第三章 藥物代謝動力學(xué)課件

03第三章藥物代謝動力學(xué)第三章藥物代謝動力學(xué)

03第三章藥物代謝動力學(xué)

藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）是研究機體對藥物的處理過程——具體的講就是藥物的吸收、分布、代謝及排泄，以及因此而發(fā)生的藥物在體內(nèi)血藥濃度變化的規(guī)律的科學(xué)。如下圖：

03第三章藥物代謝動力學(xué)03第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運（transportation）

藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運（從用藥部位的吸收直到離開機體）均需要通過各種細胞膜，如胃腸上皮細胞膜、血管壁、腎小管上皮細胞膜等。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運過程就是通過細胞膜的過程。03第三章藥物代謝動力學(xué)

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式有兩種：1．被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）被動轉(zhuǎn)運又稱下山（downhill）轉(zhuǎn)運，主要包括兩種類型：即簡單擴散和濾過。

大部分藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運（吸收、分布和排泄）均屬被動轉(zhuǎn)運。

03第三章藥物代謝動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運的特點：A藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴

散滲透B不消耗能量C不需載體

注：脂溶性高，極性小，非解離型藥物易

被轉(zhuǎn)運，反之則不容易轉(zhuǎn)運。03第三章藥物代謝動力學(xué)

Forexample：單純擴散（simplediffusion）過濾（filtration）03第三章藥物代謝動力學(xué)溶液的pH值大小對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響

根據(jù)溶液的pH值大小對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響：Handerson——Hasselbalch公式說明，其中Ka為解離常數(shù)，pKa是Ka的負對數(shù)，即是在弱酸性或弱堿性藥物溶液在50%解離時的pH值。每個藥物都有其固定的pKa。

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pH與pKa的微小變化均可顯著改變藥物的解離度，從而影響藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運。

酸性藥物：

〔A+〕(解離型藥物)pH-pKa=log-------------------〔HA〕（非解離型藥物）

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堿性藥物：

〔BH+〕（解離型藥物)pKa-pH=log--------------------〔B〕（非解離型藥物）03第三章藥物代謝動力學(xué)由此得知：

酸性藥物在pH值低的環(huán)境中解離度小，經(jīng)膜轉(zhuǎn)運容易，在酸性溶液中易被吸收，在酸化的尿液中也易被再吸收；堿性藥物則與上述情況相反，在堿性腸液中易被吸收，在堿化的尿液中易被再吸收。03第三章藥物代謝動力學(xué)2．主動轉(zhuǎn)運（activetransport）又稱上山（uphill）轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運的特點：1）逆濃度轉(zhuǎn)運，即可從濃度低的一側(cè)向濃度高的另一側(cè)轉(zhuǎn)運（逆流或上山轉(zhuǎn)運）；2）要耗能量；（3）需要載體，有飽和性。兩個需要同一載體

轉(zhuǎn)運的藥物在主動時存在競爭性的抑制現(xiàn)象。

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Forexample：

青霉素與丙磺舒自腎小管的分泌利尿酸與尿酸等03第三章藥物代謝動力學(xué)

二、藥物的體內(nèi)過程吸收（absorption）：

藥物的吸收是給藥（靜脈注射除外）后藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的必須過程。

多屬被動轉(zhuǎn)運。03第三章藥物代謝動力學(xué)

1．吸收部位及其特點（1）注射給藥：靜脈注射、皮下及肌內(nèi)注射（2）口服口服給藥有首過效應(yīng)

首過效應(yīng)（第一關(guān)卡效應(yīng)）（firstpasseffect）：指口服給藥的過程中，藥物通過胃暢粘膜首先進入門靜脈，經(jīng)過肝臟滅活或在腸粘膜中經(jīng)受滅或，使進入血液的藥物減低。

03第三章藥物代謝動力學(xué)（3）舌下含服給藥及經(jīng)肛門灌腸及栓劑給藥（4）吸入給藥：經(jīng)呼吸道給藥（5）經(jīng)皮給藥03第三章藥物代謝動力學(xué)2．影響藥物吸收的因素

