最經(jīng)典的白血病誤診病例分析

誤診病例2024/11/28誤診病例分析組長：張俊祺誤診分析2024/11/28誤診的定義誤診的不良后果近幾年誤診率誤診案例誤診分析2024/11/28誤診：

即錯誤的診斷。診斷的目的在于確定疾病的本質(zhì)，并隨之選擇有針對性的治療，使病情向好的方面轉(zhuǎn)化。因此把不正確的診斷看作是錯誤的，把不及時、不全面的診斷也同樣看作是錯誤的。誤診分析誤診不良后果：誤診造成的不良后果是多方面的，對被誤診的患者是個不幸，對社會、家庭、醫(yī)院及醫(yī)生也都將帶來不良的影響。概括起來，有以下幾個方面：

一、對病人的影響死亡或殘廢誤診導致誤治治標未治本使病人輾轉(zhuǎn)求醫(yī)增加病人的精神壓力增加藥物的毒副作用二、對社會的影響誤診雖然是臨床診斷過程中的意外現(xiàn)象，但是它卻會給社會造成廣泛的不良影響。主要表現(xiàn)如下：導致醫(yī)療糾紛社會傷殘率增加造成不良的社會輿論三、對醫(yī)療質(zhì)量的影響影響醫(yī)療指標影響5年生存率

誤診分析2024/11/28近幾年來誤診率：據(jù)文獻統(tǒng)計，肺癌的誤診、漏診率一般在30～70%，有的達90%以上。確診時，病變局限在肺內(nèi)的不到20%。從癥狀開始到確立診斷的時間，自7天到4年不等，平均為3～5個月。有84%的肺癌病人在出現(xiàn)癥狀后1個月內(nèi)就診，但是在就診后l個月內(nèi)確診者只占13%，2個月內(nèi)確診者占41%，3個月內(nèi)確診者占53.5%。約有65%的病人在確診時已失去了手術(shù)切除的機會。此外，早期肺癌術(shù)后5年生存率可達90%，而I期肺癌術(shù)后5年生存率為60～70%，如果能在早期發(fā)現(xiàn)確診并及時手術(shù)，約有近30%的患者可以爭取到5年生存。然而臨床上卻有65%的患者確診時已失去了手術(shù)切除的機會，也就是說根本失去了5年生存的可能性。

誤診分析2024/11/28誤診案例：急性早幼粒細胞白血病與類白血病誤診分析2024/11/28

急性早幼粒細胞白血病

（acutepromyelocyticleukemia，APL

）是一種特殊類型的急性髓細胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML），t（１５；１７）（q２２；q２１）易位形成的PML／RARα基因是APL的特征性分子生物學標記［１］。目前認為有t（１５；１７）（q２２；q２１）和（或）PML／RARα基因表達，屬造血組織的惡性疾病。其特點是骨髓及其他造血組織中有大量白血病細胞無限制地增生，并進入外周血液，而正常血細胞的制造被明顯抑制，該病居年輕人惡性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要的致病因子，但還有許多因素如放射、化學毒物（苯等）或藥物、遺傳素質(zhì)等可能是致病的輔因子。即使細胞形態(tài)學和免疫表型不符合經(jīng)典的APL也可診斷本病，但其他疾病或其他類型的白血病仍有可能與APL相混淆。

類白血病反應:是某種因素刺激機體的造血組織而引起的某種細胞增多或左移反應，似白血病現(xiàn)象。其分型較多，包括粒細胞型、紅白血病型、漿細胞型以及混合細胞型，其中以中性粒細胞型最多見。本病最多見于某些細菌和病毒的嚴重感染，亦常出現(xiàn)于惡性腫瘤廣泛播散，急性溶血及某些藥物反應。本病以兒童及青少年較多見，男女發(fā)病率無差別。其治療和預后取決于引起該反應的基本疾病，如果這些基本病是可以治愈的，則類白血病反應也會消失。誤診分析2024/11/28一、類白血病診斷依據(jù)

