第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥熟悉氯貝膽堿、硫酸阿托品、煙酸麻黃堿、撲爾敏、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的結(jié)構、性質(zhì)及臨床用途。熟悉擬膽堿藥、抗膽堿藥、腎上腺素受體激動劑、組胺H1受體拮抗、劑局部麻醉藥作用機制及臨床用途。熟悉撲爾敏、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥思考題：1、毒蘑菇為何有毒？2、豆類為何熟后再食用？3、有機磷殺蟲劑和沙林毒氣作用機制？03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥localanesthetics

組胺H1受體拮抗劑histamineH1receptorantagonists

腎上腺素受體激動劑adrenergicreceptoragonists抗膽堿藥anticholinergicdrugs擬膽堿藥cholinergicdrugs03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥概述鎮(zhèn)痛藥、全身麻醉藥膽堿能藥物腎上腺素能藥物03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥傳出神經(jīng)運動神經(jīng)—骨骼肌植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)乙酰膽堿(Ach)遞質(zhì)(transmitter)：當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應。NEorNA都可以。NE為norepinephrine的縮寫，NA為noradrenaline的縮寫。nor為詞頭，表“去甲”，后面epinephrine，adrenaline都表示腎上腺素。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥傳出神經(jīng)分類03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第一節(jié)擬膽堿藥

cholinergicdrugs03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第一節(jié)擬膽堿藥Cholinergicdrugs03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥擬膽堿藥簡介一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿的生物合成途徑03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥一、膽堿受體激動劑M受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿（muscarine）較為敏感。N受體：位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上的膽堿受體，對煙堿（nicotine）比較敏感。膽堿受體激動劑：M受體激動劑和N受體激動劑臨床使用的是M受體激動劑。膽堿酯類：乙酰膽堿的合成類似物；生物堿類：植物來源的生物堿及合成類似物。煙堿nicotine毒蕈堿muscarine03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥N受體5個亞基及跨膜結(jié)構03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥M受體激動劑的臨床應用03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥1.膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥乙酰膽堿結(jié)構改造ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥膽堿酯類M受體激動劑的構效關系

03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥1、季銨基：活性必需2、亞乙基橋：“五原子規(guī)則”；取代基的影響3、乙酰氧基：?；货；〈?；氨甲?；ò湍憠ACarbachol青光眼；縮瞳03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥選擇性作用于M受體，口服有效，且S構型異構體的活性大大高于R構型異構體。對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。代表藥物：氯貝膽堿

03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成：03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥2.生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構式臨床應用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥毛果蕓香堿的穩(wěn)定性內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構化，生成無活性的異毛果蕓香堿。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥3.選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥1.乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復合物乙?；?/p>

廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶

03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥2.乙酰膽堿的生物合成及降解在AChE中，由Glu-His-Ser構成的AChE催化三聯(lián)體負責水解底物乙酰膽堿。首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使Ser的羥基進攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài)A。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；窧。AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復活，對開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥3.可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿西非出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿–臨床上第一個抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治青光眼–因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用–不具季銨離子，脂溶性較大–急診時用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥季銨類：溴新斯的明溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzen-aminiumbromide

白色，無臭，味苦。mp.171~176熔融分解易溶于水，中性易溶于乙醇：氯仿1：10幾乎不容于乙醚。可逆性膽堿酯酶抑制劑用于治療重癥肌無力、術后腹氣漲，及尿潴留03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：溴新斯的明可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥鑒別：03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥溴新斯的明與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程

在體內(nèi)與AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤電子對的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩搿Ｒ虼藢е乱阴Ｄ憠A的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥溴新斯的明的結(jié)構特點化學結(jié)構由三部分組成季銨堿陽離子部分香環(huán)部分氨基甲酸酯部分陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥溴新斯的明同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥其它可逆性AChE抑制劑可逆性AChE抑制劑非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥4.不可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑酰化酶水解過程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制－有機磷毒劑使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第二節(jié)抗膽堿藥

anticholinergicdrugs03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥一、M受體拮抗劑可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（擴瞳），加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥1.茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥托品Tropine的立體化學椅式構象船式構象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥硫酸阿托品AtropineSulphate

具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥托品酸的立體化學

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍。左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大。所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理化性質(zhì)硫酸阿托品極易溶于水，水溶液呈中性，100℃－30’，遇堿性藥物分解，易溶于乙醇，不溶于乙醚氯仿。阿托品顯堿性：阿托品有叔胺氮原子，堿性較強，在水溶液中能使酚酞呈紅色。。阿托品水解性：在弱酸性、近中性條件下穩(wěn)定，堿性時易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。鑒別反應－Vitali反應：莨菪酸的特征反應－初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失硫酸K2CrO7→苯甲醛03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥阿托品的半合成類似物

