(藥劑學(xué))05半固體

第五章

半固體制劑、栓劑與膜劑

半固體制劑包括油膏、乳膏劑（霜劑）、凝膠劑、糊劑和眼膏劑等,其中較新的劑型有凝膠劑及近年來以脂質(zhì)體為載體的局部外用制劑（傳遞系統(tǒng)）,第一節(jié)軟膏劑

一、軟膏劑的概念與組成

軟膏劑(Ointments)是系指藥物與適宜基質(zhì)混合制成的半固體外用制劑,其中含有的藥物可以溶解、也可以分散于基質(zhì)中。治療用軟膏劑主要由活性成分和基質(zhì)組成,此外,還含有一些添加劑（如防腐劑、助溶劑、乳化劑、抗氧劑、增稠劑、皮膚滲透促進(jìn)劑等）。二、軟膏劑的基質(zhì)

（一）油脂性基質(zhì)（二）乳劑型基質(zhì)（三）水溶性基質(zhì)（一）油脂性基質(zhì)

1.

礦脂類基質(zhì)2.

脂肪及混合油基質(zhì)3.

硅酮4.吸收性基質(zhì)1.

礦脂類基質(zhì)包括凡士林、固體石蠟和液體石蠟、地蠟和微晶蠟。這類基質(zhì)可在皮膚表面形成一層細(xì)膩的油膜,防止水分的蒸發(fā),有利于角質(zhì)層的水化。凡士林中包括n-石蠟、異-石蠟、環(huán)狀石蠟，也可以含有不飽和烴與芳香烴:不同批號及不同等級的凡士林的性質(zhì)因組成中石蠟的差別而不同，很難進(jìn)行質(zhì)量控制。有黃、白兩種顏色的凡士林，白凡士林是由黃凡士林經(jīng)漂白而制得。為了改變凡士林的稠度，一般可加入液體石蠟、羊毛脂及某些聚合物例如低分子量聚異丁烯。固體石蠟及微晶蠟化學(xué)性質(zhì)與黃凡士林相似,只是沒有液體成分。地蠟是一種礦物蠟類物質(zhì),主要由C35~C55飽和烴組成。2.脂肪及混合油基質(zhì)

混合植物油，一般有:飽和和不飽和脂肪酸，單、二或三甘酯。通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄欖油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。這些油的稠度與甘油酯的碘價和不飽和度有關(guān)。這類油遇光、空氣、高溫等情況，易氧化降解。微量金屬離子往往對氧化反應(yīng)起催化作用。因此在用上述油脂作為基質(zhì)時，一般要加少量的抗氧劑，植物油與動物油有兩大缺點,其一是極易氧化,其二是吸水量有限,因此目前在皮膚用局部制劑中已很少使用。3.硅酮

硅酮與烴類基質(zhì)具有相似的物理性質(zhì),最重要的化合物是二甲基硅油（或稱二甲基聚硅氧烷,Dimethylpolysiloxanes）,硅酮的稠度范圍較寬,在軟膏中常用的粘度在50-1,000厘斯,具有優(yōu)異的防水功能,表面張力很小,對氧或熱穩(wěn)定,主要用作制備保護(hù)性乳膏來保護(hù)皮膚免受水溶性刺激物的侵襲。4.

吸收性基質(zhì)

吸收性基質(zhì)具有親水（吸水）性,可以吸收水分形成W/O乳劑型基質(zhì)而仍然保持其半固體狀態(tài)。吸收性基質(zhì)的代表性基質(zhì)有羊毛脂、羊毛脂的分離物、膽固醇、羊毛甾醇及其它類固醇、乙酰類固醇或是多元醇的酯類（如司盤）。無水羊毛脂是從綿羊毛中提取純化的、無水的脂狀物質(zhì),主要是由膽固醇、羊毛甾醇、脂肪醇等的脂肪酸酯組成。此類基質(zhì)吸水能力強(qiáng),能吸收二倍重量的水形成W/O乳劑。（二）乳劑型基質(zhì)

陽離子型基質(zhì)陰離子型基質(zhì)非離子型基質(zhì)。常用的乳劑型基質(zhì)是陰離子型基質(zhì),含有蠟狀乳化劑、凡士林、液體石蠟。蠟狀乳化劑是月桂醇硫酸鈉（陰離子型的O/W乳化劑）和十六十八醇（W/O乳化劑）的混合物。（三）水溶性基質(zhì)

