VTE抗凝（血管介入）

VTE的抗凝管理抗凝治療的必要性及挑戰(zhàn)01抗凝藥物發(fā)展史02阿加曲班的作用機(jī)制及特點(diǎn)03阿加曲班的臨床應(yīng)用04CONTENTS目錄VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病。VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE是人類健康的嚴(yán)重威脅1.Am.J.Med.2014,127,829–8392.Heit,J.A.Nat.Rev.Cardiol.

2015.doi:10.1038/nrcardio.2015.83.

在美國，VTE的發(fā)病率從2002年的317例/100000人增長到2006年的422例/100000人，發(fā)病率增長33.1%2007年-2009年期間，美國年均有547596例VTE住院患者，住院率為239例/100000人PE是猝死的主要原因之一，約占院內(nèi)死亡的10%VTE危害嚴(yán)重：50%近端DVT進(jìn)展為PE易導(dǎo)致血栓后綜合征，嚴(yán)重者會(huì)顯著影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)健康護(hù)理而言是重要的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)【1,2】1/3的DVT患者可能發(fā)展成為PE，猝死率高【2,3】致殘率、病死率高，約60,000-100,000人因VTE死亡（美國）【3】每10萬人中，平均69人發(fā)生肺栓塞；145人發(fā)生單純下肢DVT內(nèi)科住院患者36.6%為VTE發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)人群；外科住院患者中處于VTE發(fā)生中、高風(fēng)險(xiǎn)比例分別為32.7%和53.4%?！?】僅有極少數(shù)(9%)人群按照美國胸科醫(yī)師學(xué)院(ACCP)第9指南所推薦的預(yù)防建議，其中內(nèi)科預(yù)防率6.0%、外科預(yù)防率11.8%【4】多項(xiàng)研究表明：在抗凝后的肢體近端DVT病人中約33~79%會(huì)發(fā)生靜脈血栓后綜合征（PTS)1.楊銀芳.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2014.35(13):1758.2.Xiao-junSong,etal.AnnalsofVascularSurgery.2019,accepted.3.4.ZhaiZ,etal.Chest.2019Jan;155(1):114-1222012NICEVTE診斷和管理指南2016ACCP第10版VTE抗栓治療指南2017中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）眾多指南一致推薦：抗凝是VTE的基本治療NICEguideline.Venousthromboembolicdiseases:diagnosis,managementandthrombophiliatesting2012.KearonC,etal.Chest.2016;149(2):315-52.中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組.中華普通外科雜志.2017;32(9):807-812.抗凝藥物發(fā)展史抗凝藥物的發(fā)展歷程普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點(diǎn)、直接、有效、安全、方便II,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT1990s20042008靜脈直接凝血酶抑制劑口服直接凝血酶抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT新型抗凝藥凝血因子直接抑制劑傳統(tǒng)抗凝藥香豆素類，肝素類凝血瀑布與抗凝藥物作用靶點(diǎn)VKVaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa普通肝素低分子肝素直接的腸外IIa因子抑制劑:阿加曲班ATIII=antithrombinIII，抗凝血酶III維生素K拮抗劑華法林ATIIIATIII抑制Xa因子抑制劑阿哌沙班利伐沙班磺達(dá)肝葵鈉凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯水蛭素及類似物1.AnsellJ.JThrombHaemost.2007;5(suppl1):60-64.2.HirshJetal.Circulation.2007;116:552-560.3.HirshJetal.JAmCollCardiol.2003;41:1633-1652.4.HaasS.Vasa2009;38:13–29.阿加曲班的作用機(jī)制及特點(diǎn)阿加曲班-世界首個(gè)小分子直接凝血酶抑制劑

阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,19971978年合成，1990年進(jìn)入臨床化學(xué)合成的精氨酸衍生物分子量小：527道爾頓個(gè)體化差異小免疫原性小與凝血酶獨(dú)特的結(jié)合方式阿加曲班催化活性位點(diǎn)靶點(diǎn)：凝血酶肝素類抗凝藥物的間接作用機(jī)制戊多糖序列抗凝蛋白Xa因子ACCP7.Chest2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19:137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175戊多糖序列抗凝蛋白Xa因子IIa因子戊糖：分子量1728d，只有抗Xa活性肝素：平均15000d，有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素：平均分子量4000-5000d，抗Xa＞抗IIa活性肝素類（普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝葵鈉）

都需要依賴AT戊糖結(jié)構(gòu)與AT結(jié)合分子量越大，多糖鏈越長，與IIa的結(jié)合越多，抗IIa的活性越強(qiáng)阿加曲班的直接抗凝機(jī)制

