毒理學(xué)簡答題

毒理學(xué)簡答題第一篇：毒理學(xué)簡答題1.藥物毒性臨床前評價通常做哪些試驗?第一水平急性毒性試驗：（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗；（3）致突變活性初篩。第二水平長期毒性試驗（第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗；（5）受試動物的藥代動力學(xué)研究；（6）行為試驗；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。第三水平長期毒性試驗（第二階段）（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年致癌試驗；（4）人類藥代動力學(xué)試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。四、簡答題1.毒物是否產(chǎn)生毒性與下列因素有關(guān)？（1）藥物固有的作用特征（2）到達靶器官的量和滯留時間（3）機體對藥物的處置能力（4）機體靶器官對藥物的易感性2.在那些情況下測定血漿或體液中代謝產(chǎn)物的濃度更重要？(1)當受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時；(2)當藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時；五、論述題1.藥物毒代動力學(xué)的研究目的?(1)通過給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系,闡明引起試驗動物全身申毒的量效關(guān)系和時效關(guān)系；(2)結(jié)合藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，預(yù)測這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料；(3)明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響;(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。2.毒代動力學(xué)研究實驗設(shè)計包括哪些內(nèi)容?（1）藥物毒性效應(yīng)的量化（2）采樣時間點的調(diào)整（3）確定劑量水平以達到合適的中毒量（4）中毒程度的評估（5）毒性作用復(fù)雜因素探索（6）給藥途徑（7）代謝產(chǎn)物的測定（8）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價（9）分析方法（10）報告1.論述肝損傷的評價過程中血液學(xué)試驗并介紹指標的意義？（1）血清白蛋白（意義自己寫）（2）凝血酶原時間（3）血清膽紅素（4）染料廓清試驗（5）藥物廓清試驗（6）血清肝臟酶測定三、簡答題1.環(huán)孢素A的臨床腎毒性表現(xiàn)在？（1）急性可逆性腎損傷；（2）急性血管損傷；（3）慢性腎間質(zhì)纖維化藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細胞毒藥物對肺泡的直接損害；胺碘酮：細胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。15.急性毒性實驗的目的：①通過實驗測定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要參數(shù)；②通過觀察動物中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價毒物對機體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對人體產(chǎn)生所害的危險性；③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實驗研究以及其他毒理實驗提供接觸劑量設(shè)計依據(jù)；④提供毒理學(xué)機制研究的初步線索。16.常用的致突變試驗？a細菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）；b微核試驗：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗；f顯性致死試驗；g程序外DNA合成試驗；h單細胞凝膠電泳試驗。17.微核試驗的原理和其檢測的終點是什么？原理：是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨形成的次核，因其比主核小，故稱微核。檢測的終點：（1）染色體或染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。18、簡述Ames試驗、微核試驗的基本原理。答：⑴Ames試驗，又稱細菌回復(fù)突變試驗，是利用突變體的測試菌株，觀察受試動物能否糾正或補償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。⑵微核試驗MNT，是觀察受試動物能否產(chǎn)生微核的試驗，主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。19.發(fā)育毒性概念及表現(xiàn)？a、指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。b、表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。20.舉例說明致突變試驗所反應(yīng)的遺傳學(xué)終點？a.DNA完整性的改變b.DNA重排或交換c.DNA堿基序列改變d.染色體完整性改變e.染色體分離改變。21.急性毒性試驗的目的：急性毒性（acutetoxicity）是指機體（實驗動物或人）一次或24h內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。a求出致死劑量及其他機型毒性參數(shù).b觀察中毒表現(xiàn)，毒作用強度和死亡情況，初步評價讀物的杜小影特征，靶器官，劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性.c.為其他獨立試驗提供接觸劑量和選擇觀察指標的依據(jù).d.為毒理學(xué)機制研究提供線索。22急性毒性試驗方法的要點：a物質(zhì)蓄積：試驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用化學(xué)分析方法能夠測得機體內(nèi)存在該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物.b功能蓄積：有的化學(xué)物在長期接觸后，機體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用.c亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。23、簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30天試驗不得超過10g/100g飼料，亞慢性90天試驗不得超過8g/100g飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。24、亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標？答⑴觀察指標有①一般觀察：觀察實驗動物的進食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標、血液生化學(xué)指標、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標觀察時間、特異性指標及其他25、簡述靜式吸入染毒與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點。