水溶性基質(zhì)使用得較多的是聚乙二醇基質(zhì)是聚乙二醇400與聚乙二醇4000的混合物。因為這些成分均為水溶性,該制劑基質(zhì)只要吸水8%,即會影響其物理化學(xué)的性質(zhì)。為了使該基質(zhì)能與大量的水混溶,可以用少量的十八醇來代替一些聚乙二醇4000。FAPG基質(zhì):在國外市場上專用的軟膏基質(zhì)FAPG基質(zhì)，主要是由十八醇和丙二醇組成，目前新型的FAPG基質(zhì)還含有少量的聚乙二醇（增塑劑）和甘油或硬脂酸（增粘劑）或透皮吸收促進(jìn)劑（二甲基亞砜，二甲基甲酰胺或月桂氮卓酮），F(xiàn)APG的基本處方中十八醇的含量在15%~45%，丙二醇在45%~85%，聚乙二醇在0%~15%，制品潤滑，白晰，柔軟，是無水的親水性半固體，并帶有珠光，三、油脂性軟膏的制法（一）研磨法（incorporationmethod）（二）熔合法（fusionmethod）（一）研磨法（incorporationmethod）將藥物粉碎過篩,加入少量基質(zhì)研磨混合,用遞加法（geometricmethod）加入其余基質(zhì),研勻即得。藥物的粉碎在試驗室內(nèi)可用研磨或加液研磨法（levigatingmethod）研勻。此法適用于不耐熱藥物。常用工具是乳缽乳捧、軟膏板及軟膏刀,大量制備用軟膏機(jī)。（二）熔合法（fusionmethod）先將基質(zhì)加溫熔化,所需溫度視基質(zhì)及組成不同而異,有時將高熔點熔化后,加入其他低熔點組分,這樣低熔點組分可能要經(jīng)受不必要的高溫作用；最好是反過來,先加入低熔點基質(zhì)再按熔點低高加入其他組分,這樣,已熔化的組分可作為溶劑起到溶解高組分的作用,研細(xì)的藥物視性質(zhì)不同,或如上法研磨,或可以直接或間接溶解后逐漸加入,隨加隨攪拌,直至軟膏冷卻定形。第二節(jié)乳膏劑

一、乳膏劑的類型

(一）W/O型乳膏劑

（二）O/W型乳膏劑

（一）

W/O型乳膏劑

W/O型乳膏劑主要起潤膚和清潔作用。根據(jù)油相、水相物質(zhì)及乳化劑的不同，W/O乳膏劑的稠度有很大差異。常用的W/O型乳化劑有:羊毛脂、羊毛醇、山梨醇的脂肪酸酯、二價金屬皂（如鈣的脂肪酸鹽）。冷霜制劑(Coldcream)屬于W/O乳膏劑,一般含油40%~70%,鯨蠟5%~15%,水20%~35%,由于水分的慢慢蒸發(fā)而具有冷卻作用,主要用作潤膚劑,也可作其他含藥乳膏劑的基質(zhì)。例蜂蠟15.0g液體石蠟50.0g聚氧乙烯山梨醇羊毛脂3.0g硼砂1.0g水31.0g制法:將液體石蠟，蜂蠟及羊毛脂衍生物加熱至80℃，另將硼砂溶于水中，加熱至85℃，加入油相中，不斷攪拌至室溫。（一）

O/W型乳膏劑

O/W型乳膏劑（或稱雪花膏,Vanishingcreams）易于清洗,涂抹在皮膚上,幾乎不留痕跡。通常將O/W型乳化劑（表面活性劑）與脂肪族兩親性化合物聯(lián)合使用（即使用混合乳化劑）,來制備這種O/W型乳膏劑。混合乳化劑不僅對乳劑有穩(wěn)定作用,而且能將其調(diào)節(jié)成半固體。二、乳膏劑的制法

乳膏的制法一般包括熔化過程和乳化過程,先將水不溶性基質(zhì)置水浴上于70℃~75℃熔化,再將藥物（一般指熱穩(wěn)定的藥物）溶于油,如藥物易溶于水,此時則將藥物水溶液在不斷攪拌下緩緩加入熔化的基質(zhì)中,保持此溫度5~10分鐘以防止熔點高的蠟先行結(jié)晶,繼續(xù)攪拌至冷凝成均勻乳狀半固體。例單硬脂酸甘油酯

70g硬脂酸

112.5g甘油

85g白凡士林

85g十二烷基硫酸鈉

10g對羥基苯甲酸乙酯

1g蒸餾水

加至

1000g制法:取單硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸,置容器中加熱熔化,保持80℃；另取十二烷基硫酸鈉、甘油、蒸餾水至另一容器中,加熱至80℃,加對羥基苯甲酸乙酯,溶解后緩緩加入上述油相中,按同一方向攪拌至呈白色細(xì)膩膏狀,冷凝即得。第三節(jié)凝膠劑