溴甲阿托品

異丙托溴銨atropinemethobromideipratropiumbromide后馬托品homatropine季銨鹽不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時作用藥，用于眼科散瞳03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥茄科生物堿類中樞作用阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine

極性與血腦屏障：氧橋→親脂性↑→中樞作用↑；羥基→極性↑→中樞作用↓氧橋的存在使中樞抑制作用增強，而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥氫溴酸山莨菪堿AnisodamineHydrobrominde天然品654－1和人工合成品654－2（混旋）有Vitali反應合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥2.合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結(jié)構通式阿托品03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成M受體拮抗劑的構效關系R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨

奧芬溴銨03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成M受體拮抗劑的構效關系R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。

鹽酸苯海索

丙環(huán)定03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成M受體拮抗劑的構效關系X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成M受體拮抗劑的構效關系氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用??；外周抗M膽堿作用較強，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。普魯本辛（Probanthine）作用－較強的外周抗M膽堿作用－及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用－對胃腸道平滑肌有選擇性03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥溴丙胺太林的合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥M1、M4受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平Telenzepine胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥M2受體選擇性拮抗劑奧騰折帕

otenzepad喜巴辛himbacine竇性心動過緩，心傳導阻滯03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥M3受體選擇性拮抗劑索利那新solifenacin達非那新darifenacin治療尿頻、尿失禁咪達那新

imidafenacin03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構及功能：神經(jīng)節(jié)阻斷劑（心血管藥物），在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。中樞性肌松藥–氯唑沙宗外周性肌松藥去極化型（depolarizing）氯琥珀膽堿，易水解，2‘，易控制非去極化型（nondepolarizing）易調(diào)控，安全，臨床上多為此類藥物雙重作用的，溴己胺膽堿，幾分鐘去極化，30－40分鐘非去極化。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成N2膽堿受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。非去極化型肌松作用強度高，起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥阿曲庫銨的主要代謝方式a:Hofmann消除反應b:酯水解反應03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥阿曲庫銨的同型藥物Atracurium分子結(jié)構中有4個手性中心，以1R-cis，1

R-cis的苯磺順阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強，為AtracuriumBesilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacuriumchloride）和米庫氯銨（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（4~6min），維持長（90~120min），為一長效藥物；而后者起效快（2~4min），維持短（12~18min），為一短效藥物。兩者均較安全。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥泮庫溴銨PancuroniumBromide結(jié)構中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構片段，屬于雙季銨結(jié)構的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。肌松作用較高，起效時間（4~6min），持續(xù)時間（120~180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。大手術輔助藥首選藥物03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨vecuroniumbromide羅庫溴銨rocuroniumbromide哌庫溴銨pipecuroniumbromide瑞帕庫溴銨rapacuroniumbromide03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥氯貝膽堿硫酸阿托品03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第三節(jié)腎上腺素受體激動劑

adrenergicreceptoragonists03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學遞質(zhì)1895Oliver證明腎上腺提取物有升壓作用1899Abel,Stolz將活性成分命名為腎上腺素，并合成成功。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥簡介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。腎上腺素能效應都以α-，β-受體為中介。α受體：α1（α1A，α1B，α1D）

α2（α2A，α2B，α2C）β受體：β1，β2，β3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥腎上腺素的生物合成途徑

由酪氨酸羥化酶（tyrosinehydroxylase）將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺β-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥受體分布興奮結(jié)果興奮受體藥物的用途阻斷受體藥物的用途-受體皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體a)引起血管、子宮收縮;b)外周阻力增加，血壓升高止血、升壓、抗休克改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。

1-受體心臟心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加心臟驟停(一般不用)用于治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。

2-受體支氣管支氣管平滑肌松弛、擴張血管平喘、改善微循環(huán)03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥按作用方式分類:

A.直接作用藥可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動劑。

B.

間接作用藥不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。

C.

混合作用藥兼有直接和間接作用的藥物。

β-苯乙胺衍生物

擬腎上腺素藥物的結(jié)構通式：03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表性擬腎上腺素藥物R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

腎上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲腎上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

異丙腎上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黃堿03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥1.腎上腺素adrenaline性質(zhì)：分子中存在鄰苯二酚結(jié)構。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲藏時應避光且避免與空氣接觸。β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構對活性有顯著影響。腎上腺素：R構型是S構型的12倍。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥腎上腺素的合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮α-和β-受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥2.去甲腎上腺素Norepinephrine作用于α-受體，對β-受體作用很弱；強烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥3.多巴胺Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于α-和β-受體，對心臟的β1-受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥4.麻黃堿Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對α-和β-受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進入CNS，具有較強的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥四個光學異構體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性，為左旋體。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥作用于β(β1,β2）受體，擴張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮的副作用。5.異丙腎上腺素Isoproterenol03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥6.沙丁胺醇Salbutamol選擇性β2受體激動劑。通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的β2受體，舒張氣道平滑肌、減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒及其介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等緩解哮喘癥狀。對心臟β1受體激動作用弱。口服有效，作用時間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥沙丁胺醇的合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥N-取代基對α，β受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是α受體樣作用，取代基逐漸增大，β受體效應變強。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。不同的取代基對β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對β2受體有作用，而異丙基對一般的β受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結(jié)構中的叔丁氨基對其作用的選擇性至關重要。