影響藥物吸收的因素很多，包括：藥物劑型的影響，如片劑、膠囊的影響，

油劑、懸劑的影響；胃的排空速度，腸道的蠕動速度的影響；注射部位的血流量等。03第三章藥物代謝動力學(xué)三、藥物與血獎蛋白的結(jié)合（bindtoplasmaproteinsofdrugs）1．結(jié)合與結(jié)合率治療量的藥物在血漿中與血漿白蛋白結(jié)合的百分率稱之為藥物的白蛋白結(jié)合率。

血漿藥物濃度增高，白蛋白結(jié)合的藥物量可以增加。但是，其結(jié)合率下降。03第三章藥物代謝動力學(xué)2．血漿白蛋白結(jié)合型藥物的特點（1）結(jié)合型藥物暫時沒有藥理活性；（2）藥物與血漿白蛋白的結(jié)合是疏松的、暫時的、可逆的；（3）結(jié)合型藥物不易通過毛細血管壁，血腦屏障及腎小球，因

而影響藥物的被動轉(zhuǎn)運。但是，不影響藥物的主動轉(zhuǎn)運；（4）藥物與白蛋白的結(jié)合具有飽和性；（5）競爭性抑制現(xiàn)象：兩種和兩種以上均能與血漿白蛋白結(jié)合的藥物，并且結(jié)合率很高，它們之間將產(chǎn)生競爭性抑制現(xiàn)象。一般蛋白結(jié)合率不高的藥物，其競爭性抑制象不明顯。03第三章藥物代謝動力學(xué)

3．臨床意義

兩種以上藥物的競爭性抑制現(xiàn)象。藥物與內(nèi)源性的代謝產(chǎn)物競爭血漿白蛋白的結(jié)合（如新生兒核黃疸）。血漿蛋白含量低下，藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降而致自由型藥物的濃度增高等問題。03第三章藥物代謝動力學(xué)四、藥物在體內(nèi)的分布（distribution）

藥物經(jīng)各種途徑進入機體以后，繼續(xù)經(jīng)各種細胞膜進入細胞間隙及細胞內(nèi)液。藥物的分布過程多屬被動轉(zhuǎn)運，藥物在體內(nèi)的分部常呈動態(tài)平衡狀態(tài)，并且常呈不均衡分布。因而，了解藥物在體內(nèi)的分布情況有助于認識和掌握藥物的作用和應(yīng)用。03第三章藥物代謝動力學(xué)影響藥物在體內(nèi)分布的因素很多，主要有：1．藥物的理化性質(zhì)

Forexample：

藥物的分子大小、脂溶性、極性、pKa、與組織的親和力及穩(wěn)定性等。

03第三章藥物代謝動力學(xué)2．局部器官的血流量

血流量大的器官一般藥物的分布多，但是，藥物在體內(nèi)還有一個再分布（redistribution）問題。03第三章藥物代謝動力學(xué)

Forexample:

硫噴妥鈉（麻醉藥物，其脂溶性較高）藥物——注入血管——腦組織血流量大——大量進入腦組織——發(fā)揮麻醉作用。脂肪組織對硫噴妥鈉的親和力大——硫噴妥鈉逐步向機體的脂肪組織轉(zhuǎn)移——病人很快清醒。故又將體內(nèi)的脂肪組織看作是脂溶性藥物的巨大儲存庫。03第三章藥物代謝動力學(xué)3．細胞屏障

細胞屏障包括兩個主要內(nèi)容，即血腦屏障和胎盤屏障：（1）血腦屏障（blood-brain-barrier，BBB）血腦屏障是血液——腦細胞、血液——腦脊液、腦脊液——腦細胞之間的三種膈膜的總稱。03第三章藥物代謝動力學(xué)

當藥物與血漿蛋白結(jié)合以后，就完全不能穿過血腦屏障。在治療流行性腦脊髓膜炎癥時，應(yīng)選用與血漿蛋白結(jié)合率很小的藥物SD，而不選用與血漿蛋白結(jié)合率較高的磺胺塞唑。