答：⑴靜式吸入染毒法：實驗動物臵于一個有一定體積的密閉容器內(nèi)，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動物數(shù)、時間，依據(jù)實驗動物最低需氣量計算。①優(yōu)點：設(shè)備簡單、操作方便、經(jīng)濟、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動物⑵動式吸入染毒方法：即采用機械通風(fēng)為動力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi)，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對穩(wěn)定。動式吸入染毒裝臵的組成：染毒柜、機械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。②缺點：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費時費工，易于污染操作室環(huán)境。26.亞慢性毒性實驗的目的：a.研究受試物亞慢性毒性劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。B.觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜，毒作用特點和毒作用靶器官.c.觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.d.為慢性毒理實驗的劑量設(shè)計和觀察指標提供依據(jù).e為在其他實驗（急性，亞急性，其他動物種屬的亞慢性試驗等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。27列出并描述五種類型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化學(xué)物以相同的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對機體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各個外源化合物單獨對機體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和.b獨立作用：當兩種或兩種以上外源化合物對機體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，此時各外源化合物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng).c：兩種或兩種以上的外源化合物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化合物單獨對機體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強.d：增強作用：一種化合物對某些器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化合物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強，即為加強作用.e：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化合物單獨毒性效應(yīng)的總和。28、簡述終毒物的四種類型。答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。29、簡述靶分子反應(yīng)的幾種類型。答：⑴非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共價結(jié)合：親電子劑以共價結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。⑶去氫反應(yīng)：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。⑷電子轉(zhuǎn)移。⑸酶促反應(yīng)。30、毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。④注射染毒。31、簡述急性毒性試驗動物的選擇。答：急性毒性試驗動物的選擇：大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動物的性別是雌雄各半。32、簡述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。答：⑴基因突變，1.根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的改變分類：包括堿基臵換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基臵換后果分為：①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變；②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類為正向突變和回復(fù)突變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。33、簡述生殖細胞突變和體細胞突變的后果。答：突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細胞。⑴生殖細胞：①致死性突變（顯性致死：雜合子就引起胚胎死亡；隱性致死：需純合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜合子就出現(xiàn)疾??；隱性遺傳：純合子或半合子才出現(xiàn)疾病）。⑵體細胞：①癌變（體細胞突變是細胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。34、簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA損傷修復(fù)機制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷-修復(fù)-突變。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見修復(fù)機制：⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。3堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。4錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機體啟動兩種修復(fù)為無誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。35、遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有哪些?答：遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。36、簡述遺傳毒理學(xué)試驗成組應(yīng)用的原則。答：成組試驗原則：①一組可靠的試驗系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點。②通常的實驗材料有病毒、細菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。包括進化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個系統(tǒng)。③體內(nèi)試驗與體外試驗配合。37.外源化合物的致突變的類型？主要有三種，包括1、基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點突變，可分為堿基臵換和移碼突變兩種類型2、染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異常的主要類型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。