兒童侵襲性肺部真菌感染診治課件

兒童侵襲性肺部真菌感染診治1侵襲性肺部真菌感染定義

肺部是侵襲性真菌感染最常見的部位，

侵襲性肺部真菌感染（InvasivePulmonaryFungalInfections,IPFIs）指真菌侵入氣管支氣管及肺組織引起的感染，不包括真菌寄生和過敏引起的肺部病變。2IPFI診斷

宿主(高危)因素

組織病理學(xué)

微生物學(xué)證據(jù)

臨床證據(jù)

分級診斷模式確診臨床診斷擬診診斷依據(jù)

三個級別

3侵襲性肺部真菌感染診斷—

宿主因素宿主因素侵入性操作原發(fā)性免疫缺陷?。郝?lián)合免疫缺陷病、慢性肉芽腫病繼發(fā)性免疫功能低下基礎(chǔ)疾病

環(huán)境危險因素4宿主因素－原發(fā)性免疫功能缺陷病

各類原發(fā)性免疫功能缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細(xì)胞免疫缺陷病、慢性肉芽腫病.

慢性肉芽腫病的診斷線索:卡介苗接種處化膿或接種腋窩鈣化,肛周膿腫,淋巴結(jié)或皮膚化膿,肺部感染

5宿主因素

早產(chǎn)

3個月以下小嬰兒念珠菌感染6兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問題有確診意義的微生物學(xué)檢查隱球菌,毛霉菌感染G試驗假陰性病情較輕者或?qū)Ψ颠蛎舾姓?，首選氟康唑。Useofcirculatinggalactomannanscreeningforearlydiagnosisofinvasiveaspergillosisinallogeneicstemcelltransplant各類原發(fā)性免疫功能缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細(xì)胞免疫缺陷病、慢性肉芽腫病.次，q12h，大于40kg，200mg.兒童侵襲性肺真菌感染可以是原發(fā)性免疫缺陷病的首發(fā)表現(xiàn)，這時可無宿主高危因素，應(yīng)根據(jù)臨床特征考慮真菌感染的可能，并積極尋找微生物學(xué)、組織病理學(xué)證據(jù)以及免疫功能檢查Useofcirculatinggalactomannanscreeningforearlydiagnosisofinvasiveaspergillosisinallogeneicstemcelltransplant發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子等真菌成分***1-3-β-D-Glucan葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗。兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉病的傳統(tǒng)藥物。對于克柔和光滑念珠菌感染，如無藥物敏感試驗的條件，原則上首選卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。(1→3)-β-D-葡聚糖檢測陽性結(jié)果不能確定是哪一種真菌感染，且不能檢測出新型隱球菌及接合菌感染，卡氏肺囊蟲病人結(jié)果可能為陽性，曲霉球病人的標(biāo)本結(jié)果不一致。宿主因素－繼發(fā)性免疫功能低下

外周血中性粒細(xì)胞減少、長期應(yīng)用廣譜抗生素激素以及其它免疫抑制劑、艾滋病存在移植物抗宿主病的癥狀和體征、麻疹病毒等病毒感染后7宿主因素－侵入性操作

留置血管內(nèi)導(dǎo)管、尿管、氣管插管或氣管切開、腹膜透析和血液凈化治療等，機(jī)械通氣，全胃腸外營養(yǎng)8免疫功能低下兒童，多見斑片狀或大片狀實變，單側(cè)或多側(cè)，與其他病原體肺炎難以區(qū)別；Useofcirculatinggalactomannanscreeningforearlydiagnosisofinvasiveaspergillosisinallogeneicstemcelltransplant兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問題宿主因素－繼發(fā)性免疫功能低下彌漫性類似粟粒陰影或間質(zhì)病變見于全身播散。雙肺磨玻璃陰影有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)常用藥物為氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬凈。1、發(fā)熱、咳嗽和肺部體征經(jīng)抗生素治療無好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)新的發(fā)熱、咳嗽和肺部體征有確診意義的微生物學(xué)檢查1．一般預(yù)防：包括醫(yī)院感染控制技術(shù)措施和抗真菌藥物預(yù)防。①>4周的患兒：粘膜真菌感染：3mg/kg.②2－4周的患兒：kg體重劑量同上，每2天給藥一次MicrobiologicalevidenceofIFD發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的病人中80%的病例GM抗原血癥陽性要先于影像學(xué)表現(xiàn)一周左右。宿主因素－原發(fā)-環(huán)境因素