腦膜的炎癥可以增大血腦屏障的通透性。新生兒的血腦屏障發(fā)育未完全。故其CNS易受某些藥物的影響。03第三章藥物代謝動力學(xué)（2）胎盤屏障（placental-barrier）

胎盤屏障是將胎兒與母親的血液分開的屏障，它的通透性與一般的細胞膜沒有明顯的區(qū)別，故對妊辰婦女而言，藥物有可能經(jīng)胎盤屏障進入胎兒血液而引起胎兒中毒的危險。

03第三章藥物代謝動力學(xué)4.體液的pH及藥物的解離度

在正常的生理狀態(tài)下，細胞內(nèi)液的pH較低，約７.０，細胞外液pH約７.４。故弱酸性藥物在細胞外解離多，不易進入細胞內(nèi)；弱堿性藥物則相反，容易進入細胞內(nèi)。并且，由于其在細胞內(nèi)解離多，不易透出，故在細胞內(nèi)的濃度較高。

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若提高血液的pH值可以使弱酸性藥物向細胞外液轉(zhuǎn)移，使弱堿性藥物向細胞內(nèi)分布增多。

Forexample:

在弱酸性藥物中毒時，靜脈或口服NaHCO3使血液和尿液堿化，使細胞內(nèi)的藥物減少，血漿中藥物增加，抑制其在尿液中的重吸收，促進藥物的排泄，是非常重要的搶救方法之一。03第三章藥物代謝動力學(xué)五、藥物的生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

藥物的生物轉(zhuǎn)化主要是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在體內(nèi)某些酶的作用下發(fā)生改變。藥物的消除方式主要靠體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化及排泄。03第三章藥物代謝動力學(xué)1．生物轉(zhuǎn)化的步驟和意義

藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化有兩個步驟：第一步：是在體內(nèi)有關(guān)的酶的影響下，藥物被氧化（oxidation）還原（reduction）水解（hydrolysis）注：經(jīng)此步驟的產(chǎn)物多為沒有活性的的代謝產(chǎn)物，但也有部分的藥物經(jīng)此途徑成為有活性或有毒性的代謝物。

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第二步：

是結(jié)合(conjugation)過程，即經(jīng)第一步驟所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物與體內(nèi)的某些代謝物（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基）等基團結(jié)合，增加代謝產(chǎn)物的水溶性和極性，以利于代謝產(chǎn)物的排泄。各種藥物所經(jīng)歷的轉(zhuǎn)化步驟不盡相同03第三章藥物代謝動力學(xué)2．肝臟微粒體酶系統(tǒng)

（hepaticmicrosomalmixedoxidasesystem）

藥物的生物轉(zhuǎn)化要靠酶的促進作用，并且主要是肝臟微粒體酶系統(tǒng)。此酶的專一性很小，能對多種脂溶性高的藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用。其中的主要的氧化酶是細胞色素P450，它與一氧化碳結(jié)合后其吸收光譜的最大吸收風在450nm處，故名。

03第三章藥物代謝動力學(xué)（1）酶系統(tǒng)的組成和其功能

輔酶Ⅱ（NADPH）：提供電子黃蛋白（氧化型===還原型）：轉(zhuǎn)遞電子鐵蛋白（Fe3+===Fe2+）：轉(zhuǎn)遞電子細胞色素P450（氧化型===還原型）：氧化或還原藥物；又稱為多功能（或氧化、還原）酶系統(tǒng)。03第三章藥物代謝動力學(xué)（2）特點A.作用的專一性很底，許多藥物均可被它轉(zhuǎn)化。B.活性有限，達到極限后，數(shù)種被轉(zhuǎn)化的藥物之間會發(fā)生競爭性抑制現(xiàn)象。C.酶活性的個體差異很大。D.可被某些藥物所誘導(dǎo)（酶促作用）或抑制（酶抑作用）。03第三章藥物代謝動力學(xué)(3）肝藥酶誘導(dǎo)劑和肝藥酶抑制劑

