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文檔簡介
第四十五章抗結核病藥及抗麻風病藥
藥理教研室吳尚魁第四十五章抗結核病藥
授課要點1.第一線和第二線抗結核病藥各有什么特點?2.常用的一線和二線抗結核藥有哪些?3.異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作用特點和主要不良反應4.抗結核藥的應用原則第四十五章抗結核病藥
第一節(jié)抗結核病藥概述:結核病是結核桿菌引起的慢性傳染病。第一個成功用于臨床的抗結核藥是鏈霉素,在鏈霉素之后1952年異煙肼用于臨床,使結核病的治療又向前跨進一大步??菇Y核病藥在結核病的治療中起著相當重要的作用。1919年美國統(tǒng)計資料,1299例排菌肺結核病人,單靠住院治療(當時無化療藥物),四年死亡率為66%。北京市結核病防治所資料,采用化療,如果療程在18個月以上,復發(fā)率僅為0.7%。第四十五章抗結核病藥
目前臨床上把抗結核藥分為第一線和第二線兩類:
第一線抗結核藥藥物:異煙肼,鏈霉素,利福平,乙胺丁醇,吡嗪酰胺等。特點:療效好,毒性小。
第二線抗結核藥藥物:PAS,卡那霉素,阿米卡星,環(huán)絲氨酸等。特點:療效不及第一線抗結核藥,毒性大。主要用于對第一線抗結核藥耐藥或不能耐受,或與其它抗結核藥合用。近年來某些喹諾酮類(環(huán)丙沙星,氧氟沙星等)藥物也用于結核病的治療,已取得了較好療效。第四十五章抗結核病藥
異煙肼(isoniazid,INH)
抗結核桿菌作用強、毒性小、口服方便、價格便宜等優(yōu)點,是目前臨床最主要一線抗結核病藥。一、抗菌作用
1.特點
(1)對結核桿菌有高度選擇性試管實驗,低濃度抑菌(0.025-0.05mg/L)高濃度對繁殖期結核菌有殺菌作用。(2)穿透力強可滲入細胞內、纖維空洞、干酪病灶、關節(jié)腔等,對細胞內外結核菌有同等殺滅作用。第四十五章抗結核病藥2.易產(chǎn)生抗藥性單獨應用易產(chǎn)生抗藥性,聯(lián)合用藥可延緩抗藥性發(fā)生。
如:細菌從敏感到不敏感一般只須9周時間,一般說來106個結核菌中就有一個是耐藥的,而每個結核空洞中就有
107-109個結核菌,如單獨應用異煙肼,就等于將這些耐藥菌篩選出來。
與其它抗結核藥之間無交叉抗藥性。第四十五章抗結核病藥3.抗菌原理(1)抑制結核桿菌細胞壁特有重要成分
分枝菌酸合成,因此對結核桿菌具有高度選擇性,而對其他細菌無作用。
(2)抑制結核桿菌脫氧核糖核酸(DNA)合成。(3)與結核菌體內的一種酶結合。第四十五章抗結核病藥二、體內過程
1.口服吸收快而完全,1~2小時血藥濃度達高峰。
2.分布廣(分布于全身各組織及體液中)(1)能滲入巨噬細胞內,作用于結核桿菌。(2)能滲入干酪病灶,淋巴結,漿膜腔,肺空洞病灶等。(3)能透過血腦屏障進入腦脊液;也可滲入胸水,腹水等。第四十五章抗結核病藥3.主要在肝臟代謝(1)經(jīng)肝乙?;缸饔棉D化為乙酰化物
(2)異煙肼乙?;适苓z傳基因控制,乙?;?/p>
存在明顯的人種和個體差異。所以不同人種乙?;什煌虼水悷熾略诟未x分為快代謝型和慢代謝型。中國人:快代謝型:50%
慢代謝型:26%
中間型:24%
黑種人及白種人:慢代謝型約占50—60%
根據(jù)以上情況,臨床用藥應該注意:
第四十五章抗結核病藥
口服相同劑量的異煙肼(9.8mgkgd),
1)快乙?;哐帩舛葹?gml,2)慢乙?;驼邽?.5μgml??煲阴;咝纬奢^多乙?;铮沃羞M一步代謝為毒性較強物質,快乙酰化者肝損壞發(fā)生率較高;慢乙酰化者,藥物作用時間長,周圍神經(jīng)炎發(fā)生率高。