免疫功能正常個體，由于吸入大量真菌孢子超過機(jī)體抵抗力而發(fā)病，多見于肺隱球菌病，其次是侵襲性肺曲霉菌病

9診斷依據(jù)－臨床依據(jù)1、發(fā)熱、咳嗽和肺部體征經(jīng)抗生素治療無好轉(zhuǎn)或出現(xiàn)新的發(fā)熱、咳嗽和肺部體征

2、影像學(xué)提示肺部病變經(jīng)抗生素治療無好轉(zhuǎn)或肺部出現(xiàn)新的非原發(fā)病的浸潤影10提示侵襲性肺曲霉病的影像學(xué)征象

早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影和（或）楔形實變影、團(tuán)塊狀陰影，病灶周圍可有暈輪征(halosign)；

數(shù)天后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月形空氣征(air-crescentsign)。11

曲霉也可引起侵襲性支氣管感染

肺部感染可通過血流引起全身播散,如肝脾、腦、腎12提示肺隱球菌病的影像學(xué)征象

免疫功能低下兒童，多見斑片狀或大片狀實變，單側(cè)或多側(cè)，與其他病原體肺炎難以區(qū)別；

免疫功能正常的兒童，多見結(jié)節(jié)狀陰影，單發(fā)或多發(fā)，常位于胸膜下，大小不一；彌漫性類似粟粒陰影或間質(zhì)病變見于全身播散。

氣管支氣管旁淋巴結(jié)腫大者等較少見。

13提示肺念珠菌病的影像學(xué)征象

結(jié)節(jié)實質(zhì)影和（或）大片狀實變，少有空洞形成。血行感染或由肺發(fā)生播散者，多呈彌漫粟粒狀陰影。

14

念珠菌也可引起侵襲性支氣管感染近來發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性念珠菌增多,細(xì)菌或支原體引起的重癥肺炎繼發(fā)肺部感染可通過血流引起全身播散,如肝脾、腎、腦、引起多發(fā)性膿腫15提示肺孢子菌肺炎的影像學(xué)

雙肺磨玻璃陰影

16診斷依據(jù)－微生物學(xué)證據(jù)

有臨床診斷意義的微生物學(xué)檢查

有確診意義的微生物學(xué)檢查17有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)（1）肺組織真菌培養(yǎng)陽性；（2）胸腔積液等無菌部位真菌培養(yǎng)陽性；（3）血液真菌培養(yǎng)陽性(曲霉和除馬尼菲青霉以外的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；（5）胸腔積液和血液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。18有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)（1）合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次以上分離到同種真菌；（2）支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌；（4）血液標(biāo)本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測連續(xù)2次吸光指數(shù)（I）值>0.8或單次I

值

>1.5；（5）血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）連續(xù)2次陽性；（6）血液或支氣管肺泡灌洗液隱球菌抗原陽性。19G試驗1-3-β-D-Glucan葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗。口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗結(jié)果陰性隱球菌,毛霉菌感染G試驗假陰性20(1→3)-β-D-葡聚糖檢測假陽性沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)β-D-葡聚糖：

-血液透析

-使用血制品（白蛋白、丙球）

-使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性結(jié)果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會導(dǎo)致假陽性？