（enzymeinducer&enzymeinhibitor）

凡能誘導(dǎo)肝藥酶，使其活性增加的藥物稱為肝藥酶誘導(dǎo)劑。相反，凡能抑制肝藥酶活性的藥物稱為肝藥酶抑制劑。

03第三章藥物代謝動力學(xué)Forexample：苯巴比妥與雙香豆素合用，可使后者的抗凝血作用減弱，突然停藥，又可能使患者對雙香豆素敏化或中毒。氯霉素是一種肝藥酶抑制劑，與苯妥英或甲糖寧合用時可使后者血濃度增高，導(dǎo)致毒性反應(yīng)。03第三章藥物代謝動力學(xué)六、排泄（excretion）

藥物作用的終止有時依賴于從機體的排泄最常見的模式是：

藥物--藥理作用--生物轉(zhuǎn)化--無活性產(chǎn)物--排出體外。有時藥物是以無藥理活性的形式給予，而在體內(nèi)代謝成有活性的形式。因而藥物的排泄和藥物的代謝必須區(qū)別對待。03第三章藥物代謝動力學(xué)

藥物排泄的主要器官是腎臟、肝臟、胃腸道和肺，其它次要的途徑是汗和乳汁。

03第三章藥物代謝動力學(xué)(一）腎臟排泄

腎臟是藥物最重要的排泄器官經(jīng)腎臟排泄的藥物有兩種方式：腎小球濾過（glomerularfiltration）腎小管分泌（activetublesecretion）同時也有

腎小管的重吸收作用（passivetublereabsorption）03第三章藥物代謝動力學(xué)

特點：

1.腎小球毛細血管膜的通透性較大，絕大多數(shù)

藥物可以濾過；

2.因水份的再吸收，使藥物在原尿內(nèi)的濃度也

逐漸增加，遠遠高于血藥濃度，故藥物可被

動轉(zhuǎn)運而重吸收；

3.改變尿液pH可影響藥物的解離度，故可影響

排泄速度；03第三章藥物代謝動力學(xué)4.藥物自腎小管分泌多屬主動轉(zhuǎn)運；

5.藥物經(jīng)腎臟的濃縮可使其尿中濃度達到較高的

程度，或可產(chǎn)生療效（如鏈霉素用于泌尿系感

染）或可產(chǎn)生不良反應(yīng)（如磺胺析出結(jié)晶致腎

小管損傷）。03第三章藥物代謝動力學(xué)（二）膽汁排泄及肝腸循環(huán)

某些藥物經(jīng)肝轉(zhuǎn)化變成極性高的水溶性代謝物后以主動轉(zhuǎn)運的過程向膽管分泌。自膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解以后經(jīng)腸再吸收，如此即形成肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation），使藥物的作用時間明顯延長。03第三章藥物代謝動力學(xué)（三）其它排泄途徑A.藥物自乳汁排泄：乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進入乳腺管內(nèi)，達到比血漿高數(shù)倍的濃度，故哺乳時，必須注意。B.肺是氣體及揮發(fā)性藥物的排泄器官。03第三章藥物代謝動力學(xué)

C.胃內(nèi)呈強酸性，pKa>5的堿性藥物在胃中解離

，不吸收，還會向胃中轉(zhuǎn)運，故Morphine中

毒時，應(yīng)洗胃。

D.某些藥物可自唾液分泌，可用于臨床監(jiān)控。

E.糞中排泄未被吸收的藥物。03第三章藥物代謝動力學(xué)第二節(jié)體內(nèi)藥物變化的時間過程一、時效關(guān)系及時量關(guān)系

（time-responserelationship）&（time-effectrelationship）

&（time-concentrationrelationship）03第三章藥物代謝動力學(xué)

用藥后藥物在體內(nèi)的濃度可因轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化以及隨時間而變化，藥效也隨著濃度而變化，如以曲線表示。前者稱時量關(guān)系曲線（time-concentrationrelationshipcurve）后者為時效關(guān)系曲線（time-responserelationshipcurve）

03第三章藥物代謝動力學(xué)研究血漿藥物濃度隨時間變化的過程—時量關(guān)系是藥動學(xué)的重要內(nèi)容

單次血管外給藥后藥物濃度時間曲線03第三章藥物代謝動力學(xué)二、藥代動力學(xué)的基本參數(shù)和概念（一）生物利用度（bioavailability）生物利用度是指不同劑型的藥物能吸收并經(jīng)過首過效應(yīng)后進入體循環(huán)的相對份量及速度，一般以口服吸收的百分率（%）表示即：

