第四十八章 抗惡性腫瘤藥物課件

第四十八章

抗惡性腫瘤藥物AntineoplasticDrugs第四十八章抗惡性腫瘤藥物概述

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生物科學領域內主要研究的課題之一。第四十八章抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤發(fā)病機制涉及到多種因素多個步驟的病理過程，與一般的感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導致正常細胞惡變的結果。與腫瘤發(fā)病相關的因素可分為內源性與外源性兩大類。外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關，包括化學因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質、激素水平以及DNA損傷修復能力等。第四十八章抗惡性腫瘤藥物目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術切除、放射治療、化學治療和中醫(yī)治療等方法相結合的綜合治療。手術切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶?；瘜W藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。第四十八章抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤細胞的特點增殖失控侵略性生長轉移第四十八章抗惡性腫瘤藥物腫瘤：三種細胞分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象）增殖細胞群生長比率處于G0期的細胞：復發(fā)根源無分裂增殖能力的細胞：無害第四十八章抗惡性腫瘤藥物增殖細胞群：按指數(shù)進行分裂增殖的細胞群。生長比率growthfraction：GF，處于按指數(shù)進行分裂增殖的細胞，占腫瘤全部細胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應越敏感。一般早期腫瘤F值大。大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細胞，如骨髓、損傷修復系統(tǒng)，抑制生長，導致不育，脫發(fā)，或致畸。第四十八章抗惡性腫瘤藥物第四十八章抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥對腫瘤細胞增殖動力學的影響

根據(jù)各期腫瘤細胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificdrugs）周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）第四十八章抗惡性腫瘤藥物周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificdrugs）

直接破壞DNA結構以及影響其復制或轉錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞。此類藥物對惡性腫瘤細胞的作用往往較強，能迅速殺死腫瘤細胞.劑量反應曲線接近直線,在機體能耐受的毒性限度內，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。第四十八章抗惡性腫瘤藥物周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）僅對增殖周期中的某些時相敏感、對G0期細胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細胞的長春堿類藥物等。此類藥物對腫瘤細胞的作用往往較弱，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應曲線是一條漸進線,即在小劑量時類似于直線，達到一定劑量時則效應不再增加。第四十八章抗惡性腫瘤藥物

化療(細胞毒類抗腫瘤藥物)適應證

?造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

?某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌

?實體瘤術后或放療后的鞏固治療，或有復發(fā)和播散者

?實體瘤已有廣泛轉移，不適于手術或放療者第四十八章抗惡性腫瘤藥物化療的兩大障礙

?毒性反應?耐藥性第四十八章抗惡性腫瘤藥物

惡性腫瘤治療的新方向（非細胞毒類抗腫瘤藥物）

?生物治療：免疫治療、細胞因子治療

?基因治療：將目的基因、抑癌基因導入

靶細胞第四十八章抗惡性腫瘤藥物惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應調節(jié)藥（如干擾素、Gleevec）

腫瘤細胞誘導分化藥（如維A酸）

腫瘤細胞凋亡誘導藥

抗腫瘤侵襲及轉移藥

新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26）

腫瘤耐藥性逆轉藥

納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）

第四十八章抗惡性腫瘤藥物調節(jié)體內激素平衡的藥物

補充或拮抗

調節(jié)平衡

?糖皮質激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

?雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌

?雄激素：晚期乳腺癌

?選擇性雌激素受體調節(jié)藥：如他莫昔芬

(tamoxifen)，乳腺癌

第四十八章抗惡性腫瘤藥物第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用特點

一、分類

1.根據(jù)藥物化學結構和來源分類

?烷化劑

?抗代謝藥

?抗腫瘤抗生素

?抗腫瘤植物藥

?激素

?其它（鉑類、酶）

第四十八章抗惡性腫瘤藥物

2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類

?干擾核酸生物合成的藥物

?影響DNA結構與功能的藥物

?干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

?干擾蛋白質合成與功能的藥物

?影響激素平衡的藥物

第四十八章抗惡性腫瘤藥物第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血?。ǚ菍嶓w瘤）、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風濕關節(jié)炎等。

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化系統(tǒng)（食道癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

P551第四十八章抗惡性腫瘤藥物白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，又稱“血癌”。其特點是骨髓及其它造血組織中有大量無核細胞無限制地增生，并進入外周血液，將正常血細胞的內核明顯吸附，該病居年輕人惡性疾病中的首位。白血病病人過分生產(chǎn)不成熟的白血球，妨害骨髓的其他工作，主要表現(xiàn)有白血病細胞的增生與浸潤。臨床可見有不同程度的貧血、出血、感染發(fā)熱以及肝、脾、淋巴結腫大和骨骼疼痛。白血病的病因比較復雜，迄今未被完全認識，許多因素與白血胞的發(fā)病有關，如病毒感染、放射性核素的照射、化學因素、藥物及遺傳因素等。

第四十八章抗惡性腫瘤藥物按白細胞發(fā)育成熟的程度區(qū)分，可將白血病分為急性、慢性兩種。急性白血病，病人體內的白血病細胞幾乎都是很不成熟的、幼稚的，以粒細胞為例，大多為原性粒和早幼粒細胞，晚幼粒等細胞為主。在這里應說明，慢性白血病不是從急性白血病衍變而來的。如按白細胞的不同類型來區(qū)分，可分為淋巴細胞型、粒細胞型、單核細胞型、漿細胞型、巨核細胞型白血病，有時也可由兩種細胞混合而成，如粒一單細胞性白血病。第四十八章抗惡性腫瘤藥物3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤（mercaptopurine)：兒童急性淋巴細胞白血?。ňS持治療）、絨癌。硫鳥嘌呤4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：慢性粒細胞白血??；同步化藥物（使腫瘤細胞集中于G1期，增加化療或放療的敏感性）。

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急性粒細胞性白血病、單核細胞白血病）。第四十八章抗惡性腫瘤藥物第四十八章抗惡性腫瘤藥物二、影響DNA結構與功能的藥物1.烷化劑

?特點：化學性質高度活潑，具有一或兩個烷基。

?作用機制：與DNA或蛋白質分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應

交叉聯(lián)結或脫嘌呤

DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼

DNA結構和功能損害/細胞死亡

第四十八章抗惡性腫瘤藥物?