一、有明確的病因。如較為嚴重的感染、中毒、惡性腫瘤、大出血、急性溶血、過敏性休克、服藥史等。二、實驗室檢查：1.紅細胞與血紅蛋白測定值基本正常，血小板計數(shù)正常。2.粒細胞型類白血病反應：白細胞計數(shù)50×10的9次方/L以上，或外周血出現(xiàn)原粒和幼粒細胞。成熟中性粒細胞胞漿中往往出現(xiàn)中毒性顆粒和空泡，骨髓象除了有增生和左移現(xiàn)象外，沒有白血病的細胞形態(tài)畸形（如細胞核與細胞漿的發(fā)育不平衡、細胞核畸形、核仁多或特別大等），成熟中性粒細胞堿性磷酸酶積分明顯增高。3.淋巴細胞型類白血病反應：白細胞計數(shù)輕度或明顯增多，分類中成熟淋巴細胞占40%以上，并可有幼稚型淋巴細胞出現(xiàn)。4.單核細胞型類白血病反應：白細胞計數(shù)在30×10的9次方/L以上，單核細胞>30%。5.嗜酸粒細胞型類白血病反應：外周血象中嗜酸粒細胞明顯增多，無幼稚細胞。骨髓象原始細胞不多，也無Ph染色體以及嗜酸粒細胞形態(tài)異常等。6.紅白血病型類白血病反應：外周血中有幼紅及幼粒細胞，骨髓象中除粒細胞系增生外，尚有紅細胞系增生。7.白細胞不增多型類白血病反應：白細胞計數(shù)不高，但外周血象中出現(xiàn)幼稚細胞。三、其原發(fā)病去除后，血象變化可恢復正常。四、骨髓細胞分類正?；蚧菊＃c周圍血象表現(xiàn)不同步，無白血病細胞瘤樣形態(tài)二、急性早幼粒細胞白血病診斷依據(jù)根據(jù)FAB的形態(tài)學診斷標準確立診斷。按FAB分型急性早幼粒細胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia，APL）又稱AML-M3型。其典型特征有：①骨髓形態(tài)為胞質(zhì)含粗大顆粒和Auer小體（也有微顆粒變異型）的異常早幼粒細胞增生；②臨床常有嚴重出血且易合并DIC和纖維蛋白溶解；③90%的患者顯示特異性染色體異位t（15；17）；④化療敏感（化療耐藥發(fā)生率<5%），緩解生存期長但早期死亡率高。病例１

患兒，男，３個月２９d，因“反復咳嗽、進行性面色蒼白１個月，加重伴發(fā)熱３d”入院，有穿刺處不易止血、皮下瘀斑及接種卡介苗局部有糜爛，肝肋下７cm，脾肋下５cm。血常規(guī)：紅細胞（RBC）２．６６×１０１２／L，血紅蛋白（Hb）６４g／L，白細胞（WBC）３．４６×１０９／L，血小板（PLT）１９×１０９／L，中性粒細胞（N）０．８１，淋巴細胞（L）０．１６，可疑細胞０．０３，C‐反應蛋白（CRP）４０mg／L；骨髓檢查：細胞學：粒系增生明顯活躍，原始粒細胞３％，早幼粒細胞３２．５％，細胞腫脹、空泡及中毒顆粒，未見Auer小體，紅系及巨核細胞增生減低。髓過氧化物酶（POX）染色＋＋，醋酸荼酚酯酶（NAE）及糖原染色（PAS）（－）；免疫表型：CD３３、CD１３、CD２、CD９及MPO表達，符合AML‐M３；染色體核型分析：４６，XY，t（１５；１７）（q２２；q２１）；用RT‐PCR方法，檢測到PML／RARα融合基因。尿培養(yǎng)：白色假絲酵母菌，胸部CT提示肺結(jié)核。綜合考慮擬診為APL合并感染，但患兒年齡小，APL少見且骨髓原粒細胞比例未超過５％，未見Auer小體，不同于常見APL表現(xiàn)，故給予維甲酸（ATRA）７．５mg每日１次誘導分化暫未加用蒽環(huán)類藥物；同時給予泰能抗細菌、伏立康唑抗真菌、抗結(jié)核、靜脈丙球替代治療。３d后復查血常規(guī)：RBC２．３５×１０１２／L，Hb６８g／L，WBC１０．４１×１０９／L，PLT９２×１０９／L，N０．９５，L０．０５，CRP＜８mg／L。（四）骨髓細胞學：粒系增生活躍，未見原粒細胞，早幼粒細胞１６％，細胞腫脹、空泡及中毒顆粒，未見Auer小體，紅系及巨核細胞增生有好轉(zhuǎn)；染色體核型：４６，XY；本次及復查第一次骨髓標本，用RT‐PCR及熒光原位雜交（FISH）方法均未檢測到PML／RARα融合基因。免疫相關(guān)檢查：硝基四唑氮藍試驗正常，免疫球蛋白：IgG２．３３８g／L（３．０５～８．８７g／L），IgA０．１０７g／L（０．１１～０．４５g／L），IgM０．３５４g／L（０．３１～０．８５g／L），IgE３．３U／L（＜１５０U／L）；多次行淋巴細胞分類均為：CD３＋、CD３＋／CD４＋、CD３＋／CD８＋及CD３＋／CD１６＋／CD５６＋均０％，CD１９＋：１００％。結(jié)局：結(jié)合基因檢查，最終診斷為：X‐連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯everecombinedImmu‐nodeficiency，SCID）、類白血病反應、重癥肺炎、敗血癥、播散性卡介苗感染。患兒未找到HLA配型相合供者，故給予抗感染、定期靜脈丙球替代治療無效，１１個月時因重癥肺炎、播散性卡介苗感染、呼吸衰竭死亡。誤診分析2024/11/28