A（進入循環(huán)的藥量）

F=---------------------X100%D（服藥劑量）03第三章藥物代謝動力學(xué)（二）曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）

時量曲線下面積表示在服用某藥后一定時間內(nèi)吸收入血的藥物相對量。口服與靜脈注射后AUC的比例就是口服生物利用度?？诜驛UCF=-------------------X100%

靜注后AUC03第三章藥物代謝動力學(xué)（三）血藥峰值濃度（Cmax）

指給藥后能達到的最高血藥濃度為血藥峰值濃度。首次給藥的Cmax與連續(xù)多次給藥Cmax不同，后者即為穩(wěn)態(tài)血藥穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration,Css）。如每隔一個半衰期給藥一次，則連續(xù)給藥的Cmax為首次（或單次)）給藥Cmax的兩倍。

03第三章藥物代謝動力學(xué)（四）房室（compartment）概念

一室模型：是指給藥后藥物一經(jīng)進入血液循環(huán)，立即均勻分布至全身，因而把整個機體視為一個房室。二室模型：是把機體分為兩個室，即中央室與周邊室。中央室往往是藥物首先進入的區(qū)域，然后又以較慢的速率進入另一個區(qū)域（周邊室）。

03第三章藥物代謝動力學(xué)03第三章藥物代謝動力學(xué)（五）表觀分布容積

（apparentvolumeofdistribution，Vd）

指藥物吸收達到平衡或穩(wěn)態(tài)以后，按照血藥濃度（C）來推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體液容積。

A(mg)FD(%.mg)Vd(L)=-------=-----------C(mg/L)C(mg/L)03第三章藥物代謝動力學(xué)（六）半衰期（half-lifetime,t1/2）

一般是指血漿半衰期（t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。t1/2

是藥物的藥動學(xué)中的基本參數(shù)之一。

03第三章藥物代謝動力學(xué)（七）清除率（clearance,CL）

1.藥物的清除率是指每單位時間內(nèi)機體能將多少

升血液中的藥物全部清除干凈。每個藥物都有

其故定的CL。

2.單位時間內(nèi)被消除的藥物量叫做藥物的消除速

度（rateofelimination,RE）,單位為g/h。

3.被消除藥物的百分率叫做藥物的消除率（eliminationratio,ER）。03第三章藥物代謝動力學(xué)4.消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant）指單位時間內(nèi)藥物被消除的百分速率。它與CL與Vd的關(guān)系為：

RE（消除速度）

Ke（h-1）=———————

A（當時藥物總量）

CL=———Vd

03第三章藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)藥物消除動力學(xué)

藥物代謝動力學(xué)是藥物在體內(nèi)的一個隨時間變化的動力學(xué)過程，其中心問題是藥物的血藥濃度變化的速率。

常用到的是在血藥的消除過程中血藥濃度的衰減規(guī)律。

03第三章藥物代謝動力學(xué)一、一級動力學(xué)（first-orderkinetics）

指血液中藥物的消除速率與血中的藥物濃度成正比，機體的血藥濃度高，其單位時間內(nèi)消除的藥量多。在血藥濃度下降以后，藥物的消除仍然按比率消除，故又稱之為藥物的恒比消除。03第三章藥物代謝動力學(xué)一級動力學(xué)消除的主要特點：

（1）進入體內(nèi)的藥物比較少，機體的代謝能力沒

有飽和，體內(nèi)藥物按恒比消除。（2）時量關(guān)系曲線用普通座標時為曲線，縱座標

改為對數(shù)時則為直線。其斜率為-Ke/2.303

t1/2=0.693/Ke03第三章藥物代謝動力學(xué)

（3）藥物的t1/2是恒定的，不受血漿藥物濃度和給

藥途徑的影響，一次給藥后大約5個t1/2體內(nèi)

藥量消除96%以上，恒速（定時定量）