藥物制劑的穩(wěn)定性

1第五章藥物制劑的穩(wěn)定性

第一節(jié)

概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義安全、有效、穩(wěn)定

二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

化學(xué)穩(wěn)定性：藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性：制劑的物理性能發(fā)生變化。

生物學(xué)穩(wěn)定性：制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。

2第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

一、反應(yīng)級(jí)數(shù)

-dC/dt=

kCn

k一反應(yīng)速度常數(shù)；

C一反應(yīng)物的濃度；

n一反應(yīng)級(jí)數(shù)，n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=l為一級(jí)反應(yīng)；n=2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。

3(一）零級(jí)反應(yīng)

零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)。

-dC/dt=k0積分得：

C=C0-k0t4（二）一級(jí)反應(yīng)

一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。

-dC/dt=

kC

積分得：

lgC=-kt/2.303+lgC0

t1/2：反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期。

t1/2=0.693/k

t0.9

：降解10％所需的時(shí)間，稱十分之一衰期。

t0.9=0.1054/k

反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。5二、溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)

1．阿侖尼烏斯(Arrhenius)方程

k=Ae-E/RT取對(duì)數(shù)

lgk=-E/2.303RT+lgAlgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快。

62．藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)l/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率為-E/(2.303R)，由此可計(jì)算出活化能E，若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)(k25)。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間(即t0.9)或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。

7首先設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間，然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定其濃度(或含量)，求出各溫度下不同時(shí)間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其他函數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，以判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。若以lgC對(duì)t作圖得一直線，則為一級(jí)反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度下的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

8第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

一、水

解

1．酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH+或廣義酸堿的催化下水解反應(yīng)加速。在酸堿催化下，酯類藥物的水解?？捎靡患?jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。

92．酰胺藥物的水解

酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等。(1)氯霉素：氯霉素比青霉素類抗生素穩(wěn)定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。(2)青霉素和頭孢菌素類：這類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。(3)巴比妥類：也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。

103．其他藥物的水解

阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加速。

11二、氧

化

1．酚類藥物

分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。2．烯醇類維生素C：分子中含有烯醇基，極易氧化。3．其他類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。12三、光降解藥物受光線輻射作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)。硝普鈉13四、其

他

反

應(yīng)

1．異構(gòu)化

(1)光學(xué)異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)作用。差向異構(gòu)化指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。(2)幾何異構(gòu)化

142．聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。3．脫羧對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羥，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。

154、脫水含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條件下，失去羧基而放出二氧化碳的反應(yīng)。5、與其他藥物或者輔料的作用16第四節(jié)

影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

一、處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）pH值的影響許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)，此類藥物的水解速度，主要由pH值決定。17k＝k0+kH+[H-]+kOH-[OH-]在pH值很低時(shí)主要是酸催化：lgk＝lgkH+-pH以lgk對(duì)pH值作圖得一直線，斜率為-1。設(shè)kw為水的離子積即kw＝[H+][OH-]，在pH值較高時(shí)主要是堿催化：lgk=lgkOH-+lgkw+pH

以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。18pH-速度圖:根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH值，以pHm表示。pHm可以通過下式計(jì)算：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+

保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下(恒溫，例如60℃)下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。pH值調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個(gè)方面。

19（二）廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化。(三)溶劑的影響對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等使其穩(wěn)定。(四)離子強(qiáng)度的影響(五)表面活性劑的影響(六)處方中基質(zhì)或賦形劑的影響

20二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法

（一）溫度的影響

溫度升高，反應(yīng)速度加快。

降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

(二)光線的影響

光敏感的藥物制劑，在制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑宜采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。

21（三）空氣（氧）的影響除去氧氣對(duì)于易氧化的品種，是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的空氣。為了防止易氧化藥物的自動(dòng)氧化，在制劑中必須加入抗氧劑。22抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉常用于偏堿性藥液。油溶性抗氧劑如BHA、BHT等，用于油溶性維生素類(如維生素A、D)制劑有較好效果。使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。

23(四)金屬離子的影響微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。要避免金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。(五)濕度和水分的影響(六)包裝材料的影響

24三、藥物制劑穩(wěn)定性的其他方法

（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝

1．制成固體制劑水溶液中不穩(wěn)定的藥物

2．制成微囊或包合物

3．采用粉末直接壓片或包衣工藝對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物（二）制成難溶性鹽

25第五節(jié)

固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué)

一、藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系（三）固體藥物之間的相互作用（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象

26二、固體劑型的化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)

（一）成核作用理論

對(duì)氨基水楊酸鈉：呈S型曲線，開始一段為誘導(dǎo)期，中間一段為加速期，后一段為衰變期。

（二）液層理論

液層理論的基本觀點(diǎn)是假設(shè)固體藥物分解反應(yīng)在固體表面液膜相進(jìn)行。

熔點(diǎn)(Tm)高，反應(yīng)速度小。

制備高熔點(diǎn)衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一。(三)局部化學(xué)反應(yīng)原理

27第五節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

一、影響因素實(shí)驗(yàn)

1．高溫試驗(yàn)

供試品開口置適宜的潔凈容器中，40、60℃溫度下放置10天，于第五、十天取樣。2．高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度75%±5%及90%±5%條件下放置10天，于第五、十天取樣。3．強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500±500lx的條件下放置10天，于第五、十天取樣。28二、加速試驗(yàn)原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40土2℃，相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月。6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件即在溫度30土2℃，相對(duì)濕度60％±5％的情況下放置6個(gè)月。

29三、長(zhǎng)期試驗(yàn)供試品三批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對(duì)濕度60％土10％的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目五、有效期統(tǒng)計(jì)分析

30六、經(jīng)典恒溫法

對(duì)水溶液的藥物制劑，預(yù)測(cè)結(jié)果有一定的參考價(jià)值。Arrhenius指數(shù)定律K＝Ae-E/RT

lgK=-E/2.303RT+lgA以lgK對(duì)1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率為-E/(2.303R)，由此可計(jì)算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)(K25)。由K25，可求出分解10％所需的時(shí)間(即t0.9，)或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。

31將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定其濃度(或含量)，求出各溫度下不同時(shí)間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其他函數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，以判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。若以lgc對(duì)t作圖得一直線，則為一級(jí)反應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

32七、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求

和特殊方法

（一）固體劑型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求

注意賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。（二