2024/11/28誤診分析病例２患兒，男，４歲１０個月，因“發(fā)熱咳嗽伴進行性面色蒼白半月”入院，無明顯出血表現(xiàn)，雙側(cè)腋下及腹股溝區(qū)２～５cm淋巴結(jié)７枚，肝肋下３cm，脾肋下５cm。血常規(guī)：RBC１．９１×１０１２／L，Hb６３g／L，WBC２．５×１０９／L，PLT２８×１０９／L，N０．９５，L０．０５。骨髓檢查：細胞學：原單細胞４０．５％，幼單細胞３８．５％，未見Auer小體，紅系及巨核細胞增生減低。POX及NAE染色＋＋，PAS染色（－）；免疫表型：CD４、CD１４、CD３６、CD６８、MPO及溶菌酶表達，符合AML‐M４／M５；考慮診斷為急性單核細胞白血?。ˋML‐M５型），按兒童急性髓細胞白血病診療建議給予DAE方案誘導化療。染色體核型分析：４６，XY，t（１５；１７）（q２２；q２１）；用RT‐PCR方法，檢測到PML／RARα融合基因。染色體及融合基因檢測結(jié)果回后經(jīng)綜合考慮診斷為APL，囑出院服用４周ATRA。家屬給予患兒ATRA近３周、繼用中藥２個月后來院，再次入院時無發(fā)熱、貧血、出血、感染及肝脾腫大但牙齦明顯增生。復查血常規(guī)：RBC３．２８×１０１２／L，Hb１２８g／L，WBC２．７６×１０９／L，PLT１０２×１０９／L，N０．１９，L０．７５，M０．０５。骨髓檢查：細胞學：原單細胞１５．５％，幼單細胞１６％；免疫表型：CD４、CD１４、CD３６、CD６８、MPO及溶菌酶表達；染色體核型分析：４６，XY；多重巢式PCR及RT‐PCR均檢測到Evi１基因表達，未檢測到PML／RARα、PZLF／RARα、STAT５b／RARα及NPM／RARα融合基因。RT‐PCR、RQ‐PCR及FISH方法均未檢測到PML／RARα融合基因表達。最終診斷為：急性髓細胞白血?。∕５型，Evi１＋），再次給予DAE方案誘導化療，化療結(jié)束后回家自行服用中藥未來院，至發(fā)病約１０月因“發(fā)熱、皮膚出血、神志喪失”于當?shù)蒯t(yī)院死亡。

2024/11/28誤診分析誤診分析:

