偶聯(lián)反應在醫(yī)藥工業(yè)上的應用

Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應在醫(yī)藥工業(yè)上的應用韓碩2014/10/21Suzuki-MiyauraCoupling一、反應通式：二、反應機理三、Suzuki-MiyauraCoupling在醫(yī)藥工業(yè)中的應用實例1.BoronicAcidandArylChlorideCoupling2.BoronicAcidandArylBromideCoupling3.BoronicAcidandArylIodideCoupling4.BoronicAcidandAlkenylTriflateCoupling5.BoraneandArylHalideCoupling6.BoraneandAlkylHalideCoupling7.BoronicEsterandArylHalideCoupling8.BoronicEsterandAlkylHalideCoupling9.BorateComplexes1.BoronicAcidandArylChlorideCoupling1、最初的三步合成路線：化合物1氨基先用乙?；Ｗo，然后與苯硼酸偶聯(lián)，最后脫保護得到化合物5。2、改進后工藝：化合物1的氨基做成亞胺保護，然后直接與苯硼酸偶聯(lián)，最后在后處理時用鹽酸（3N）脫保護得到化合物5。co-workersatPfizer1、Pd2(dba)3[三(二亞芐基丙酮)二鈀],P(t-Bu)3,KF，THF，無水條件，無產(chǎn)物2、更換溶劑如二氧六環(huán)，堿如Cs2CO3,CsF,orK3PO4，也無產(chǎn)物3、發(fā)現(xiàn)水能促進反應，Pd2(dba)3,P(t-Bu)3,andNa2CO3inTHF/H2O4、

對反應條件充分的研究發(fā)現(xiàn)Dimrothrearrangement在溶劑DMAc,MeCN和EtOH中很快,但在1,4-dioxane,THF和2-MeTHF中很慢；5、溶劑水的用量也是關鍵,水比例太大會促進重排副產(chǎn)物的生成，水太少會降低反應速率。ResearchersatMerckChungandco-workersatMerck類風濕性關節(jié)炎和牛皮癬候選藥物(16)2、改進工藝：采用兩相反應體系，硼酸(14)1.25equiv,Na2CO3a.q.—toluene/Pd(OAc)2(1mol%),PPh3(3mol%),KCl(0.1equiv),n-Bu4NCl(0.1equiv)，90℃,2.0-2.5，Y=91%(EtOAc重結(jié)晶)。3、研究員們發(fā)現(xiàn)制備苯硼酸時殘留的副產(chǎn)物i-PrOH會促進偶聯(lián)反應的進行，從而進一步改進工藝：1.1equivofboronicacid，Pd(OAc)2(1mol%),PPh3(2mol%),andNa2CO3ini-PrOH1、最早偶聯(lián)條件:PdCl2(dppf)/toluene/reflux,硼酸(14)2.0-2.5equiv。該條件下苯硼酸14使用的當量大。2.BoronicAcidandArylBromideCoupling1、Pd(PPh3)4催化，價格高，Pd殘留量大(40-80ppmofPd)。2、Pd/C易得，價格便宜，易清除。3、Pd/C(1.2mol%)，Na2CO3，1:1MeOH/H2O，refluxSmithKlineBeechamPharmaceuticals治療抑郁癥候選藥物1、最初偶聯(lián)催化劑為PdCl2(dppf)，

反應效果好，但偶聯(lián)產(chǎn)物32重金屬殘留嚴重超標Pd(3500ppm)、Fe(1160ppm)。2、優(yōu)化后工藝催化劑為2.6mol%Pd/C，K2CO3

做堿，溶劑10:1(v/v)DMF/H2O，80C,中間體32收率85-92%，重金屬殘留18-80ppmofPd。MerckYatesandco-workersatEliLilly抗腫瘤活性化合物（41）關鍵中間體40的制備：1、最初反應條件：Pd(OAc)2/PPh3。該條件缺點：反應重現(xiàn)性差，溴化物38的質(zhì)量差異對反應影響大，重金屬殘留難以控制（Pdlevelsvaryingfrom20to>1000ppm）。2、5%Pd/C，t-BuOH；重金屬殘留低（低于20ppm），產(chǎn)物易分離。ResearchersatMerck（默克）骨質(zhì)疏松類藥物（44）1、最先路線采用化合物42與Boc保護的43偶聯(lián)。反應條件：5mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,Na2CO3,DMF/H2O,90℃。但后續(xù)脫除Boc時產(chǎn)生大量腈基水解為酰胺的雜質(zhì)45。2、篩選了鈀催化劑(Pd2(dba)3,Pd(OAc)2,PdCl2(dppf).CH2Cl2)、