一、凝膠劑的種類和組成凝膠劑(Gels)是指含有溶解狀態(tài)藥物的澄明或略有混濁的半固體制劑。凝膠劑基質(zhì)主要是指水溶性凝膠基質(zhì),包括天然樹膠西黃耆膠、果膠、海藻酸、黃原膠、瓜爾膠、瓊脂；天然物質(zhì)的衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及合成的聚合物如卡波沫等①纖維素類:纖維素衍生物在許多方面與天然樹膠很相似,但不易受細(xì)菌或真菌的侵襲。例如羧甲基纖維素鈉,可對混懸液、凝膠劑及局部外用乳劑起穩(wěn)定、增稠的作用。羥丙甲纖維素（MethocelA4M,E4M,F4M,K4M）可用于凝膠制劑。②海藻酸鈉:主要是由海藻酸的鈉鹽組成,可形成水性溶液。加入少量的可溶性鈣鹽后,即可形成稠厚的穩(wěn)定的凝膠劑,③皂土:是硅酸鋁的水化膠體,在水中不溶解,但與8~10份水混合,可形成微堿性的類似凡士林的凝膠。④卡波沫(Carbomer):卡波沫是新型的凝膠基質(zhì),P型的卡波沫（如卡波沫940P）可供口服（苯含量小于0.01%）,其它規(guī)格如卡波沫940、941和1300系列僅供外用?？ú视H水性和吸濕性,比天然的樹膠更加粘稠?？ú谒蟹稚⑿纬蓽啙岬乃嵝匀芤?加入NaOH或胺類物質(zhì)（如三乙醇胺）或弱無機(jī)堿（如氨水）,可中和卡波沫的酸性,誘發(fā)出其粘性形成凝膠劑。第四節(jié)

眼膏劑

眼膏劑（Eyeointments）系指供眼用的滅菌半固體制劑,第五節(jié)糊劑

糊劑(Pastes)是含有較大比例粉末（可達(dá)到50%）以脂肪類物質(zhì)為基質(zhì)的半固體制劑。典型的粉末組分為ZnO、淀粉、CaCO3.滑石粉。糊劑比一般的軟膏劑要稠厚得多，因為這些粉末也可作為基質(zhì)骨架。第八節(jié)新型的皮膚局部用給藥系統(tǒng)——脂質(zhì)體

一、皮膚局部用脂質(zhì)體作用機(jī)制脂質(zhì)體在皮膚局部應(yīng)用中有以下二種作用機(jī)制:①能夠較好地包裹親水或親油性藥物，作為難溶性藥物的載體，特別是與皮脂相似的類脂（如神經(jīng)鞘磷脂）所形成的脂質(zhì)體與皮膚角質(zhì)層類脂具有高度的相似性，能增強(qiáng)藥物進(jìn)入角質(zhì)層的類脂內(nèi)，增加藥物在皮膚局部的積累，從而起到藥物的持續(xù)釋放作用。②具有藥物全身吸收的限速膜屏障作用，減少藥物的全身吸收，從而避免藥物的全身性毒副作用。組成脂質(zhì)體的組分,如油酸、滲透促進(jìn)劑和磷脂等能通過角質(zhì)層,且速度很快,數(shù)量很大,但只有很少量能進(jìn)入活性表皮。磷脂就是以這樣一種方式,影響角質(zhì)細(xì)胞間類脂的相變溫度。二、皮膚局部用脂質(zhì)體制備工藝

①干膜超濾法:此法用得較多，同一般薄膜法一樣，但產(chǎn)生的多層脂質(zhì)體，用大小不同孔徑濾器按梯度順序過濾，可制得大小不同的多層脂質(zhì)體。這種脂質(zhì)體的優(yōu)點有:脂質(zhì)體包封的藥物大于其在水或類脂中的溶解度，提高用藥劑量；包封于脂質(zhì)體內(nèi)藥物，通常是以飽和狀態(tài)存在的，也有一部分以固態(tài)、結(jié)晶或不定形物存在，藥物的不同固態(tài)狀態(tài)決定了藥物的長效、持續(xù)的釋放作用；藥物在皮膚應(yīng)用部位或附近定位，脂質(zhì)體能進(jìn)入角質(zhì)層，由于其大小限制了它不能被血液循環(huán)接受，但可充當(dāng)一種緩釋載體。第九節(jié)栓劑