3、染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。38.IARC對化學(xué)致癌物的分類？a、組1，對人類是致癌物。對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。b、組2又分兩組：組2A，對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分;組2B，對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分。c、組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進行分類。D、組4，人類可能非致癌物。39、簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長、進展三個階段。⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細胞在形態(tài)學(xué)上無法識別；②對外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征：①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變。40、簡述化學(xué)致癌物的分類。答：根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代謝活化而與親核分子共價結(jié)合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代謝活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑激素免疫抑制劑固態(tài)物質(zhì)過氧化物酶體增生劑細胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。41、簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標選擇的特點（化學(xué)致癌試驗的要點）。答：⑴動物選擇：①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100只⑶劑量選擇：一般設(shè)3個染毒劑量組和1個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2或1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2或1/3⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年42、發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2個標準差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。43、試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。答：⑴著床前期：一般認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。44、簡述發(fā)育毒性作用的特點。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。45、簡述傳統(tǒng)致畸試驗要點答：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗是評定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標準方法，動物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗陽性對照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。46、簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗47、簡述四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。答：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標準提供參考依據(jù)。48、簡述外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟。答：⑴危害識別：識別具有引起機體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。（定性角度）⑵危害表征（劑量-反應(yīng)評定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性質(zhì)，包括劑量-反應(yīng)關(guān)系的評定及其伴隨的不確定性。通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：是指評價機體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。（定性或定量）⑷危險度表征：是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機體、系統(tǒng)或（亞）人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的概率，及其伴隨的不確定性。49.在進行危險度評價時，將動物結(jié)果應(yīng)用于人時存在哪些不確定因素？在危害認定與劑量－反應(yīng)關(guān)系評價階段，存在實驗動物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、較短染毒時間向長期持續(xù)接觸外推、毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)資料不足等不確定因素。在接觸評定階段，由于人體可經(jīng)由多個途徑接觸化學(xué)毒物，在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物數(shù)量與種類也不相同，會給接觸總量的估測帶來很大的不確定性。如果樣本抽取的大小和代表性不合適，也會產(chǎn)生不確定性。50.毒理學(xué)安全性評價的基本內(nèi)容？a、毒理學(xué)試驗前的準備工作：在進行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。b.毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則。c、不同階段的毒理學(xué)實驗項目：第一階段試驗：包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。第二階段試驗：包括重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育毒性試驗。第三階段試驗：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學(xué)試驗。第四階段試驗：為慢性毒性試驗和致癌試驗。d、人群暴露資料：將毒理學(xué)試驗的結(jié)果外推到人具有不確定性，而人體暴露試驗可直接反映受試物對人體造成的損害作用，具有決定性意義。第二篇：毒理學(xué)第一章1、食品毒理學(xué)(foodtoxicology)：借用基礎(chǔ)毒理學(xué)的基本原理和方法，研究食品中有毒有害物質(zhì)的性質(zhì)、來源以及對人體損害的作用與機制，評價其安全性并確定這些物質(zhì)的安全限量以及提出預(yù)防管理措施的一門學(xué)科，從而達到確保人類的健康目的。2、目的：任何一種化學(xué)物質(zhì)在一定條件下都可能是對機體有害的，毒理學(xué)的目的就在于研究外源化學(xué)物質(zhì)的毒性和產(chǎn)生毒性作用的條件，闡明劑量一效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系，為制訂衛(wèi)生標準及防治措施提供理論依據(jù)。