取代基逐漸增大↑，α受體效應減弱↓，β受體效應則增強↑

03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅長而無極性的側(cè)鏈也使作用強而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）沙丁胺醇的同類藥物03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥其他b2-受體激動劑吡布特羅pirbuterol特布他林terbutaline克侖特羅clenbuterol福莫特羅formoterol03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構效關系03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥腎上腺素麻黃堿03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1-receptorantagonists03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥簡介組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復合物存在于肥大細胞中，受到外界刺激時，向細胞間液中釋放組胺。分布于肺、胃腸道和皮膚；當變態(tài)反應或理化刺激(如食物，動物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應性或過敏性反應；這是由于游離組胺與肌體中相應的受體作用而產(chǎn)生的生理反應。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不同效應：

H1-R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2-R：存在于胃及十二指腸細胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。H3-R：存在于腦神經(jīng)細胞及肥大細胞上，作用機制尚未完全確定。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥與組胺受體相對應，抗組胺藥分為：

H1-受體拮抗劑：用于治療變態(tài)反應性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。

H2-受體拮抗劑：用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥組胺酸脫羧酶抑制劑；阻斷組胺釋放的抗組胺藥，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。對H1受體的針對性不強，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥過敏的發(fā)生機制和抗過敏示意圖03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥過敏反應是由于機體受到抗原性物質(zhì)的刺激引起的組織損傷或生理功能紊亂，屬于異常的或病理性免疫反應。抗組胺藥能選擇性地阻斷H1受體，使組胺不能與其結(jié)合，從而抑制過敏反應的發(fā)生，因此抗組胺藥物也稱為Hl受體拮抗劑?？菇M胺藥臨床廣泛應用于皮膚、粘膜過敏性疾病如過敏性鼻炎、過敏性皮膚病、過敏性結(jié)膜炎、急慢性蕁麻疹、過敏性哮喘等的治療。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥H1受體拮抗劑的分類03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥1.乙二胺類H1受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)?？菇M胺作用弱于其他結(jié)構類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥1.乙二胺類H1受體拮抗劑

芬苯扎胺

美吡拉敏

phenbenzaminemepyramine

曲吡那敏

安他唑啉tripelennamineantazoline03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥其他乙二胺或類乙二胺類03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥2.氨基醚類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構型體的活性通常高于R構型體。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥2.氨基醚類H1受體拮抗劑

苯海拉明diphenhydramine茶苯海明dimenhydrinate

氯馬斯汀clemastine司他斯汀setastine非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物常用抗暈動病藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥3.丙胺類H1受體拮抗劑乙二胺類中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：馬來酸氯苯那敏抗組胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。因含有一個手性中心，存在一對光學異構體。其S-構型的右旋體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。R-構型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleate。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥馬來酸氯苯那敏的合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥3.丙胺類H1受體拮抗劑烯丙酸基使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構體的活性大大高于Z型（順式）體。臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。阿伐斯汀acrivastine03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥4.三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構成三環(huán)類H1受體拮抗劑。X為氮原子，Y為硫原子時，即成為吩噻嗪類X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶將賽庚啶進一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定賽庚啶03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：氯雷他定

4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構，此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：氯雷他定在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥氯雷他定的合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥5.哌嗪類H1受體拮抗劑用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構成了哌嗪類抗組胺藥。此類藥物除具有較強的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：鹽酸西替利嗪2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽哌嗪類抗組胺藥安定（抗焦慮）藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物-氧化產(chǎn)物選擇性作用于H1受體

–作用強且持久

－對M膽堿受體和5-HT受體的作用極小非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥

–不易透過血腦屏障

–進入中樞的量極少由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。服藥后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用時間長。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。

03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥合成（了解）03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥5.哌嗪類H1受體拮抗劑美克洛嗪meclozine桂利嗪cinnarizine氟桂利嗪flunarizine03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥6.哌啶類H1受體拮抗劑限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，使設計和尋找新型抗組胺藥的指導思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥代表藥物：咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。不良反應極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當劑量增加達推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥咪唑斯汀的合成03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構特點03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥H1受體拮抗劑的發(fā)展方向03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics03第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松