膦配體、堿和溶劑,發(fā)現(xiàn)不用Boc保護的43也能與42偶聯(lián)。反應條件：3mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80℃.該條件下得到44粗品中Pd和Fe殘留8000ppm，柱層析或是用P(n-Bu)3簡單處理無法除去。3、重金屬的除去。將44粗品溶于乙酸乙酯（其中含20mol%PBu3）,然后用乳酸水溶液處理，水相Na2CO3堿化，乙酸乙酯萃取，粗品再用甲苯重結(jié)晶，Pd和Fe殘留<50ppm。聯(lián)苯（48）由2-氟苯硼酸(46)和溴苯（47）

在[(allyl)PdCl]2(1.0mol%)、P(t-Bu)3(2.4mol%)(10%inhexane)、THF/H2O(3：1)、45-50℃條件下反應2h制備而得，聯(lián)苯（48）用H2O/i-PrOH結(jié)晶純化，Y=85%,純度：96.3%。Gauthierandco-workersatMerck（默克）1、化合物(60)和PhB(OH)2(2)的偶聯(lián)PdCl2(dppf).CH2Cl2(1mol%)toluene/H2O/DMF。用heptane/toluene體系重結(jié)晶得到中間體(61)，收率88%。ScientistsatBanyuPharmaceuticalandMerckreportedthepreparationof62（萬有&默克）二溴吡嗪(63)在Et3SiH,Pd(OAc)2,PPh3,Na2CO3,DME/EtOH/H2O，80℃條件下還原得到單溴吡嗪(60)。體系冷卻后,加入苯硼酸(2)、Na2CO3

，體系重新加熱至80℃反應2h。用heptane/toluene體系重結(jié)晶得到中間體(61)，兩步收率87%。Liandco-workersatPfizer（輝瑞）類風濕性關節(jié)炎治療藥物（66）1、PdCl2(dppf).CH2Cl2,CsF,K2CO3,2-MeTHF/H2O,70℃。2、CsF的加入主要為抑制苯硼酸（65）的去硼化副反應，這種多氟苯硼酸一般容易發(fā)生去硼化反應。3、產(chǎn)物66重金屬殘留嚴重超標[Pd(2100ppm)、Fe(3200ppm)]。研究員認為是重金屬與化合物中顯弱堿性的三氮唑部分螯合導致的重金屬殘留。于是研究員們采用了堿性更強的堿（如TEA）在異丙醇中與產(chǎn)物一起回流處理，重金屬殘留低于10ppm。ResearchersatAbbottincorporated（雅培）

通過Suzuki偶聯(lián)制備一種手性苯甲酸（74）反應條件：PdCl2(dbpf),K2HPO4,K3PO4,DME/H2O/EtOHatrtfor4h.2-arylpyrrole73wasisolatedaftercrystallizationfromMeOHin73%yield.Merifieldandco-workersatAstraZeneca(阿斯利康.英國)治療發(fā)炎性或過敏性哮喘和鼻炎候選藥物（78）1、最初的反應條件由藥化組提供，Pd(PPh3)4,Na2CO3,EtOH/H2O.2、反應條件的篩選Pd(OAc)2/P(p-tolyl)3為最佳催化體系，Ethanol,methanol,orIMS為最佳溶劑，脫氣以抑制苯硼酸的自身偶聯(lián)3、最終方案首先處理催化劑，將1mol%Pd(OAc)2

和5mol%P(p-tolyl)3在IMS中室溫攪拌3-5h。

然后把上述催化劑加入苯硼酸(76)、溴代噻吩(75)以及Na2CO3、H2O/IMS的混合物中加熱至回流反應。Frayandco-workersatPfizer（輝瑞）

治療疼痛藥物（82）1、最初反應條件：Pd(PPh3)4,H2O,高溫。收率低。2、優(yōu)化工藝Fray和同事選用富電子、空間位阻大的膦配體發(fā)展了一系列反應條件，最優(yōu)方案為：Pd2(dba)3,P(t-Bu)3.HBF4,KF,THF/H2O,20℃,1h.采用KF可以減少酯的水解和2,3,5-三氯苯硼酸的分解。3.BoronicAcidandArylIodideCouplingThomsonandco-workersatPfizer（輝瑞）中間體93通過5-溴-2-碘甲苯(92)和苯硼酸(2)的Suzuki偶聯(lián)制備，