3、方法：a動物及其組織模型模擬實驗，體內(nèi)試驗（整體動物），體外實驗（游離器官細胞細胞器）b限定人體觀察c群體流行病學(xué)調(diào)查4、毒理學(xué)實驗的局限性（課本）5、食品毒理學(xué)是食品安全性的基礎(chǔ)，毒理是因，安全是果。1.有毒有害物質(zhì)可分為幾大類?生物性、化學(xué)性和物理性。2.食品中毒物的主要來源和途徑。（1）農(nóng)藥污染：有機氯農(nóng)藥、有機磷農(nóng)藥、氨基甲酸酯類農(nóng)藥、菊酯類農(nóng)藥等；（2）工業(yè)三廢污染：工業(yè)三廢是指廢水、廢氣、廢渣。它們通過污染食品或通過生態(tài)系統(tǒng)在食物鏈中的遷移，造成在某些動植物產(chǎn)品中的富集，最終影響人體健康；（3）霉菌污染：霉菌對食品污染的危害，一是食品變質(zhì)，二是產(chǎn)生毒素；（4）獸藥殘留污染：有些獸藥在使用后不易排泄，殘留量高，從而使產(chǎn)品達不到安全標準，有些則是養(yǎng)殖戶違反規(guī)定而造成不合格殘留；（5）運輸污染：運輸食品的火車不干凈，或食品與一些有毒有害物品同車混合運輸造成污染；（6）加工污染：主要是在加工過程中濫用添加劑，此外一些不良加工方式或不良包裝材料也會造成有毒有害物質(zhì)污染；（7）事故性污染：食品加工企業(yè)或餐館由于管理不善，工作馬虎，誤用或超量使用一些化學(xué)物質(zhì)造成中毒事故。第二章1、在一定條件下，一較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物（poison）。2、一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機體損害的相對能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。3、影響毒性的因素：劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；接觸期限、接觸速率和接觸頻率；（經(jīng)靜脈吸收是最多的，系數(shù)為1）4、毒物的毒性分級：劇毒，高毒，中等毒，低毒，實際無毒，無毒5、化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect）又稱為毒性反應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。6、外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質(zhì)的靶器官。7、劑量：即可知機體接觸化學(xué)物的量或在實驗中給予機體受試物的量8、效應(yīng)(量反應(yīng)，effect)，即生物學(xué)效應(yīng)，指機體在接觸一定劑量的化學(xué)物后引起的生物學(xué)改變。通常表示化學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強度的變化。屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)也稱為量反應(yīng)。9、反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)，response）：指接觸一定劑量的化學(xué)物后，表現(xiàn)出某種生物學(xué)效應(yīng)并達到一定強度的個體在群體中所占的比例，生物學(xué)效應(yīng)常以陽性、陰性等表示，為質(zhì)化效應(yīng)或稱計數(shù)資料。10、劑量－效應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與其在個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。11、劑量－反應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與其在某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。12、致死劑量或濃度指外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。13、半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。14、絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。1.LD50：半數(shù)致死劑量，是指引起受試動物組中一半動物死亡的劑量，也稱致死中量。2.LD0：最大耐受劑量（MTD），指全組受試動物全部存活的最大劑量。3.NOEL：未觀察到作用劑量也稱最大無作用劑量（MNED）或未觀察到損害作用劑量（NOAEL），是指受試物在一定時間內(nèi)，以一定的方式和途徑與機體接觸，根據(jù)現(xiàn)今的認識水平，用目前最靈敏的進側(cè)方法和觀察指標，未檢查出對動物造成血液型、化學(xué)性、臨床或病理性改變等損害作用的最大劑量，即未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)任何異常反應(yīng)的最高劑量。4.ADI：每日允許攝入量，指人終生每日攝入某種化學(xué)物質(zhì)，對健康沒有任何已知的各種急性、慢性毒害作用等不良影響的劑量。5.MRL：最高容許殘留量，也稱最高殘留限量，是指允許在食物表面或內(nèi)部殘留藥物或化學(xué)物質(zhì)的最高含量。6.RfD：參考劑量，是環(huán)境介質(zhì)中，外源化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值。7.BMD：基準計量法，依據(jù)動物試驗取得的劑量-反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定的統(tǒng)計學(xué)模式求得的引起一定比例（常為1%~10%）動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)劑量的95%可信區(qū)間的下限值。8.休藥期：也稱宰前清除時間，或廓清期或清除期，是指一種藥物從給動物用藥開始一直到允許屠宰及其產(chǎn)品許可上市的時間。9.造成食品中獸藥殘留的常見因素（1）在休藥期前屠宰動物；（2）屠宰前用藥物掩飾臨床癥狀，以逃避宰前檢查；（3）用未經(jīng)批準的藥物添加劑飼喂動物；（4）藥物標簽上的用法指示不當，造成不符合規(guī)定的殘留；（5）肉品中的抗生素殘留，主要是濫用所致（不按應(yīng)用限制規(guī)定，超劑量、長時間用藥等）。第六章1、生殖毒性：生殖毒性指對雄性和雌性生殖功能或能力的損害和對后代的有害影響。2、發(fā)育毒性：指出生前經(jīng)父體和(或)母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前出現(xiàn)的有害作用。1.改良karber法的試驗要求及LD50和LD5095%可信限計算。試驗要求：①各組動物隨機分組，組內(nèi)動物數(shù)相同；②組間劑量要求按等比級數(shù)設(shè)計；③受試動物的反應(yīng)（死亡率）要求符合正態(tài)分布；④最低劑量組死亡率<20%，最大劑量組死亡率>80%(最好有0%及100%反應(yīng)組)2.亞慢性毒性試驗的主要目的及觀察指標？目的：⑴進一步探索受試物的毒作用特點和靶器官；⑵了解受試物有無蓄積作用，是否產(chǎn)生耐受性；⑶分析受試物的劑量-效應(yīng)關(guān)系；⑷初步估計出不出現(xiàn)毒作用的最大耐受量（NOEL）和出現(xiàn)毒性的最小有作用劑量(MED)；⑸為慢性毒性試驗的劑量設(shè)計和觀察指標提供依據(jù)；⑹為受試物的毒理機制研究提供基礎(chǔ)資料。觀察指標：⑴一般性指標：包括每日采食量、體重變化、外觀體征、異常表現(xiàn)和中毒癥狀等。⑵生理生化指標：包括血、尿常規(guī)和相關(guān)生化指標。⑶分子生物學(xué)和免疫學(xué)指標。⑷分析劑量-效應(yīng)關(guān)系。⑸病理解剖學(xué)和病理組織學(xué)檢查。