藥物化學(xué)第二十一章 抗腫瘤藥課件

第二十一章抗腫瘤藥(AntineoplasticAgents)藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常見(jiàn)病，其特征是機(jī)體某個(gè)組織的細(xì)胞發(fā)生異常增生，形成包塊?？鼓[瘤藥即指抗惡性腫瘤的藥物，即抗癌藥。概述藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥

抗腫瘤藥物的分類：

按作用原理（作用靶的）分：

1、以DNA為作用靶的的藥物

直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物如烷化劑干擾DNA和核酸合成的藥物如抗代謝物

2、以有絲分裂過(guò)程為作用靶的的藥物

抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物如某些天然成分

藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥按作用原理和來(lái)源分：烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥第二節(jié)直接作用于DNA的藥物一、烷化劑直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物。生物烷化劑具有或潛在具有形成缺電子活潑中間體的能力（如乙撐亞胺正離子或碳正離子中間體），它們有強(qiáng)的親電性，極易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富電子基團(tuán)如磷酸基、氨基、羥基、巰基等發(fā)生親電反應(yīng)，形成共價(jià)鍵使其喪失活性或DNA斷裂。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥

發(fā)展第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣。發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用。由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥烷化劑分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類三氮烯咪唑類肼類替哌白消安卡莫司汀藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥

（一）、氮芥類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥雜環(huán)氮芥甾類氮芥

載體：改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性和抗腫瘤活性，也會(huì)影響藥物的毒性。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥1、脂肪氮芥鹽酸氮芥鹽酸氧氮芥藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥X、Y分別代表細(xì)胞成分的親核中心藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥

特點(diǎn)由于氯原子容易脫下，所以易和生物體的堿基發(fā)生作用，但也易和氫氧離子作用，水解而失效抗瘤譜廣，毒性大，水溶液不穩(wěn)定藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥2、芳香氮芥苯氮芥藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥X、Y分別代表細(xì)胞成分的親核中心藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥3、氨基酸氮芥

由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖過(guò)程中需要更多的原料合成蛋白質(zhì)和核酸，所以可以用核酸前體或氨基酸作為載體，常見(jiàn)苯丙氨酸氮芥藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥4、雜環(huán)氮芥

嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥烏拉莫司汀多潘氟多潘6藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥運(yùn)用潛效概念設(shè)計(jì)化合物環(huán)狀的雙-（β-氯乙基）磷酰胺脂類藥物藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺發(fā)現(xiàn)：-報(bào)道在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，為此合成一些含磷酰胺基的前體藥物，以降低毒性。在體外幾乎無(wú)抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用。毒性比其他氮芥小。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺氯環(huán)磷酰胺藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥酶轉(zhuǎn)化酶正常組織酶正常組織腫瘤組織環(huán)磷酰胺的作用方式無(wú)毒代謝物無(wú)毒代謝物細(xì)胞毒活性醛型環(huán)磷酰胺藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥5、甾類氮芥

甾體激素本身對(duì)某些腫瘤具有治療作用，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)某些腫瘤細(xì)胞中存在甾體激素受體，所以甾體激素作為載體的氮芥有更好的選擇性。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龍苯芥(潑尼莫司汀)藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥（二）氮丙啶類(乙撐亞胺類)

氮芥類由于轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮作用，因此合成了一系列乙撐亞胺衍生物。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥三乙蜜胺：治療作用和毒性與鹽酸氮芥相似替哌:治療白血病噻替哌:治療乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥亞胺醌三亞胺醌卡波醌苯醌類化合物：可干擾酶的氧化-還原過(guò)程，能抑制有絲分裂。降低N的電子云密度，降低毒性。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥白消安（三）、甲磺酸酯類1~8個(gè)次甲基的雙甲磺酸酯具有抗腫瘤活性。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥（四）、亞硝基脲類藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀雷莫司?。ǘ拘暂^?。?氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性；-氯乙基有較強(qiáng)親脂性，易通過(guò)血腦屏障，用于治療腦瘤和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥氮芥類藥物合成通法低溫堿藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥N-甲酰溶肉瘤素藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥馬尿酸惡唑酮藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥二、金屬鉑配合物順鉑藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥發(fā)現(xiàn)：物理學(xué)家B.Rosenberg（1961年），細(xì)胞有絲分裂形狀非常象電場(chǎng)或磁偶極場(chǎng)方向圖。猜想在細(xì)胞分裂中或許有類似偶極子的物質(zhì)參加。用大腸桿菌作試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在電場(chǎng)作用下，變成比正常長(zhǎng)300倍的絲狀物?；瘜W(xué)家分離可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培養(yǎng)基沒(méi)有出現(xiàn)絲狀化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再試有絲狀化?；钚晕餅閇Pt(NH3)2Cl4]。小鼠試驗(yàn)結(jié)果在Nature上發(fā)表了一篇簡(jiǎn)報(bào)（1969年）。從化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)進(jìn)行研究，花費(fèi)10多年，合成大約1000種配合物。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥錯(cuò)誤的聯(lián)想-錯(cuò)誤的設(shè)想-錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)-重要的發(fā)現(xiàn)。作用機(jī)理是使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥第三節(jié)干擾DNA合成的藥物抗代謝物抗腫瘤藥為通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。腫瘤的化學(xué)治療占40%?？勾x物的設(shè)計(jì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物一般很相似，常用電子等排體原理，將蒙騙基團(tuán)引入結(jié)構(gòu)中，使與體內(nèi)正常代謝物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，與代謝必須的酶結(jié)合，使酶失活，因此抗代謝物也是酶抑制劑，如果干擾作用通過(guò)DNA或RNA形成偽分子，可以導(dǎo)致“致死合成”。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥抗代謝物包括：嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶一、嘧啶類抗代謝物

1、尿嘧啶類抗代謝物藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥5-FU的作用方式氟尿嘧啶脫氧核苷酸胸苷酸合成酶脫氧胸腺嘧啶核苷酸5，10-次甲基四氫葉酸藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤譜比較廣3、毒性大，特別是骨髓抑制4、穩(wěn)定性，在亞硫酸鈉水溶液中不穩(wěn)定5-氟尿嘧啶的特點(diǎn)藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥5-FU的衍生物常見(jiàn)的1，3取代物替加氟：毒性為5-Fu的1/5~1/6，化療指數(shù)為其2倍。雙喃氟啶：持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥卡莫氟緩緩釋放出5-Fu而發(fā)揮抗腫瘤作用，抗瘤譜較廣，化療指數(shù)大。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥胞嘧啶HCl鹽酸阿糖胞苷2、胞嘧啶類抗代謝物藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥環(huán)胞苷代謝慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作用輕。藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥二、嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物。6-MP用于急性白血病的治療，水溶性差，改造后得磺巰嘌呤鈉。腺嘌呤鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤

巰嘌呤（6-MP）磺巰嘌呤鈉藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥2-氨基-4-羥喋啶對(duì)氨基苯甲酸L（+）谷氨酸

葉酸三、葉酸類抗代謝物藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥氨基喋呤（白血寧）甲氨喋呤（MTX）藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥MTX與二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，應(yīng)而可抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。二氫葉酸還原酶抑制劑藥物化學(xué)第二十一章抗腫瘤藥第四節(jié)抗有絲分裂的藥物（作用于M期）藥物化學(xué)