21Gtest特點：在2小時內(nèi)可以得到結(jié)果，有利于快速診斷，但費用較貴。假陽性：應(yīng)用含內(nèi)毒素或葡聚糖的玻璃器皿、血液透析、輸入血漿成分、術(shù)中應(yīng)用明膠海綿、輸入白蛋白或球蛋白等。陽性結(jié)果不能確定是哪一種真菌感染，且不能檢測出新型隱球菌及接合菌感染，卡氏肺囊蟲病人結(jié)果可能為陽性，曲霉球病人的標(biāo)本結(jié)果不一致。22GMtest：GM（半乳甘露聚糖）是真菌細(xì)胞壁的多糖成分，真菌在組織中生長過程中將GM釋放入血，通過檢測GM抗原從而有助于診斷侵襲性曲霉菌感染。可對血清、支氣管灌洗液、尿液、腦脊液等標(biāo)本進(jìn)行檢測，目前可應(yīng)用兩種技術(shù)，即乳膠顆粒凝聚試驗和ELISA（后者更敏感）。23影響GM檢測的因素宿主曲霉菌疾病譜高危患者的治療GM的其它來源GM的循環(huán)動力學(xué)抗GM抗體真菌曲霉菌種類？營養(yǎng)情況GM釋放的動力學(xué)？策略采樣頻率標(biāo)本種類陽性定義試驗設(shè)計方法Cut-off方法/實驗室內(nèi)差異手工vs自動化24假陽性常見/肯定技術(shù)污染派拉西林/他唑巴坦β-內(nèi)酰胺類？不常見/不肯定飲食交叉反應(yīng)自身抗體同抗生素使用相關(guān)的假陽性可能同新生兒腸道內(nèi)的菌群有交叉反應(yīng)（Bifidobacteriumbifidum）實體器官移植

25GM假陽性假陽性：除了侵襲性曲霉病外導(dǎo)致的GM檢測陽性

-食物

-抗生素

-其它真菌假陽性：同其它分子表面的基團(tuán)的交叉反應(yīng)

-雙歧桿菌脂多糖

-隱球菌26GM與β內(nèi)酰胺類抗生素GM與哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、青霉素V有交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)方式：>2.0(65.7%)，0.5-1.5(35.7%)，不定(14.3%)

27雙歧桿菌交叉反應(yīng)：革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁上的脂多糖脂多糖含有β-1,5-呋喃半乳糖側(cè)鏈母乳喂養(yǎng)、含雙歧桿菌的制劑、肺炎鏈球菌

28GMtest粘膜炎、細(xì)胞毒性化療藥物應(yīng)用均可能導(dǎo)致假陽性；29GMtest價值動態(tài)前瞻性監(jiān)測異體造血干細(xì)胞移植受體內(nèi)GM抗原血癥。陽性及陰性預(yù)測值分別為94.4%和98.8%。發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的病人中80%的病例GM抗原血癥陽性要先于影像學(xué)表現(xiàn)一周左右。

Useofcirculatinggalactomannanscreeningforearlydiagnosisofinvasiveaspergillosisinallogeneicstemcelltransplantrecipients.JInfectDis2002;186:1297–1306.30隱球菌抗原檢測隱球菌莢膜多糖抗原

采用乳膠凝聚實驗

可測定血液或支氣管肺泡灌洗液、腦脊液31隱球菌抗原檢測假陽性極少，與類風(fēng)濕因子交叉假陰性與感染部位有關(guān)單獨肺部，陽性率低，約50%

血行播散時如腹腔、腦部病變陽性率高，達(dá)到98%以上。32

診斷依據(jù)-組織病理學(xué)

存在真菌感染的病理改變，注意鑒別發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子等真菌成分***33組織病理學(xué)證據(jù)

肺組織標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌感染的病理改變以及菌絲或孢子等真菌成分。34診斷標(biāo)準(zhǔn)

IPFI的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷級別

宿主因素a

臨床證據(jù)

微生物學(xué)