藥品阿加曲班UFH分子量(道爾頓）527平均15k作用靶點(diǎn)單靶點(diǎn)多靶點(diǎn)是否依賴AT-III不依賴依賴是否可逆可逆不可逆對(duì)已與血栓結(jié)合的凝血酶作用強(qiáng)弱血液中游離Ⅱa血栓表面的結(jié)合態(tài)Ⅱa肝素與AT的復(fù)合物PetitouM,etal.SeminThrombHemost.2002;28(4):393-402.AT是凝血酶的主要抑制物，能中和血漿中2/3的凝血酶同時(shí)還能抑制活化的凝血因子VIIa，IX、X、XI、XII肝素可以誘導(dǎo)AT發(fā)生構(gòu)象改變，使其活性增強(qiáng)，更易與凝血酶結(jié)合，將AT的抗凝作用增加數(shù)千倍AT是肝素抗凝血過程的必須物質(zhì)，肝素必須依賴AT才能發(fā)揮作用正常值：80%~120%抗凝血酶（AT）1.MarcelloDiNisio,etal.NEnglJMed.2005,353:1028-1040.2.《靜脈血栓栓塞癥診斷與治療》張福先王深明

抗凝機(jī)制（間接/直接）對(duì)抗凝臨床實(shí)踐的影響AT濃度為0%，加入肝素后，

凝血酶活性降低不明顯隨著AT濃度的升高，加入肝素后

凝血酶活性逐漸降低AT濃度為0%，加入阿加曲班后，凝血酶活性，明顯降低肝素的抗凝血作用主要依賴AT（抗凝血酶）。

當(dāng)抗凝血酶活性（AT:A)低于60%時(shí)，肝素效果減低；當(dāng)?shù)陀?0%時(shí)，肝素幾乎失去抗凝作用。

因此，在應(yīng)用肝素過程中，務(wù)必保持AT:A在80%左右，低于60%，要及時(shí)補(bǔ)充血漿或抗凝血酶制劑3AT缺乏的情況:實(shí)際在臨床很常見遺傳性AT缺乏患病率1/5000CRM-型:抗原與活性均下降CRM+型：抗原正常，活性下降獲得性AT缺乏急性血栓（AT消耗增加）腎病綜合征（AT丟失增加）肝功能障礙（AT合成降低）使用肝素（AT耗竭）阿加曲班vs肝素抗凝時(shí)AT的變化情況1.MarcelloDiNisio,etal.NEnglJMed.2005,353:1028-1040.2.AnesthAnalg.2004.99:1283–9.3.《靜脈血栓栓塞癥診斷與治療》張福先王深明阿加曲班不依賴抗凝血酶即可發(fā)揮抗凝作用1阿加曲班不會(huì)引起體內(nèi)凝血因子的過度耗竭，從而減少出血風(fēng)險(xiǎn)肝素與AT結(jié)合→肝素-AT復(fù)合物→肝素-AT-IIa復(fù)合物→肝素解離，再利用，AT-IIa復(fù)合物不可逆長時(shí)間應(yīng)用肝素，AT耗竭，觀察到肝素用量越來越大阿加曲班VS肝素