了解異煙肼在肝中代謝可幫助理解(1)影響藥物療效:慢乙酰化者療效明顯高于快乙?;撸@與異煙肼血藥濃度高低有關。(2)與不良反應有關快乙?;撸焊螕p壞發(fā)生率高。慢乙?;撸褐車窠?jīng)炎發(fā)生率高。第四十五章抗結核病藥三、臨床應用
各種類型的結核病。是治療結核病的首選藥物。四、不良反應不良反應發(fā)生率與劑量大小有關。第四十五章抗結核病藥1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性
(1)周圍神經(jīng)炎癥狀:四肢麻木,震顫,肌肉萎縮等。原因:異煙肼可降低維生素B6
的利用,
造成維生素B6缺乏。
處理:同服小劑量維生素B6
可治療和預防周圍神經(jīng)炎。
問題:同服小劑量維生素B6
是否影響異煙肼的療效?臨床觀察及藥代動力學研究,二藥合用與單用異煙肼相比無明顯差異。第四十五章抗結核病藥(2)中樞神經(jīng)癥狀癥狀:興奮、失眠等,可誘發(fā)癲癇,大劑量長期用藥可出現(xiàn)驚厥、昏迷。
原因:與維生素B6
缺乏有關。維生素B6在體內可轉化為磷酸吡哆醛,而吡哆醛作為輔酶參與氨基酸的代謝。谷氨酸脫氫酶谷氨酸氨基丁酸
磷酸吡哆醛
當維生素B6缺乏時,γ氨基丁酸減少,發(fā)生中樞神經(jīng)興奮癥狀,所以有癲癇病史、精神病史者不用或慎用。第四十五章抗結核病藥
2.肝毒性:肝細胞損害,黃疸,轉氨酶升高原因:可能與異煙肼在肝臟的乙?;镉嘘P,所以快代謝型者發(fā)生率較多。注意:定期檢查肝功能,肝病者慎用。五、臨床評價異煙肼是目前治療各種類型結核病首選藥物,盡管有一些毒副作用(肝,神經(jīng)系統(tǒng)),但通過仔細地檢測患者情況,預防性地同服維生素B6,可以減少到能接受的水平,注意必須與其它抗結核藥合用。第四十五章抗結核病藥
利福平(rifanpicin,RFP)半合成抗生素,具有高效,低毒,口服方便等優(yōu)點,是目前最有效抗結核藥之一。一、抗菌作用
1.抗菌作用特點
(1)抗結核桿菌作用強1)對靜止期、繁殖期結核桿菌均有作用。
2)能殺滅巨噬細胞內、纖維空洞內、干酪病灶中的結核桿菌。
3)抗結核桿菌作用與異煙肼相近。(2)對G+菌、G-菌均有抗菌作用,對沙眼衣原體也有抑制作用。第四十五章抗結核病藥(2)抗菌機制選擇性抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶,阻礙菌體RNA合成。2.耐藥性(1)單用,結核桿菌易產(chǎn)生耐藥性,必須聯(lián)合用藥。(2)與其他抗結核藥之間無交叉抗藥性。(3)與異煙肼,乙胺丁醇合用有協(xié)同作用。第四十五章抗結核病藥二、體內過程
1.食物可延緩吸收,空腹給藥。
2.吸收后分布廣,可進入細胞內、痰液內、結核空洞及腦脊液等。3.主要在肝臟代謝(肝藥酶誘導劑)治療開始14天利福平血漿半衰期縮短40%,同時加速其它一些藥物代謝(糖皮質激素,雙香豆素,甲磺丁脲),故可降低其它藥物療效。4.排泄由于藥物及代謝物呈橘紅色,可使尿、糞、淚液唾液、汗及痰均呈桔紅色,應事先告訴病人。第四十五章抗結核病藥三、臨床應用
1.各型結核病,必須和其它抗結核藥合用。
2.耐藥金葡菌和其它敏感菌引起的感染。四、不良反應
1.胃腸道反應常見
2.肝損害,可出現(xiàn)黃疸。
3.“流感綜合征”,大劑量間歇療法引起。
4.其他五、臨床評價
1.利福平與異煙肼均為目前治療結核病最有效的藥物,易產(chǎn)生抗藥性,不宜單獨應用。
2.不良反應雖多,但發(fā)生率不高,很少中斷治療。第四十五章抗結核病藥