然后通過高真空減壓蒸餾分離，收率80%。Thesamebiaryl93hadbeenpreviouslypreparedbyadifferentgroupthroughtheSuzukicouplingofPhB(OH)2and4-bromo-2-methylphenyldiazoniumtetrafluoroborate,butonlyin48%yield.Magnusandco-workersatEliLilly（禮來）治療帕金森氏癥候選藥物（97）

聯(lián)苯化合物（96）由化合物95與化合物23通過Suzuki反應制備。1、Pd(OAc)2/PPh3,Na2CO3,i-PrOH/H2O,refluxfor3h.生成的聯(lián)苯化合物（96）

很難過濾，收率70%，純度<95%。2、Pdblack,K2CO3,MeOH/H2O(5:1v/v),refluxfor1h.收率88%(99%purity,<10ppmPd)用i-PrOH/H2O/AcOH重結(jié)晶后的化合物96很好過濾。1、以10%Pd/C(5mol%)為催化劑，THF/H2O作溶劑,加入PPh3提高反應速率。2、研究員沒有提及底物116發(fā)生雙偶聯(lián)的情況;但是,通過硅藻土過濾后處理、重結(jié)晶可以得到很高收率的選擇性單偶聯(lián)產(chǎn)物117(收率94%)，純度>99%，重金屬殘留<10ppmPd.ResearchersatJohnson&JohnsonPRDinBelgiumandSolviasA.G.inSwitzerlandcollaboratedtopreparedrugcandidate118.4.BoronicAcidandAlkenylTriflateCouplingJacksandco-workersatPfizer(輝瑞)治療原發(fā)性肺動脈高壓和充血性心力衰竭藥物(123)

1、苯硼酸（120）由溴化物（119）(n-BuLi,B(Oi-Pr)3,thenaqueousAcOH)制備而得，不經(jīng)分離直接投下一步偶聯(lián)反應。

2、偶聯(lián)反應條件：PdCl2(PPh3)2,PPh3,Na2CO3,THF/H2O/hexane,該條件所需催化劑量小(0.25mol%)。3、反應完畢,加入2,4,6-trimercaptotriazine[三聚硫氰酸]清除殘留的重金屬Pd。4、該條件下完成了大批量的制備（79.5kg中間體122，Y=95%，Pd殘留<10ppm）。WinkleandSchaabatPfizerapotentialtreatmentofpulmonaryhypertension(129)1、Pd(PPh3)4(0.6mol%)，K2CO3，THF/H2O，50℃，4h。Y=91%。2、原來偶聯(lián)原料采用硼酸126。由于126采購成本高，研究員采用化合物125a或125b與B(Oi-Pr)3制備126。制備過程中發(fā)現(xiàn)有大量的二芳基硼酸（127）生成，通過控制反應溫度（-70~-5℃）或是加大B(Oi-Pr)3的用量（2e.q.）也無法避免。3、而另一方面，把B(Oi-Pr)3的用量降低至0.6e.q.，可以生成幾乎唯一的產(chǎn)物二芳基硼酸（127）。127難結(jié)晶純化，不分離直接用于下一步偶聯(lián)。4、這類型的反應也進一步拓展了對Suzuki偶聯(lián)的認識，因為人們對芳基硼酸作為Suzuki偶聯(lián)試劑的關注一直高于二芳基硼酸。5.BoraneandArylHalideCoupling化合物137和硼烷138在Pd(OAc)2/dppf/K2CO3/THF/reflux條件下通過suzuki偶聯(lián)得中間體139，用2NHCl處理得到醛140，收率87%。KeenandcoworkersatMerckSharp&DohmeResearchLaboratoriesintheU.K.骨質(zhì)疏松癥治療候選藥物(141)Liptonandco-workersatPharmaciaCorporation中樞神經(jīng)系統(tǒng)候選藥物（145）溴苯142與硼烷143的偶聯(lián)1、polarvariantPd(PPh3)4(3.6mol%)，50%NaOH/THF.TBAB(35mol%)作相轉(zhuǎn)移催化劑可以得到好的轉(zhuǎn)化率，收率90%。2、nonpolarvariantPd(PPh3)4(0.7mol%),K2CO3,H2O/toluene。TBAB(9mol%)作相轉(zhuǎn)移催化劑，收率93%。6.BoraneandAlkylHalideCoupling中間體148由二異戊基硼烷146和3-氟卞氯(147)偶聯(lián)而得。硼烷146通過4-戊炔酸的鋰鹽與Sia2BH[雙(二級)異戊基硼烷]的硼氫化反應制備,之后與卞氯147在Pd(OAc)2/PPh3