⑹肝腎檢查。（7）其他指標檢查：包括血壓、血流、動脈管壁彈性、血液電解質(zhì)的變化、心電圖、神經(jīng)反射、記憶、氧化損傷等。3.蓄積性毒性試驗的概念,蓄積的規(guī)律，蓄積極限值的計算。對實驗動物多次間隔給予小劑量受試物，當給予受試物的時間間隔和劑量超過機體的解毒和排泄能力是，導(dǎo)致受試物在體內(nèi)蓄積，并由此二引起的毒性作用，稱為蓄積性毒性作用。進行化學(xué)物在動物體內(nèi)蓄積性評價的試驗叫蓄積性毒性試驗。蓄積的規(guī)律：物質(zhì)吸收人體內(nèi)達到極限的量及達到極限值所需要的時間，取決于該化合物在特定動物體的21t。一般來說，21t較短的化學(xué)物，達到蓄積極限值所需的時間就短；21t較長者，達到蓄積極限值所需的時間也較長。一般經(jīng)過6個21t可達蓄積極限（L）。（書142頁圖）蓄積的極限值的計算：第七章1、突變：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱為突變，突變實際上是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異。依其發(fā)生的方式分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變。2、致突變作用或誘變作用(mutagenesis)廣義概念是外來因素，特別是化學(xué)因子引起細胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細胞分裂過程而傳遞。簡單地說，突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用。3、致突變作用的類型：基因突變，染色體畸變，染色體數(shù)目的改變?；蛲蛔冾愋桶ǎ簤A基置換，移碼突變，整碼突變，片段突變。染色體畸變類型包括：缺失，重復(fù)，倒位，易位。1.Ames試驗的原理。利用是否能引起鼠傷寒沙門氏菌組氨酸缺陷型菌株的回復(fù)突變，來判斷化學(xué)物質(zhì)是否誘變劑和致癌劑，并能區(qū)別突變的類型(置換或移碼突變)。鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷型菌株不能合成組氨酸，故在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上，僅少數(shù)自發(fā)回復(fù)突變的細菌生長。假如有致突變物的存在，則營養(yǎng)缺陷型的細菌回復(fù)突變成原養(yǎng)型，因而能生長形成菌落，據(jù)此判斷受試物是否為致突變物。2.點突變的類型及其可能產(chǎn)生的后果？點突變可分為兩種：單點突變和多點突變。單點突變即只有一個堿基對發(fā)生突變；多點突變即兩個或兩個以上的堿基對發(fā)生改變。點突變可以是堿基替代、堿基插入或堿基缺失。堿基替代可分為轉(zhuǎn)換和顛換兩類。轉(zhuǎn)換即嘌呤和嘌呤之間的替換，或嘧啶和嘧啶之間的替換。顛換即嘌呤和嘧啶之間的替換。點突變的后果：成三聯(lián)密碼子的改變，可能出現(xiàn)同義密碼、錯義密碼或終止密碼，從而使基因表達改變。3.微核是什么？其來源于何？細胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)微核說明了什么？微核是在細胞的有絲分裂后期染色體有規(guī)律地進入子細胞形成細胞核時，仍然留在細胞質(zhì)中的染色單體或染色體的無著絲粒斷片或環(huán)。它在末期以后，單獨形成一個或幾個規(guī)則的次核，被包含在子細胞的胞質(zhì)內(nèi)而形成，由于比核小得多故稱微核。這種情況的出現(xiàn)往往是由于受到染色體斷裂劑作用的結(jié)果。另外，也可能在受到紡錘體毒物的作用時，主核沒有能夠形成，代之以一組小核。微核試驗即能檢出斷裂劑又能檢出有絲分裂毒物。第九章1、黃曲霉素它不僅可引起劇烈的急性中毒，而且還是目前所知致癌性最強的化學(xué)物質(zhì)。黃曲霉毒素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的二呋喃香豆素的衍生物，黃曲霉毒素微溶于水，易溶于油脂和一些有機溶劑，耐高溫（280℃下裂解），故在通常的烹調(diào)條件下不易被破壞。黃曲霉毒素在堿性條件下或在紫外線輻射時容易降解。黃曲霉毒素的脫毒方法：控制倉儲糧食的含水量，防止其發(fā)霉，紫外光照射，濕熱處理和干熱處理，有機溶劑萃取，氨水去毒。2、限量元素：鉛：使用含鉛的鉛錫金屬管道和劣質(zhì)陶瓷器皿運輸、盛裝和燒煮食品，可造成鉛對食品的直接污染。大部分以不溶性磷酸鉛的形式沉積在骨骼中，少部分貯留于肝、腎、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。動物的新鮮骨髓中的含鉛量是外周血液中的50倍。動物攝入的鉛有90%沉積在骨骼中鉛對實驗動物有致癌、致畸和致突變作用。由于血鉛含量較高而使老年人出現(xiàn)嚴重的腎病和泌尿問題。汞吸收：消化道、呼吸道和皮膚吸收，也可通過胎盤轉(zhuǎn)移給胎兒，乳汁傳給嬰兒。毒性：無機汞中毒主要影響腎臟，飲食中汞鹽的含量超過175mg/kg體重時可引起急性腎反應(yīng)，造成尿毒癥。鎘毒性：鎘為有毒金屬，其化合物毒性更大，尤其是氧化鎘的毒性非常大。急性中毒癥大多表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉，繼而引發(fā)中樞神經(jīng)中毒。鎘的慢性毒性主要表現(xiàn)在使腎中毒和骨中毒方面，并對生殖系統(tǒng)造成損害。1、食品中常見存在的天然酶類抑制劑有哪些？常存在于哪些食物中？有胰蛋白酶抑制劑和胰凝乳蛋白酶抑制劑、α-淀粉酶抑制劑。在大豆、菜豆等食物中，均含有能夠抑制胰蛋白酶的胰蛋白酶抑制劑和胰凝乳蛋白酶抑制劑。α-淀粉酶抑制劑主要存在與大麥、小麥、玉米、高粱等禾本科作物的種子中。2、食品中常見的天然存在的有毒蛋白有哪些？常存在于哪些食物中？植物凝集素：包括血凝素和酶抑制劑。這類毒素包括蓖麻毒素（存在于蓖麻子和蓖麻油中）、巴豆毒素、相思子毒素（在豆科植物種子中分離的）、大豆凝集素、菜豆毒素（生的菜豆中）等。3、龍葵堿、秋水仙堿、生氰糖苷、芥子苷、皂甙、游離棉酚的食物來源？龍葵堿廣泛存在于馬鈴薯、番茄及茄子等茄科植物中。秋水仙堿主要存在于黃花菜等植物中。生氰糖苷主要存在于木薯、杏仁、枇杷和豆類等，主要是苦杏仁苷（主要存在于苦杏仁、桃仁、李子仁、枇杷仁、櫻桃仁等果仁中）和亞麻仁苷（主要存在于木薯、亞麻籽及其幼苗中）（高粱苦苷存在于禾本科的玉米、高粱、燕麥、水稻等農(nóng)作物的幼苗中）。芥子苷主要存在于甘藍、蘿卜、芥菜等十字花科蔬菜及洋蔥、管蔥及大蒜等植物的種子中。含有皂甙的植物有豆科、五加科、薔薇科、菊科、葫蘆科和莧科。游離棉酚存在于棉籽色素腺中。4、動物的哪些腺體中有毒？甲狀腺（甲狀腺毒素）、腎上腺（腎上腺皮質(zhì)激素）、病變淋巴腺。第三篇：毒理學(xué)第二章毒物：指在較低的劑量下可導(dǎo)致機體損失的物質(zhì)。靶器官：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。生物學(xué)標志：是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標，可分為暴露標志，效應(yīng)標志，易感性標志。毒性：是指化學(xué)物引起有害作用的固有能力。毒作用：化學(xué)物對機體健康引起的有害作用。中毒：是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。劑量效應(yīng)關(guān)系：隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對機體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。LD50：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。毒作用分類速發(fā)性或遲發(fā)性作用2局部或全身作用3可逆或不可逆作用超敏反應(yīng)5特異質(zhì)反應(yīng)第三章外源化學(xué)物通過生物膜的方式被動轉(zhuǎn)運：1簡單擴散2濾過特殊轉(zhuǎn)運：1主動轉(zhuǎn)運2易化擴散3膜動轉(zhuǎn)運脂水分配系數(shù)：當一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。