組織病理

確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－

擬診＋＋or＋－a:原發(fā)感染者可無宿主因素

注：①②③35注：①

兒童侵襲性肺真菌感染可以是原發(fā)性免疫缺陷病的首發(fā)表現(xiàn)，這時可無宿主高危因素，應(yīng)根據(jù)臨床特征考慮真菌感染的可能，并積極尋找微生物學(xué)、組織病理學(xué)證據(jù)以及免疫功能檢查

36對于輕度感染或無免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)Useofcirculatinggalactomannanscreeningforearlydiagnosisofinvasiveaspergillosisinallogeneicstemcelltransplant適應(yīng)癥：曲菌病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病?？蓪ρ?、支氣管灌洗液、尿液、腦脊液等標(biāo)本進(jìn)行檢測，目前可應(yīng)用兩種技術(shù)，即乳膠顆粒凝聚試驗和ELISA（后者更敏感）。（2）支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；2．靶向預(yù)防：在高?；颊哳A(yù)防某種特定的真菌感染，如在血液腫瘤和艾滋病患者應(yīng)用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）預(yù)防肺孢子菌肺炎。早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影和（或）楔形實變影、團(tuán)塊狀陰影，病灶周圍可有暈輪征(halosign)；對于輕度感染或無免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。氟康唑?qū)Ψ吻垢腥緹o效。1．一般預(yù)防：包括醫(yī)院感染控制技術(shù)措施和抗真菌藥物預(yù)防。早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影和（或）楔形實變影、團(tuán)塊狀陰影，病灶周圍可有暈輪征(halosign)；總之，要對病情進(jìn)行綜合分析，要追蹤觀察，要個體化，不可千篇一律肺部感染可通過血流引起全身播散,如肝脾、腎、腦、引起多發(fā)性膿腫注：②

痰標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽性率較低，懷疑真菌感染時，應(yīng)反復(fù)深吸合格標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，有條件者，盡量進(jìn)行BALF真菌培養(yǎng)37注：③

念珠菌和曲霉可引起侵襲性支氣管真菌感染，影像學(xué)主要表現(xiàn)為中央支氣管和細(xì)支氣管炎征象，如肺紋理增多，小葉中心性結(jié)節(jié)，樹芽征，細(xì)支氣管壁增厚、小斑片陰影38二IPFI的治療

1.預(yù)防治療和目標(biāo)預(yù)防2.擬診治療（經(jīng)驗治療）

3.臨床診斷和確診治療39IPFIs的治療1．一般預(yù)防：包括醫(yī)院感染控制技術(shù)措施和抗真菌藥物預(yù)防。目前兒科公認(rèn)的抗真菌藥物預(yù)防適應(yīng)證為：粒細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)患兒、造血干細(xì)胞移植以及慢性肉芽腫患兒。2．靶向預(yù)防：在高?；颊哳A(yù)防某種特定的真菌感染，如在血液腫瘤和艾滋病患者應(yīng)用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）預(yù)防肺孢子菌肺炎。40各類原發(fā)性免疫功能缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細(xì)胞免疫缺陷病、慢性肉芽腫病.2、影像學(xué)提示肺部病變經(jīng)抗生素治療無好轉(zhuǎn)或肺部出現(xiàn)新的非原發(fā)病的浸潤影發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子等真菌成分***卡泊芬凈對肺孢子菌肺炎有一定療效，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。侵襲性肺曲霉病的治療recipients.臨床診斷和確診治療有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)2．靶向預(yù)防：在高?；颊哳A(yù)防某種特定的真菌感染，如在血液腫瘤和艾滋病患者應(yīng)用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）預(yù)防肺孢子菌肺炎。免疫功能低下兒童，多見斑片狀或大片狀實變，單側(cè)或多側(cè)，與其他病原體肺炎難以區(qū)別；兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉病的傳統(tǒng)藥物。1．一般預(yù)防：包括醫(yī)院感染控制技術(shù)措施和抗真菌藥物預(yù)防。雙肺磨玻璃陰影早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影和（或）楔形實變影、團(tuán)塊狀陰影，病灶周圍可有暈輪征(halosign)；IPFIs的治療3．?dāng)M診治療：高危真菌感染患兒，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)提示真菌感染（擬診）時，在積極尋找病因同時，應(yīng)開始經(jīng)驗性抗真菌治療。常用藥物為氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬凈。4.臨床診斷治療：即先發(fā)治療，患兒符合臨床診斷，其抗真菌治療已有較強(qiáng)的選擇性用藥指征。5．確診治療：即靶向治療，針對確診患兒，應(yīng)依據(jù)真菌種類、藥敏結(jié)果、病情輕重以及患兒的耐受性選擇用藥。41肺念珠菌病的治療