條件下偶聯(lián)得到中間體148。AgerandcoworkersatDSMPharma治療HIV先導化合物(手性內(nèi)酯149)7.BoronicEsterandArylHalideCouplingMenzelandco-workersatMerck（默克）

治療發(fā)炎和疼痛藥物（165）研究員采用一鍋法,完成兩步Suzuki-Miyauracoupling制備聯(lián)芳母核164。

化合物160與聯(lián)硼酸頻哪醇酯(161)在PdCl2(dppf).CH2Cl2/KOAc/toluene/85℃條件下反應得到硼酸酯162,162無需分離出來，直接將反應液冷卻至20℃,然后加入底物163和1MK3PO4水溶液，重新加熱進行suzuki偶聯(lián)得中間體164。Hanselmannandco-workersatRib-XPharmaceuticals治療細菌性感染候選藥物（173）1、側(cè)鏈172通過碘代苯170與硼酸酯171的Suzuki偶聯(lián)而得.2、起初,以K2CO3

作堿,監(jiān)測到有超過3%的雜質(zhì)174，雜質(zhì)由產(chǎn)物胺172與CO2反應生成。3、用K3PO4替換K2CO3作堿，能有效控制雜質(zhì)174的生成。8.BoronicEsterandAlkylHalideCouplingWilkinsonandco-workersatGlaxoSmithKline（葛蘭素史克）1、Pd2(dba)3[三(二亞芐基丙酮)二鈀](0.7mol%),Davephos[2-二環(huán)己基膦-2'-(N,N-二甲胺基)-聯(lián)苯](177)(1.2mol%),K2CO3,toluene/EtOH,reflux。一個很好的選擇性與卞氯偶聯(lián)的例子。2、如果用Pd(PPh3)4

催化偶聯(lián)會產(chǎn)生硼酸酯自身偶聯(lián)以及去硼化副產(chǎn)物。9.BorateComplexesResearchersatNovartisandCambridge（諾華&劍橋）

1、碘代烷烴180與t-BuLi/9-Ome-BBN[9-甲氧基-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷]作用制備硼酸鹽復合物181，直接與化合物182進行偶聯(lián)得到中間體183。2、粗品183用乙醇胺處理除去殘留的Pd，柱層析后再用MeCN/heptane重結(jié)晶得到1.26kg中間體183。ResearchersatMerck（默克）1、硼酸鹽復合物由4-bromo-1-methyl-1H-pyrazole和n-HexLi反應，然后用三異丙基硼酸酯處理，再與頻哪醇反應，加水沉淀得化合物186（白色固體，收率88%）。這個硼酸鹽復合物中間體的反應活性遠高于相應的硼酸酯。2、化合物185和硼酸鹽復合物186偶聯(lián)反應條件：Pd[P(t-Bu)3]2(5mol%),DMF,100℃不加堿,產(chǎn)物187中重金屬殘留14000ppmPd.3、為了降低重金屬殘留，降低催化劑用量至0.6mol%，然后分別經(jīng)過堿、酸、重結(jié)晶處理，API中重金屬殘留7ppmofPd。Busaccaandco-workersatBoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)非核苷類治療HIV感染候選藥物（192）1、乙烯基硅烷（188）

與9-BBN[9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷]反應生成相應的硼烷,然后用NaOH水溶液處理得到硼酸鹽復合物（189），不經(jīng)分離，直接用于下一步偶聯(lián)反應。2、溴化物（190）,Pd(OAc)2(1.5mol%),PPh3(30mol%),toluene,70℃,10h,Y=90%。3、非極性溶劑(i.e.,toluene）和較高的ligand/Pd催化劑比例可以降低原料（190）脫溴產(chǎn)生的雜質(zhì)至較低水平（4-5%）。參考文獻：1、

Chem.Rev.2011,111,2177–22502、StrategicApplicationsofNamedRe