首過效應(yīng)：經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達肝臟，進行生物轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過消除。血氣分配系數(shù):氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比。主動轉(zhuǎn)運的特點載體參加2逆濃度梯度3消耗能量4特異選擇性5飽和性6競爭性抑制貯存庫及其毒理學(xué)意義凡是毒物蓄積的部位均可認為是貯存庫。貯存庫可使到達毒作用部位的毒物數(shù)量減少，毒效應(yīng)強度降低，對于急性中毒有保護作用。腸肝循環(huán)及其毒理學(xué)意義葡萄糖醛酸結(jié)合物可為腸道菌群水解，脂溶性增強后被重新吸收入肝，形成肝腸循環(huán)。意義：使毒物的生物半減期延長，對機體不利。生物轉(zhuǎn)化及毒理學(xué)意義生物轉(zhuǎn)化又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。意義：1水溶性增加2毒性改變（增強或降低）3是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。生物轉(zhuǎn)化酶的基本特征廣泛的底物特異性2某些酶具有多態(tài)性3有結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶之分4具有立體選擇性細胞色素P450酶系:因細胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與CO結(jié)合形成的復(fù)合體在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名，又稱混合功能氧化酶或單加氧酶。Ⅱ相反應(yīng)類型葡萄糖醛酸結(jié)合2硫酸結(jié)合3谷胱甘肽結(jié)合4甲基化反應(yīng)5乙?；饔?氨基酸結(jié)合細胞色素P450催化的氧化反應(yīng)類型脂肪族與芳香族羥化2環(huán)氧化3雜原子氧化和N-羥化4雜原子脫烷基氧化基團轉(zhuǎn)移6酯裂解7脫氫毒物代謝酶被誘導(dǎo)或抑制的毒理學(xué)意義當代謝酶被誘導(dǎo)，如該化學(xué)物在體內(nèi)是經(jīng)代謝活化，則表現(xiàn)出毒性增強，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化減毒的化學(xué)毒物，則表現(xiàn)出毒性降低，當存在抑制劑時，則得到相反的結(jié)果。第四章終毒物：是指直接與內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質(zhì)。自由基及其解毒機制自由基是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。特點：1具有順磁性2性質(zhì)活潑，反應(yīng)性極高3半減期極短4作用半徑短終毒物與靶分子反應(yīng)的類型非共價結(jié)合2共價結(jié)合3去氫反應(yīng)4電子轉(zhuǎn)移5酶促反應(yīng)中毒性細胞死亡的機制危害細胞存活的原發(fā)性代謝紊亂包括ATP耗竭、鈣離子蓄積、ROS/RNS生成情況2原發(fā)性代謝紊亂之間的相互影響3線粒體滲透性轉(zhuǎn)變及其后果4ATP的利用度決定細胞死亡的形式5由未知機制誘發(fā)細胞死亡Cytc釋放的意義由于Cytc處于線粒體電子傳遞鏈，Cytc的丟失阻斷ATP合成，增加O2形成，導(dǎo)致細胞死亡。釋放的Cytc在ATP的共同作用下，與Apaf-1結(jié)合，激活caspase-9，啟動細胞凋亡。修復(fù)障礙的后果炎癥2壞死3纖維化4致癌作用細胞內(nèi)鈣離子持續(xù)升高的后果能量儲備的耗竭2微絲功能障礙3水解酶的活化4ROS和RNS的生成第五章毒作用影響因素化學(xué)物因素2機體因素3外源化學(xué)物與機體所處的環(huán)境條件4化學(xué)物的聯(lián)合作用化學(xué)物聯(lián)合作用的類型非交互作用1相加作用2獨立作用交互作用1協(xié)同作用2加強作用3拮抗作用協(xié)同作用(synergisticeffect)：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強。加強作用(potentiationjointaction)：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強。拮抗作用（antagonisticjointaction）：外源化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和。第六章急性毒性（acutetoxicity）：是指機體一次或24小時內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。急性毒作用帶：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值。慢性毒作用帶：急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。短期重復(fù)劑量毒性：是指實驗動物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物14-30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性：是指實驗動物或人連續(xù)較長期接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。慢性毒性：是指實驗動物長期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。食物利用率：動物每食入100g飼料所增長的體重克數(shù)。臟器系數(shù)：指某個臟器的濕重與單位體重的比值，通常是每100g體重中某臟器所占的質(zhì)量。蓄積作用：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進入機體，而且吸收速度或總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。LD50毒理學(xué)意義LD50標準化藥物毒作用強度，評價藥物對機體毒性的大小，比較不同藥物毒性的大小2計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗劑量的選擇提供參考通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息試驗結(jié)果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測參考急性毒性試驗方法要點（設(shè)計主要程序）實驗動物的選擇2受試物處理3染毒途徑4劑量選擇5毒性作用觀察6觀察時間和周期7LD50計算及急性毒性分級和評價亞慢性、慢性毒性試驗方法設(shè)計要求（設(shè)計主要程序）實驗動物的選擇2染毒方式與染毒期限3劑量選擇和分組4觀察指標第七章遺傳毒理學(xué)：研究化學(xué)性和放射性物質(zhì)的致突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應(yīng)基因突變：基因中DNA序列的變化堿基置換和移碼突變遺傳負荷：指一種物種的群體中每一個攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平外源化學(xué)物致突變的類型基因突變2染色體畸變3非整倍體和多倍體（染色體數(shù)目異常）外源化學(xué)物致突變作用的結(jié)果生殖細胞突變2體細胞突變DNA損傷修復(fù)機制直接修復(fù)2切除修復(fù)3錯配修復(fù)4雙鏈斷裂修復(fù)5交聯(lián)修復(fù)遺傳學(xué)終點的類型基因突變2染色體畸變3染色體組畸變4DNA原始損傷致突變試驗組合的原則一組可靠的試驗系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點通常的實驗材料有病毒、細菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳動物細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等3體內(nèi)試驗與體外試驗配合包括體細胞試驗和生殖細胞試驗Ames試驗原理人工誘變的突變株在組氨酸操縱子中有一個突變，突變的菌株必需依賴外源性組氨酸才能生長，而在無組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突變物可使其基因發(fā)生回復(fù)突變，使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長。