病情較輕者或?qū)Ψ颠蛎舾姓撸走x氟康唑。

對耐氟康唑者或病情較重者（合并播散、繼發(fā)肺部念珠菌病、血流動力學(xué)改變等），應(yīng)用兩性霉素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可聯(lián)合5-氟胞嘧啶(5-FC)、或應(yīng)用卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑。

對于克柔和光滑念珠菌感染，如無藥物敏感試驗的條件，原則上首選卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。42侵襲性肺曲霉病的治療

可選擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療。氟康唑?qū)Ψ吻垢腥緹o效。兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉病的傳統(tǒng)藥物。目前認(rèn)為病情較重者，可首選伏立康唑。卡泊芬凈適用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無效時的治療。43

肺隱球菌病的治療

對于輕度感染或無免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。

重癥患者或合并腦膜炎、腹腔隱球菌病等或兒童存在免疫功能缺陷，可應(yīng)用兩性霉素B，并聯(lián)合5-FC，待病情好轉(zhuǎn)后改用氟康唑維持治療。44

肺接合菌病的治療

目前惟一有效的治療是兩性霉素B,或聯(lián)合5-FC使用。45

肺孢子菌肺炎的治療

TMP-SMZ是首選藥物,療程2～3周?？ú捶覂魧Ψ捂咦泳窝子幸欢ǒ熜?，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。46肺組織胞漿菌病

病情較輕者，可選用氟康唑、伊曲康唑等治療。重癥患者首選兩性霉素B，有效后改用伊曲康唑維持治療。也可用兩性霉素B全程治療。47不明病原治療二性霉粟伏立康唑卡泊芬靜48三附件1.兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問題2.治療患兒的用藥終點49兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問題

氟康唑新的抗真菌藥物，多數(shù)的說明書沒有明確規(guī)范兒科的用藥劑量，有的還明確指出“尚無用于兒童的資料，除非用藥益處大于潛在危險時，不得用于兒童”。以下所列部分藥物的劑量，是兒科臨床醫(yī)生為挽救患兒生命，在家屬簽署知情同意書后，經(jīng)臨床實踐探索的經(jīng)驗劑量50氟康唑1.適應(yīng)癥：隱球菌和念珠菌屬（對光滑念珠菌為剤量依賴敏感，對克柔念珠菌無活性），對曲菌感染無效。2.本品在16歲以下少年兒童體內(nèi)的血漿半衰期與成人不同，其他藥代動力學(xué)參數(shù)與成人相似，故對不同年齡兒童推薦劑量如下：

①>4周的患兒：粘膜真菌感染：3mg/kg.d，每日給藥一次；深部系統(tǒng)真菌感染：6mg/kg.d，每日給藥一次；嚴(yán)重威脅生命的感染：12mg/kg.d，每日給藥一次

②2－4周的患兒：kg體重劑量同上，每2天給藥一次

③<2周的患兒：kg體重劑量同上，每3天給藥一次51伊曲康唑1.適應(yīng)癥：曲菌病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病。對鐮刀霉菌活性低，毛霉菌無效2.用法：6mg/kg.次，前2日每日2次，以后改