究關(guān)注原料藥生產(chǎn)的過程控制申報(bào)原料藥，采用舒巴坦酸和XXX一步成鹽制備工藝，僅提供了舒巴坦酸企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，未提供舒巴坦酸生產(chǎn)工藝和過程控制資料。鬼臼毒素：為粗品精制制備原料藥，未提供相關(guān)粗品生產(chǎn)工藝和過程控制資料。53化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究關(guān)注采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥的

應(yīng)關(guān)注在購買時(shí)向出售方索取所使用產(chǎn)品的詳細(xì)生產(chǎn)過程及其生產(chǎn)控制的研究資料

54化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究

55化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究問題：僅對(duì)主要或某些成分進(jìn)行定量測(cè)定例賴氨肌醇維B12口服溶液-6類為地標(biāo)升國標(biāo)產(chǎn)品

-鹽酸賴氨酸

-肌醇

-維生素B12

未進(jìn)行肌醇含量測(cè)定研究和考察未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究和考察56化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究例復(fù)方醋酸氟輕松酊

1、復(fù)方制劑未進(jìn)行各個(gè)活性成分含量測(cè)定,且未合理說明原因

2、未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究57化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究注射劑抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究

例：丹皮酚磺酸鈉注射液注射劑未進(jìn)行抗氧劑（亞硫酸氫鈉）定量檢查研究。

58化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

穩(wěn)定性研究

加速/長期試驗(yàn)

-考察條件及時(shí)間點(diǎn)

-考察指標(biāo)

-有關(guān)物質(zhì)考察圖譜問題

-僅提供了其中部分考察時(shí)間點(diǎn)的圖譜

-僅提供了典型圖譜，非所有時(shí)間點(diǎn)的

審評(píng)無法全面審評(píng)和評(píng)價(jià)

59化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

注射劑

規(guī)格滅菌工藝滅菌條件工藝驗(yàn)證60化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

注射劑規(guī)格《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》[國食藥監(jiān)注(2004)91號(hào)]注射劑常用規(guī)格

大容量50ml、100ml、250ml、500ml

小容量1ml、2ml、5ml、10ml、20ml關(guān)注臨床用法用量合理性、必要性61化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

注射劑規(guī)格注射用XXX

說明書【用法用量】：靜脈滴注。一次20～80mg

一日1次，或遵醫(yī)囑。申請(qǐng)規(guī)格：100mg/支

62化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

注射劑滅菌工藝滅菌條件終端滅菌條件（F0≥8）

100℃1000分鐘

105℃320分鐘

112℃63.5分鐘

115℃30分鐘

116℃25.3分鐘

118℃16分鐘

120℃10分鐘

121℃8分鐘

122℃6.4分鐘

123℃5分鐘工藝驗(yàn)證63化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料

注射劑滅菌工藝問題鹽酸托烷司瓊注射液：滅菌工藝為100℃、30分鐘（1000分鐘）流通蒸汽法，F(xiàn)0<8，且未提供無菌工藝驗(yàn)證資料。羅庫溴銨注射液：濕熱滅菌為100℃；30分鐘

依托泊苷亞微乳注射液

1、注射劑采用終端滅菌工藝，但滅菌溫度、時(shí)間不符合要求且沒有進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證。

2、未進(jìn)行抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究。64化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題

-藥理毒理研究65化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料

重點(diǎn)-注射制劑特殊安全性試驗(yàn)

-特殊劑型藥理毒理試驗(yàn)問題：-注射劑未提供完整的毒理試驗(yàn)

-特殊劑型未提供藥理毒理試驗(yàn)

66化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料

注射劑

特殊安全性試驗(yàn)過敏性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)溶血性試驗(yàn)67化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料

外用制劑特殊安全性試驗(yàn)主動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)皮膚/粘膜刺激試驗(yàn)68化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料特殊安全性試驗(yàn)問題臨床途徑：靜脈注射和肌內(nèi)注射僅提供了靜脈刺激性試驗(yàn)未提供肌內(nèi)注射，且未說明理由