微核試驗原理微核與染色體損傷有關(guān)，是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而失去的整個染色體，在細胞分裂后期遺留在細胞質(zhì)中，末期之后，單獨形成一個或幾個規(guī)則的次核，包含在子細胞的包質(zhì)內(nèi)，因比主核小，故稱微核。第八章化學(xué)致癌作用：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過程癌基因：指一類在自然或?qū)嶒灄l件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因終致癌物：間接致癌物在代謝活化前稱為前致癌物，活化過程的中間產(chǎn)物稱為近致癌物，近致癌物進一步代謝活化生成的產(chǎn)物稱終致癌物為何化學(xué)致癌物是多因素、多基因參與的多階段過程哺乳動物體內(nèi)短期致癌試驗類型小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗2雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗大鼠肝轉(zhuǎn)變灶試驗4小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗第九章發(fā)育毒理學(xué)：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動力學(xué)等發(fā)育毒性及主要表現(xiàn)發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響主要表現(xiàn)：1結(jié)構(gòu)畸形2生長遲緩3功能缺陷4死亡環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EED）：EED是一大類在環(huán)境中天然存在或污染的，可模擬天然激素生理、生化作用，干擾或抑制生物體神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和生殖系統(tǒng)功能，產(chǎn)生可逆或不可逆性生物學(xué)效應(yīng)的化學(xué)物發(fā)育毒性的劑量——反應(yīng)模式正常胎、生長遲緩、結(jié)構(gòu)畸形和胚胎死亡可以同時存在，低劑量可先引起生長遲緩、胚胎吸收和畸形，劑量增加，胚胎死亡占優(yōu)勢，甚至整窩胚胎死亡。在遠低于胚胎死亡劑量下即可出現(xiàn)致畸，甚至全窩致畸，畸形胎兒常有生長遲緩，生長遲緩曲線常平行于致畸曲線。只有生長遲緩和胚胎死亡，但沒有畸形發(fā)生。第十一章管理毒理學(xué)：是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理，以保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境，是毒理學(xué)重要組成部分實際安全劑量（VSD）：相應(yīng)于可接受危險度的外源化學(xué)物暴露劑量基準劑量（BMD）：是依據(jù)動物試驗劑量-反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定的統(tǒng)計學(xué)模式求得的引起一定比例動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)劑量的95%可信限區(qū)間的下限值安全性評價的基本內(nèi)容毒理學(xué)試驗前的準備工作2不同階段的毒理學(xué)試驗項目3人群暴露資料危險度評價的步驟危害識別2危害表征3暴露評定4危險性表征第四篇：毒理學(xué)第一章總論一、論述題1．舉例說明藥物毒性作用的類別。1.試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。2.試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。二、解釋下述概念:1.藥物毒理學(xué)；2.治療指數(shù)（therapeuticindex）；3.安全范圍(marhinofsafety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（targetsite）；6.量反應(yīng)（gradedresponse）；7.質(zhì)反應(yīng)（all-or-onenresponse）；8.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）；9.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）；10.毒性反應(yīng)（toxicreaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayedtoxicity）；12.不可逆性毒性效應(yīng)（irreversibletoxiceffects）；第二章毒物的處置與毒代動力學(xué)論述題1.試述毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄的過程。2．試述血漿蛋白結(jié)合對毒物在體內(nèi)分布的影響。3．試述毒代謝動力學(xué)研究的特殊問題。4．簡述體內(nèi)代謝毒物的主要酶系有那些。5．藥物毒代動力學(xué)研究的目的是什么？解釋概念1．毒代謝動力學(xué)（toxicokinetics）2．經(jīng)典動力學(xué)模型(classicaltoxicokinetics)3．生理動力學(xué)模型(physiologicaltoxicokinetics)4．藥物的消除(elimination)第三章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用論述題試述藥源性高鐵血紅蛋白血癥的毒性機制。第四章藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用一、論述題1．試述某些藥物作用于免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的不良反應(yīng)。2．免疫毒性檢測的臨床試驗主要有哪些？二、解釋下述概念1．細胞因子(cytokines)2．體液免疫(homoralimmunity)3．變態(tài)反應(yīng)(allergicreactions)4．宿主抵抗力模型(hostresistancemodel)第五章藥物對肝的毒性作用一、論述題試述藥物引起肝損傷的常見類型二、解釋下述概念1.調(diào)亡(apoptosis)2.ALT3.脂肪肝(fattyliver)第六章藥物對腎臟的毒性作用一、論述題1.腎毒性藥物主要有哪些2.試述藥物對肺臟毒性作用的基本原理二、解釋下述概念腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate,GFR)第七章藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、論述題1.試述藥物對肺臟毒性作用的基本原理2.