病例１為男性，起病早，主要表現(xiàn)為生后反復多次多重病原感染，外周血淋巴細胞數(shù)量及各種免疫球蛋白均顯著降低，多次淋巴細胞分類均T細胞及NK細胞比例為０，結(jié)合基因檢測結(jié)果，原發(fā)疾病X‐SCID（T‐B＋NK‐）診斷明確［７］。該患兒有發(fā)熱、貧血、感染及肝脾腫大表現(xiàn)，外周血可見幼稚細胞，骨髓早幼粒細胞大于３０％、紅系及巨核系受抑且染色體核型、融合基因檢測均符合APL特異性細胞遺傳學及分子遺傳學改變，擬診APL。但SCID患兒感染重、多數(shù)１歲內(nèi)死亡，合并惡性腫瘤者未見文獻報道。且該患兒外周血白細胞增加不明顯，骨髓原始粒細胞比例小于５％，早幼粒細胞剛好大于３０％，細胞腫脹、空泡及中毒顆粒明顯，未見Auer小體，無論臨床表現(xiàn)及骨髓細胞學均不符合APL常見表現(xiàn)［８］；免疫表型僅提示有早幼粒細胞比例增加，無法明確是否系A(chǔ)PL所致，故僅給予AT‐RA而未用化療藥物，積極抗感染、支持治療后復查骨髓早幼粒細胞比例明顯降低，而染色體核型正常、采用RT‐PCR及FISH方法復查未檢測到APL特異性改變，考慮其臨床表現(xiàn)、血常規(guī)及骨髓改變?yōu)轭惏籽》磻隆?/p>

2024/11/28誤診分析病例２患兒臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、感染、貧血及浸潤，骨髓檢查符合AML改變，故AML診斷可明確。其細胞學及免疫表型符合AML‐M５型，但染色體核型、融合基因檢測亦符合APL特異性改變，故綜合考慮診斷為APL。但患兒用ATRA而未用化療，很快白血病復發(fā)，再次入院時牙齦明顯增生，復查骨髓細胞學及免疫表型仍符合AML‐M５型，未檢測到APL特異性改變，而多重巢式PCR檢測到Evi１基因，最終診斷為急性髓細胞白血?。∕５型，Evi１＋）。類白血病反應系１９２６年由Krumbar首先報道，是指某種原因（兒童多系感染）機體出現(xiàn)暫時性白細胞反應性增生、外周血白細胞多明顯增高且伴有數(shù)量不等幼稚細胞，多數(shù)類白血病患者骨髓原始細胞小于５％、早幼粒細胞小于３０％，早幼粒細胞腫脹、固縮及有中毒顆粒［９］。故病例１患兒形態(tài)學符合類白血病反應，抗感染治療后早幼粒細胞比例明顯降低，結(jié)合其基礎(chǔ)疾病為SCID，故血常規(guī)及骨髓改變系感染所致類白血病反應［９］。病例２患兒AML診斷明確，細胞形態(tài)學及免疫分型均符合AML‐M５型、ATRA治療無效且復發(fā)時染色體核型、融合基因檢測均無APL特異性改變，而新出現(xiàn)牙齦增生、EVi１基因陽性均多見于AML‐M５型，故該患兒也不考慮APL［１０］。按照WHO‐２００８診斷標準，只要患者具有t（１５；１７）（q２２；q２１）和（或）PML／RARα基因表達，即使骨髓白血病細胞達不到２０％、即使骨髓細胞形態(tài)學和（或）免疫表型不符合經(jīng)典的APL也可診斷APL；反之，即使形態(tài)學和（或）免疫分型符合AML‐M３但無特征性分子生物學標記者也不能診斷為APL［１‐２］。隨著細胞遺傳學和分子遺傳學的進展，包括APL在內(nèi)的AML診斷標準發(fā)生了重大改變，甚至有人對AML的臨床表現(xiàn)和骨髓細胞形態(tài)學的意義也提出了質(zhì)疑，認為細胞遺傳學和分子生物學是否可以替代前二者成為AML診斷的金標準。討論：