利福噴汀與利福定1.均為利福霉素衍生物,抗菌譜與利福平相似,但抗菌作用強:*利福噴汀比利福平強2~4倍
*利福定比利福平強3倍
這兩個藥我國居世界領先。利福噴汀系意大利Lepetit公司首先報告,我國于
1990年率先完成研制,居世界領先水平,國產(chǎn)利福噴汀抗菌作用比利福平強,口服吸收良好,血漿半衰期比利福平長4~5倍,臨床觀察每周服藥一次與每日服用利福平療效一致,無嚴重不良反應,是一個高效、低毒、低廉的藥物。第四十五章抗結核病藥
利福定系我國獨有產(chǎn)品,用量是利福平的
1/3。利福定是新藥,療效和毒性有待進一步觀察。2.與異煙肼,乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用。3.用于治療結核病和麻風病,也可用于其它敏感菌(G+,
G-菌)引起的感染,沙眼,急性結膜炎,病毒性結膜炎等。4.肝腎功能不良者慎用第四十五章抗結核病藥
乙胺丁醇(ethambotol)對細胞內外結核菌均有較強抑制作用,可能是乙胺丁醇與菌體Mg2+結合,干擾菌體RNA合成。2.對異煙肼、鏈霉素耐藥的結核菌仍有效,與其它抗結核藥之間無交叉抗藥性,單用可產(chǎn)生抗藥性,但產(chǎn)生抗藥性較慢。3.主要用于治療各型結核病。由于治療量毒性小,抗藥性產(chǎn)生較慢,目前已基本上取代了PAS作為一線藥物用于臨床。4.不良反應:劑量較大可引起視神經(jīng)炎。5.臨床評價:療效好,毒性低。第四十五章抗結核病藥
吡嗪酰胺(pyrazinamide)1.對結核桿菌有抑制或殺滅作用,對細胞內結核桿菌有較強抗菌作用。2.抗結核桿菌作用不及異煙肼、利福平,但比PAS、環(huán)絲氨酸作用強。3.易產(chǎn)生抗藥性,與其它抗結核藥之間無交叉抗藥性4.大劑量應用可引起肝損害。臨床評價:在多種藥物短程(6個月)聯(lián)合治療結核病時,吡嗪酰胺已成為重要藥物之一。第四十五章抗結核病藥
鏈霉素(streptomycin)抗結核桿菌作用不及異煙肼、利福平,與乙氨丁醇相似。2.不良反應主要是第八對腦神經(jīng)損害。3.可用于各種類型結核病,但主要是用于重癥或急性期病例。4.臨床評價目前主要在三聯(lián)中應用,用于治療較嚴重的結核病。第四十五章抗結核病藥
對氨水楊酸(PAS)1.對結核桿菌作用較弱,單用無治療價值,優(yōu)點是產(chǎn)生抗藥性較慢,與其它抗結核藥合用可延緩抗藥性發(fā)生。2.為二線藥物,主要與其它抗結核藥合用治療各種類型結核病。3.臨床評價
為二線藥物,在治療結核病中的重要性已大大降低。第四十五章抗結核病藥
喹諾酮類
氟喹諾酮類中有一些具有良好的抗結核桿菌作用。
氟嗪酸:日本研制,該藥在日本對耐多種抗結核藥的慢性空洞型肺結核,取得了很好療效。目前我國對耐藥結核菌感染亦試用此藥。
環(huán)丙氟哌酸:德國研制,對結核桿菌最低抑菌濃度稍優(yōu)于氟嗪酸。
司帕沙星第四十五章抗結核病藥
抗結核藥的治療原則
1.早期用藥結核桿菌對藥物敏感,療效好。因早期病灶內血液供應尚好,結核桿菌生長旺盛,對藥物敏感;藥物易滲入病灶內,藥物易達到較高濃度,療效好。如果成為慢性病灶,往往有纖維化、干酪化、厚壁空洞等病變,病灶內血液供應差,藥物難以透入,影響藥物作用的發(fā)揮。第四十五章抗結核病藥
2.聯(lián)合用藥單用異煙肼或鏈霉素,結核菌由于基因突變而產(chǎn)生耐藥機會分別為10-5~10-7及
10-6~10-8,而二藥聯(lián)合,產(chǎn)生耐藥機會降至10-15,如三藥聯(lián)合,幾乎不產(chǎn)生耐藥。
3.
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