69化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料特殊安全性試驗(yàn)問題外用皮膚噴霧劑未提供皮膚刺激性和皮膚過敏性試驗(yàn)

70化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料5類特殊劑型依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二“申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明”的項(xiàng)目18需考慮相關(guān)的藥理毒理研究

存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)提供與已上市緩、控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料

71化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料5類特殊劑型國食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》的附件1<化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）>的要求，需考慮相關(guān)的藥理毒理研究

對(duì)于某些特殊劑型，如脂質(zhì)體、微球、微乳等，通常要求與普通注射劑進(jìn)行比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并根據(jù)其研究結(jié)果，確定進(jìn)一步的毒理研究（如急性毒性、長期毒性、一般藥理等）72化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料5類特殊劑型

某些情況下，對(duì)于靶向性藥物，如藥代動(dòng)力學(xué)比較結(jié)果提示某些數(shù)據(jù)發(fā)生了明顯變化，則可能還需要進(jìn)行主要藥效學(xué)等其他試驗(yàn)。

73化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程

申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題

-臨床研究74化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料生物利用度/生物等效性試驗(yàn)

2005年《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

75化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料生物利用度/生物等效性試驗(yàn)

提交必要的資料研究目的生物樣本分析方法和數(shù)據(jù)(含圖譜)

試驗(yàn)方法(樣本例數(shù)、參比制劑、服藥方案、采樣點(diǎn)、所有受試者資料)

原始測(cè)定未知樣品濃度全部數(shù)據(jù)每一受試者藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線76化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料生物利用度/生物等效性試驗(yàn)

提交必要的資料數(shù)據(jù)處理程序和統(tǒng)計(jì)分析方法和結(jié)果方案修訂如退出、脫落病例、ADE

結(jié)果分析以及討論參考文獻(xiàn)77化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料生物利用度/生物等效性試驗(yàn)

重點(diǎn)：方法學(xué)、參比制劑關(guān)鍵參數(shù)、圖譜

78化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料方法學(xué)：某些藥物的檢測(cè)方法已有成熟的色譜檢測(cè)方法，卻選用了檢測(cè)效果較差的微生物法，如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片等品種

確定檢測(cè)方法前，應(yīng)認(rèn)真文獻(xiàn)調(diào)研，使用準(zhǔn)確、成熟、更靈敏的檢測(cè)方法，保證結(jié)果的科學(xué)性和可評(píng)價(jià)性79化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料參比制劑

-未按臨床批件要求選擇參比制劑

-不屬原研廠產(chǎn)品，且未說明理由

80化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料卡維地洛片、馬來酸依那普利片等

生物等效性試驗(yàn)未按臨床批件要求選擇參比制劑，所選參比制劑不屬于原研廠產(chǎn)品，且未說明原因

兩制劑已有原研廠產(chǎn)品在國內(nèi)進(jìn)口上市81化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料

關(guān)鍵參數(shù)、圖譜

-受試者例數(shù)與實(shí)際統(tǒng)計(jì)例數(shù)

-消除半衰期的試驗(yàn)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)

-給藥方法是否與臨床推薦用藥方法相符

-清洗期>7個(gè)消除半衰期

-AUC0-t（1-2ɑ）%置信區(qū)間-80%～125%-Cmax（1-2ɑ）%置信區(qū)間-70%～143%

82化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料

試驗(yàn)圖譜

100%受試者樣品測(cè)試的色譜圖

-相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線的色譜圖

-相應(yīng)批次的質(zhì)控樣品的色譜圖

關(guān)注數(shù)據(jù)及圖譜的可溯源性83化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料問題：絕大多數(shù)注冊(cè)申請(qǐng)僅提供了20%的受試者樣品的測(cè)試色譜圖，有的未提供相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線及其質(zhì)控樣品色譜圖

CDE于2009年2月16日發(fā)布了“關(guān)于提交臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫和人體藥代動(dòng)力學(xué)全部圖譜的通知”的要求

84化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程申報(bào)資