栓劑（suppository）系指藥物與適宜基質(zhì)制成供人體腔道給藥的制劑。栓劑在常溫下為固體,塞入人體腔道后,在體溫下能迅速軟化、熔融或溶解于分泌液,逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。一、概述

栓劑的形狀因使用腔道不同而異,也因使用腔道不同而有不同的名稱,如肛門栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前,常用的栓劑有直腸栓和陰道栓,后者主要用于陰道疾病的局部治療作用。肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等。長約3～4cm,陰道栓的形狀有球形、卵形、鴨嘴形等,栓劑形狀二、栓劑的處方組成

（一）藥物

（二）基質(zhì)

（三）添加劑

（一）藥物

栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中,也可混懸于基質(zhì)中。（二）基質(zhì)

①室溫時具有適宜的硬度,當(dāng)塞入腔道時不變形、不破碎。在體溫下易軟化、融化,能與體液混合或溶于體液；②對粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性；③性質(zhì)穩(wěn)定不妨礙主藥的作用與含量測定；④不因晶形的轉(zhuǎn)化而影響栓劑的成型；⑤基質(zhì)的熔點與凝固點的間距不宜過大,油脂性基質(zhì)的酸價應(yīng)在0.2以下,皂化價應(yīng)在200～245間,碘價低于7；⑥適用于冷壓法及熱熔法制備栓劑,且易于脫模。1.油脂性基質(zhì)2.水溶性和親水性基質(zhì)

1.油脂性基質(zhì)(1)可可豆脂（cocoabutter）本品化學(xué)組成為脂肪酸甘油三酯,主要為硬脂酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯等的混合物。(2)半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油（如椰子或棕櫚種子油等）水解、分餾所得C12～C18游離脂肪酸,經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。(2)半合成脂肪酸甘油酯①半合成椰油酯:系由椰油加硬脂酸再與甘油酯化而成。②半合成山蒼子油酯:由山蒼子油水解、分離得月桂酸再加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得的油酯。③半合成棕櫚油酯:系以棕櫚仁油經(jīng)堿處理而得皂化物，再經(jīng)酸化得棕櫚油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油經(jīng)酯化而得到的油酯。④硬脂酸丙二醇酯:系由硬脂酸與1，2-丙二醇經(jīng)酯化而得，是硬脂酸丙二醇單酯與雙酯的混合物。2.水溶性和親水性基質(zhì)①甘油明膠（gelatinglecerin）系用水、明膠、甘油組成,三者按一定的比例（10:20:70）在水浴上加熱溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。本品的優(yōu)點是制品有彈性，不易折斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢地溶于分泌液中,故藥效緩慢,持久②聚乙二醇類(polyethyleneglycols；PEG)也稱碳蠟（carbowax）系乙二醇的高分子聚合物總稱。③聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類（polyoxyl40stearate）商品代號為“S-40”,為水溶性基質(zhì)。系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物,并含有游離乙二醇。④泊洛沙姆（Poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物,本品型號有多種,隨聚合度增大,物態(tài)從液體、半固體至蠟狀固體,易溶于水,可用作栓劑基質(zhì)。（三）添加劑(1)硬化劑

(2)增稠劑(3)乳化劑(4)吸收促進(jìn)劑①表面活性劑②Azone。(5)著色劑

(6)抗氧劑

(7)防腐劑

三、栓劑的制備方法（一）制備方法1.冷壓法（coldcompressionmethod）此法采用制栓機(jī)制備，是將藥物與基質(zhì)的粉末置于冷卻的容器內(nèi)混合均勻，然后裝入制栓模型機(jī)內(nèi)壓成一定形狀的栓劑，即得。2.熱熔法（fusionmethod）熱熔法應(yīng)用較廣泛:將計算量的基質(zhì)銼末加熱熔化，然后按藥物性質(zhì)以不同方法加入藥物混合均勻，傾入冷卻并涂有潤滑劑模型中至稍為溢出模口為度。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，開模取出。潤滑劑①脂肪性基質(zhì)的栓劑,常用軟肥皂、甘油各一份與95%乙醇五份混合所得；②水溶性或親水性基質(zhì)的栓劑,則用油性為潤滑劑,如液狀石蠟或植物油等。3.置換價藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值稱為該藥物對基質(zhì)的置換價。WDV=——————G-（M-W）G:純基質(zhì)平均栓重；M:含藥栓的平均重量；W:每個栓劑的平均含藥重量；