長期以來法、英、美三國學者從形態(tài)學角度制定的FAB診斷標準一直是AML診斷及分型的基礎(chǔ)，但FAB分型的重復性較差且不能反映AML的預后［３］。WHO在FAB分類的基礎(chǔ)上，總結(jié)了免疫學、細胞遺傳學及分子生物學等領(lǐng)域的研究進展，提出了以骨髓細胞形態(tài)學（M）、免疫表型（I）、細胞遺傳學（C）、分子遺傳學（M）并結(jié)合臨床特征（C）來鑒定和分類疾病的基本原則，２００８年提出并創(chuàng)立了全新的血液淋巴系統(tǒng)腫瘤“MICM‐C”的診斷標準，將AML分為AML伴重現(xiàn)性遺傳學異常、AML伴骨髓增生異常綜合征、治療相關(guān)性AML、急性未定系列白血病及非特殊型AML共５個組別［４］。WHO‐２００８診斷標準已經(jīng)逐漸被廣泛接受和采納。APL是一種特殊類型的AML，屬于AML伴重現(xiàn)性遺傳學異常組，約占所有AML的１０％～１５％，臨床上以容易合并彌散性血管內(nèi)凝血為主要特征，早期病死率高［５］。APL骨髓細胞學以早幼粒細胞增生為主，原始細胞比例多大于或等于５％，常有Auer小體，病態(tài)早幼粒細胞大小不一，有大量深紫色顆粒胞核畸形，有核折疊扭曲，核仁大而明顯，胞漿出現(xiàn)有界膜的顆粒可出現(xiàn)“內(nèi)、外”漿現(xiàn)象；免疫標記多高表達CD３３，常共表達CD２和CD９，CD１３表達程度不一，HLA‐DR及CD３４多為陰性；t（１５；１７）（q２２；q２１）易位形成PML／RARα融合基因是APL特征性分子生物學標記，少數(shù)不典型病例系t（１１；１７）等易位形成PZLF／RARα、STAT５b／RARα或NPM／RARα融合基因［６］。目前認為只要AML患者具有t（１５；１７）（q２２；q２１）和／或PML／RARα基因表達，即使細胞形態(tài)學和免疫表型不符合經(jīng)典的APL也可診斷本病，反之，即使形態(tài)學和／或免疫分型符合AML‐M３但無特征性分子生物學標記也不能診斷為APL［２］。誤診分析2024/11/28總結(jié)：從本次報道的２例誤診為APL的患兒來看，其他疾病引起的血常規(guī)和骨髓改變、其他類型的白血病仍有可能與APL相混淆。經(jīng)過仔細分析和反復檢查，兩例患兒均不考慮APL，其第一次染色體及融合基因有APL特異性改變的陽性檢測結(jié)果均考慮為實驗室誤差所致。這提示應該辯證地看待WHO‐２００８診斷標準的意義。WHO‐２００８診斷標準是建立在臨床特征和骨髓細胞形態(tài)學基礎(chǔ)上的，結(jié)合了免疫表型、細胞遺傳學和基因突變的診斷標準和分類方法，臨床特征和骨髓細胞形態(tài)學仍然是AML診斷的基石，當細胞和分子遺傳學改變與前２者不符合時候，需要采用包括多重巢式PCR、RT‐PCR及FISH方法在內(nèi)的多種手段進行復核，除外實驗室誤差，避免誤診誤治參考文獻：［１］DouerD．Theepidemiologyofacutepromyelocyticleukae‐mia［J］．BestPractResClinHaematol，２００３，１６（３）：３５７‐３６７．［２］陳竺，陳賽娟，周光飚．實驗血液學架起實驗室與臨床的橋梁———血液學的希望［J］．中國實驗血液學雜志，２００８，１６（１）：１‐２１．［３］王勁，羅成基．急性白血病免疫分型的臨床應用［J］．重慶醫(yī)學，２００８，３７（２０）：２３６３‐２３６５．［４］AvvisatiG，Lo‐CocoF，PaoloniFP，etal．AIDA０４９３pro‐tocolfornewlydiagnosedacutepromyelocyticleukemia：verylong‐termresultsandroleofmaintenance［J］．Blood，２０１１，１１７（１８）：４７１６‐４７２５．［５］DaiCW，ZhangGS，ShenJK，etal．Useofall‐transretino‐icacidincombinationwithArsenictrioxideforremissioninductioninpatientswithnewlydiagnosedacutepromye‐loc