對(duì)血栓內(nèi)部結(jié)合的凝血酶的影響不僅可以抑制游離凝血酶，同時(shí)因?yàn)榉肿恿勘容^小而容易進(jìn)入血栓，直接滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）HIT-1早期（4天以內(nèi)）血小板輕度下降（很少低于100x10^9/L）非免疫性反應(yīng)（肝素對(duì)PLT的直接作用）發(fā)生在高劑量肝素靜脈注射時(shí)即使不停用肝素也可能在3天內(nèi)恢復(fù)很少出現(xiàn)HITTSHIT-2使用肝素后4~14天發(fā)病PLT明顯下降（＜50%），通常在50~80x10^9/L由免疫反應(yīng)引起，典型的抗體是lgG，也有IgA不受給藥的劑量和途徑的影響必須停用肝素可以并發(fā)HITTS阿加曲班不引起HIT，且治療HIT多中心、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、歷史對(duì)照研究，160例HIT+144例HITTS,阿加曲班2ug/kg/min，APTT1.5-3倍，評(píng)價(jià)維持6天；192例歷史對(duì)照多中心、非隨機(jī)、前瞻性研究，418例HIT阿加曲班2ug/kg/min，APTT1.5-3倍，維持5-7天，185例歷史對(duì)照阿加曲班與肝素抗體無交叉反應(yīng)，能快速平穩(wěn)的恢復(fù)血小板數(shù)量阿加曲班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)NEnglJMed2005;353:1028-40血藥濃度:靜脈用藥后1-3小時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度作用時(shí)間短。t1/245min，停藥后2-4小時(shí)aPTT或者ACT即可恢復(fù)肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，不受年齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)檢測，并適當(dāng)減量PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28阿加曲班劑量成人抗凝：2mcg/kg/min,連續(xù)靜脈輸注，調(diào)整APTT為初始經(jīng)驗(yàn)值的1.5~3倍，不超過100秒，最大劑量10mcg/kg/min；如果伴有多臟器功能衰竭，起始劑量0.2~0.6mcg/kg/min兒童抗凝：起始劑量0.75mcg/kg/min，連續(xù)靜脈輸注，以0.1~0.25mcg/kg/min增量調(diào)整，調(diào)整APTT為初始經(jīng)驗(yàn)值的1.5~3倍，不超過100秒監(jiān)測時(shí)間：監(jiān)測范圍：超出范圍：監(jiān)測指標(biāo)：APTT值給藥開始2小時(shí)或給藥量改變2小時(shí)。APTT值處于給藥前1.5-2.5倍，不超過100s。減量或停藥，短期APTT值恢復(fù)正常。23Saugeletal.criticalCare2010監(jiān)測方法阿加曲班的臨床應(yīng)用國內(nèi)外指南對(duì)阿加曲班的推薦AAOS人工全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者癥狀性肺動(dòng)脈栓塞癥預(yù)防指南（2009）NICE降低院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治療循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南（第8版，第9版）中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南（2009）NCCN靜脈血栓性疾病指南（2012）深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（2012）AHA大面積肺栓塞、深靜脈血栓形成及慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓治療指南（2011）25阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》第三版2017直接Ⅱa因子抑制劑：阿加曲班靜脈用藥分子量小，能進(jìn)入血栓內(nèi)部對(duì)血栓中凝血酶抑制能力強(qiáng)于肝素，主要適用于急性期、HIT及存在HIT風(fēng)險(xiǎn)的患者?！犊鼓幬锏呐R床應(yīng)用》史旭波,胡大一由于阿加曲班分子量小,對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用,對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對(duì)于慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔??！禝CU病人深靜脈血栓形成預(yù)防指南》2009在應(yīng)用UFH的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計(jì)數(shù)下降>50%時(shí)，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應(yīng)停止應(yīng)用UFH。如果必須應(yīng)用抗凝的病人，可以應(yīng)用非肝素制劑如達(dá)那肝素、重組水蛭素和阿加曲班?！秲?nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議》2015當(dāng)高度懷疑或確定HIT診斷時(shí)，應(yīng)停用所有UFH、LMWH和VKA，推薦給予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑阿加曲班、水蛭素或達(dá)那肝素。腎功能不全的HIT患者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。阿加曲班獲靜脈血栓栓塞癥指南/共識(shí)推薦阿加曲班獲靜脈血栓栓塞癥指南/共識(shí)推薦《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》2018對(duì)于出現(xiàn)HIT伴血栓形成的患者，推薦應(yīng)用非肝素類抗凝藥物，如阿加曲班和比伐盧定。合并腎功能不全的患者，建議應(yīng)用阿加曲班。用法：2ug·kg-1·min-1，靜脈泵入，監(jiān)測APTT維持在1.5~3.0倍基數(shù)值（≤100s），酌情調(diào)整用量（≤10ug·kg-1·min-1）?！吨袊o脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)指南》2021對(duì)于初期確診急性HIT的患者，停用肝素類抗凝藥物，推薦非肝素類抗凝藥如比伐盧定、阿加曲班、或NOACs（1C）。MichaelR.Jaff,M.SeanMcMurtry,StephenL.Archer，etal.ManagementofMassiveandSubmassivePulmonaryEmbolism,IliofemoralDeepVeinThrombosis,andChronicThromboembolicPulmonaryHypertension:AScientificStatementFromtheAmericanHeartAssociation.Circulation.2011;123.PatientswithIFDVTwhohavesuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopeniashouldreceiveadirectthrombininhibitor(ClassⅠ;LevelofEvidenceB

).InIFDVTpatientswithsuspectedorprovenheparin-inducedthrombocytopenia,werecommendinitialanticoagulationwithintravenousdirectthrombininhibitors(eg,argatroban,lepirudin),asforotherproximalDVTpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia.美國AHA對(duì)阿加曲班的推薦29肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者，推薦使用阿加曲班抗凝（I,B)阿加曲班治療DVT和PE的總有效率優(yōu)于肝素（p<0.05）與肝素組相比，阿加曲班組PT、APTT波動(dòng)較小，療效更平穩(wěn)阿加曲班治療VTE效果優(yōu)于肝素200例下肢深靜脈血栓患者發(fā)病2周之內(nèi)B超確認(rèn)一側(cè)或雙側(cè)下肢深靜脈血栓范圍在腘靜脈以上115例合并有PE治療隨機(jī)分組對(duì)照組(100例)：肝素7d，之后改口服華法林；注射用纖溶酶溶栓；合并肺栓塞者給予3L/min吸氧及前列地爾擴(kuò)張支氣管。試驗(yàn)組(100例)：阿加曲班開始2d，60mg/d，持續(xù)靜脈泵入；后5d，20mg/d，3h內(nèi)泵入，2次/d；治療7d后改為口服華法令，其他治療方案同對(duì)照組患者。陳熙等.現(xiàn)代藥物與臨床.2013.28(5):734-738.總有效率（%）5010090807060110909894.978.6DVT肺栓塞阿加曲班普通肝素0102030405060第1天第4天第7天阿加曲班肝素肝素組發(fā)生1例血小板減少癥（HIT）阿加曲班組沒有PTAPTT阿加曲班治療DVT效果優(yōu)于低分子肝素188例下肢深靜脈血栓患者發(fā)病2周之內(nèi)所有病例均經(jīng)彩超確認(rèn)

治療分組——隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組對(duì)照組(94例)：低分子肝素鈣0.4ml皮下注射，12h/次；UK25×104U/d，10d，

出院前2d，口服華法林3mg/d。試驗(yàn)組(94例)：阿