含藥栓需要基質(zhì)的重量x

YX=（G-——）*nDVy表示處方中藥物的劑量；n表示擬制備的栓劑枚數(shù)。四、栓劑的治療作用

（一）局部作用的栓劑

（二）全身作用的栓劑（一）局部作用的栓劑起局部作用的肛門栓常用于通便、止血、止癢、止痛、痔瘡及直腸炎等。用于陰道的栓劑主要是起局部作用?？捎糜诳咕住⒃陆?jīng)失調(diào)、外陰陰道炎及外陰搔癢等,局部作用的栓劑只在腔道局部起作用,藥物通常不吸收。應(yīng)選擇熔化或溶解、釋藥速度慢的栓劑基質(zhì)。水溶性基質(zhì)制成的栓劑因腔道中的液體量有限,使其溶解速度受限,釋放藥物緩慢,較脂肪性基質(zhì)更有利于發(fā)揮局部藥效。（二）全身作用的栓劑目前,用于全身作用的栓劑主要是肛門栓。1.作用特點①是可部分避免或全部避免口服藥物的首過效應(yīng),降低副作用、發(fā)揮療效；②不受胃腸PH或酶的影響；③可避免藥物對胃腸粘腹的刺激；④對不能吞服藥物的病人可使用此類栓劑；⑤不能口服的藥物可制成此類栓劑。盡管直腸給藥有許多優(yōu)點,但由于直腸無蠕動作用,表面無絨毛,皺褶較少,故有效吸收面積及局部體液容量與胃、小腸相比均要小的多,因此直腸不是理想的吸收部位。

2.藥物吸收途徑栓劑直腸給藥后的吸收途徑有兩條:①通過直腸上靜脈進(jìn)入肝，進(jìn)行代謝后再進(jìn)入大循環(huán)；②通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈，進(jìn)入下腔靜脈,繞過肝臟而進(jìn)入大循環(huán)。如果栓劑進(jìn)入直腸深度愈小，愈靠近直腸下部，栓劑所含藥物在吸收時不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入大循環(huán)。為此栓劑在應(yīng)用時塞入距肛門口約2cm處為宜。這樣給藥總量的50%～75%的藥物不經(jīng)過肝。有研究指出,藥物陰道給藥后,由于陰道附近的血管幾乎均與大循環(huán)相連,所以藥物吸收較快,且較多的藥不經(jīng)肝臟代謝。此外,也有研究指出,淋巴系統(tǒng)對直腸藥物的吸收幾乎與血液處于同一地位,故淋巴系統(tǒng)也是栓劑藥物吸收的一個途徑。3.影響直腸吸收的因素

直腸粘膜是類脂膜,藥物直腸吸收的機(jī)理主要是被動擴(kuò)散,吸收不及口服制劑規(guī)則,影響因素較多。（1）生理因素（2）藥物的理化性質(zhì)（3）基質(zhì)對藥物作用的影響（4）吸收促進(jìn)劑及表面活性劑的作用（1）生理因素pH及直腸液緩沖能力對直腸吸收影響較大,直腸液的pH值為7.4,基本上是中性而無緩沖能力,給藥的形式一般不受直腸環(huán)境的影響,而溶解的藥物卻能決定直腸的pH。直腸有糞便存在,可以影響藥物的擴(kuò)散及與吸收表面的接觸.糞便充滿直腸時,栓劑中藥物吸收量要比空直腸時少。栓劑在直腸保留的時間與吸收也有關(guān),保留時間越長,吸收越趨于完全。一些疾病也影響直腸吸收,如腹瀉、給腸梗塞以及組織脫水等均能影響藥物從直腸部位吸收的速率和程度。（2）藥物的理化性質(zhì)①脂溶性與解離度脂溶性藥物容易透過類脂質(zhì)膜而被吸收，同時藥物的吸收與解離常數(shù)有關(guān)。未解離藥物易透過腸粘膜，而離子型藥物則不易透過。酸性藥物pKa在4以上、堿性藥物pKa低于8.5者可被直腸粘膜迅速吸收。故認(rèn)為用緩沖劑以改變直腸部位的pH值，由此增加非解離藥物的濃度借以提高其生物利用度。②粒度:以未溶解狀態(tài)存在于栓劑中的藥物，其粒度大小能影響釋放、溶解及吸收。粒徑愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。③溶解度藥物的溶解度對藥物的吸收影響較大，溶解度小的藥物，因在直腸中溶解的少，吸收也較少。（3）基質(zhì)對藥物作用的影響

一