肺毒性作用的主要部位二、解釋下述概念肺微粒體酶第八章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用一、論述題1.試述神經(jīng)毒性損傷的特點。2．試述神經(jīng)毒性作用的機制。3．試述影響神經(jīng)毒性作用的因素。4．舉例說明藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)和機制。二、簡述題簡述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性及作用機制:1.可卡因；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；6．肉毒毒素；第九章藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用論述題1.試述四類抗心律失常藥物毒性作用機制2.試述藥物引起心絞痛的作用機制3.洋地黃類藥物中毒的臨床表現(xiàn)及其治療第十章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用論述題試述藥物對內(nèi)分泌腺的毒性作用機制第十一章藥物對皮膚的毒性作用論述題試述藥物對皮膚的毒性作用機制第十二章藥物對眼的毒性作用論述題試述藥物對眼的毒性類型第十三章化學(xué)致癌作用一、論述題闡述正常細胞的惡性腫瘤癌變過程二、解釋下述概念1、致癌作用：（carcinognesis）:2、致癌劑（carcinogen）第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用一、論述題藥物生殖及發(fā)育毒性包括哪幾方面的內(nèi)容二、解釋下述概念1、胚胎毒性（embryotoxicity）2、致畸性(teratogenicity)3、致畸劑(teratogen)4、母體毒性(maternaltoxicity)5、致畸指數(shù)(teratogenicindex)第十五章藥物遺傳毒性作用一、論述題簡述特殊毒性試驗每個階段的內(nèi)容二、解釋下述概念1、突變（mutation）2、遺傳毒理學(xué)（gentictoxicologe）第十六章人類藥物依賴及戒毒藥一、論述題1．試述易產(chǎn)生依賴性的藥物有哪些。2．以嗎啡為例，論述藥物依賴性的特征及臨床表現(xiàn)。3．試述阿片類藥物依賴的分子作用機制。4．試述戒毒藥的種類和機制。二、解釋下述概念1.成癮性（addiction）；2．身體依賴性（physiologicaldependence）；3．精神依賴型(psychologicaldependence)；4．戒斷綜合征(abstinencesyndrome)；5．阿片受體；6．美沙酮維持療法；第十七章全身用藥的毒理學(xué)研究一、論述題1、急性毒性試驗的目的及依據(jù)。2、動物長期毒性試驗的一般原則。3、藥物安全性試驗的內(nèi)容。二、解釋下述概念1、LD50；2、ED50；3、最大耐受量；4、最大給藥量；5、近似致死量；6、長期毒性試驗；7、固定劑量給藥試驗；二、填空題1、急性毒性試驗與其他毒性試驗相比具有（）、（）、（）等特點。第十八章一般藥理學(xué)評價一、論述題1、新藥臨床前研究技術(shù)對一般藥理學(xué)研究內(nèi)容有什么要求二、解釋下述概念1、安全藥理學(xué)2、一般藥理學(xué)3、追加的安全藥理學(xué)研究4、補充的安全藥理學(xué)研究第十九章局部用藥的毒性研究一、論述題1、化學(xué)物質(zhì)（藥物）對皮膚毒性的作用有哪些二、填空題1、局部用藥的毒性試驗是根據(jù)（）的（）設(shè)計的。2、皮膚雖然有一定的保護作用，但藥物等化學(xué)物質(zhì)仍可對其產(chǎn)生損害，主要是（和（），偶然也可見。3、皮膚用藥長期毒性試驗的目的是（）。4、皮膚致敏為（）反應(yīng)，包括（）和（）反應(yīng)。）第五篇：毒理學(xué)復(fù)習(xí)題毒理學(xué)一、名詞解釋1、自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段?；瘜W(xué)物通過接受一個電子、丟失一個電子或共價鍵均裂而形成自由基。2、遺傳毒性致癌物：指進入細胞后與DNA共價結(jié)合，引起機體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。3、終致癌物：前致癌物經(jīng)過代謝活化產(chǎn)生有致癌活性的代謝產(chǎn)物。4、代謝活化：一些外源化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化或生物活化。5、靶器官：化學(xué)物進入機體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官稱為該物質(zhì)的靶器官。6、閾劑量：是指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量。（第4版）閾劑量：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N有害作用的最低劑量或濃度。（第5版）7、蓄積：外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積。物質(zhì)蓄積：當實驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測出物質(zhì)的原形或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。8、毒物：指較低的劑量進入機體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)。9、血/氣分配系數(shù)：氣態(tài)物質(zhì)由肺泡氣進入血液的速度與由血液返回肺泡氣的速度相等，分壓差為零，吸收不再進行。此時氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。10、絕對致死劑量（LD100）：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量（LD50）：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。11、急性毒性：指機體（實驗動物或人）一次或24小時內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。慢性毒性：指實驗動物長期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。12、致畸作用：致畸物引起畸形的過程叫致畸作用。13、安全性評價：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。14、危險性分析：指對機體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。由三部分構(gòu)成：危險度評定、危險性管理和危險性交流。危險度評定：指特定的靶機體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計算或估計預(yù)期的危險的過程，包括評定伴隨的不確定性。15、發(fā)育毒性：指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。16、管理毒理學(xué)：是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分，管理毒理學(xué)包括收集、處理和評價流行病學(xué)和實驗毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對化學(xué)物有害效應(yīng)保護健康和環(huán)境的決策。（第5版）管理毒理學(xué)：是毒理學(xué)的一個分支，是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)1管理，以期達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。（第4版）二、填