分類及代表藥（1）

氮芥類

氮芥

(chlormethine,HN2)：最早用于惡性腫瘤治療的藥物，主要用于霍奇金病、非霍奇金惡性淋巴瘤；高效、速效，骨髓抑制，惡心、嘔吐、脫發(fā)、耳鳴、黃疸、月經(jīng)失調、不育

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：氮芥和磷酸胺基結合物，經(jīng)肝P450氧化，裂環(huán)生成

醛磷酰胺在腫瘤細胞內分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用；抗瘤譜廣，目前廣泛應用的烷化劑；惡性淋巴瘤、

急性淋巴細胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤、睪丸腫瘤；骨髓抑制，惡心、嘔吐、脫發(fā)；丙烯醛

化學性膀胱炎。第四十八章抗惡性腫瘤藥物（2）乙撐亞胺類

塞替哌

(Thiotepa,TSPA)：是乙撐亞胺類烷化劑的代表，抗瘤譜較廣；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、惡性黑色素瘤和膀胱癌；骨髓抑制，白細胞和血小板減少。局部刺激性小，可注射和腔內給藥。（3）甲烷磺酸酯類

白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢性粒細胞性白血病、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經(jīng)、睪丸萎縮。（4）亞硝脲類

卡莫司汀

(carmustine，卡氮芥)、洛莫司汀

(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透過BBB；原發(fā)或顱內轉移腦瘤、惡性淋巴瘤、骨髓瘤。骨髓抑制，胃腸道反應及肺部毒性。第四十八章抗惡性腫瘤藥物2.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑

(cisplatin,DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌；腎和耳毒性?？ㄣK

(carboplatin)3.拓樸異構酶（I或II）抑制藥

?喜樹堿

(camptothecine)和羥喜樹堿：抑制DNA拓撲異構酶I的活性。細胞周期非特異性藥物,對S期作用強于G1和G2。胃癌、絨毛膜上皮癌、急慢粒細胞性白血病、肝癌、大腸癌、膀胱癌。泌尿道刺激癥狀、消化道反應、骨髓抑制、脫發(fā)。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide依托泊苷)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide替尼泊苷)：抑制DNA拓撲異構酶II的活性；細胞周期非特異性藥物,主要作用于S和G1期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）、惡性淋巴瘤。消化道反應、骨髓抑制。第四十八章抗惡性腫瘤藥物4.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復合抗生素；細胞周期非特異性藥物，但對G2細胞作用較強。鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）、淋巴瘤；肺間質纖維化，肺毒性最嚴重。

?絲裂霉素

(mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基團，具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結，抑制其復制；使DNA斷裂）；廣譜；胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤。骨髓抑制。第四十八章抗惡性腫瘤藥物三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

?共性：抗癌抗生素；嵌入DNA堿基對，干擾轉錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。

?放線菌素D(dactinomycin)：對G1期作用強；可阻止G1

S

轉變；炕瘤譜較窄，腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、霍奇金病、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌（胚胎性絨毛膜的惡性腫瘤，它常發(fā)生于子宮）。

?柔紅霉素

(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S期對其更敏感；急淋、急粒白血病、惡性淋巴瘤、實體瘤（有形瘤）等；心臟毒性，心肌退行性病變和間質水腫等第四十八章抗惡性腫瘤藥物四、干擾蛋白質合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥

影響微管裝配和紡錘絲形成

有絲分裂停止

(M期)?長春堿

(vinblatine)：

急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌。長春新堿

(vincristine)：兒童急性淋巴細胞白血病。骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應、脫發(fā)等。

?紫杉醇

(paclitaxel)：紫杉烷二萜，紫杉和紅豆杉樹皮提取的有效成分；轉移性卵巢癌、乳腺癌有特效；骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性、過敏反應。第四十八章抗惡性腫瘤藥物2.干擾核蛋白體功能的藥物

?

三尖杉酯堿

(harringtonine)和高三尖杉酯堿

(homo-)：抑制蛋白質合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒細胞白血病、急單核細胞白血病及慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等；骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)。

3.影響氨基酸供應的藥物

?門冬酰胺酶

(asparaginase)：急性淋巴細胞白血??；消化道反應、偶有過敏反應。第四十八章抗惡性腫瘤藥物第三節(jié)

抗惡性腫瘤藥的用藥原則和存在問題一、用藥原則

1.從細胞增殖動力學考慮

（1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物；招募更多的G0期細胞進入增殖周期，增加腫瘤細胞殺滅數(shù)量。（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物，將腫瘤細胞阻滯在某時相，達到同步化后再進入下一時相，再選擇作用于下一個時相的抗腫瘤藥。

第四十八章抗惡性腫瘤藥物2.從生化機制考慮兩種藥物同時作用于一個線性代謝過程前后兩種不同靶點序貫抑制。如甲氨蝶呤和巰嘌呤，MTX+6-MP3.從毒性考慮

減少毒性重疊；降低毒性。如美司鈉可預防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎。

4.從抗瘤譜考慮鱗癌選博來霉素等、腦瘤選亞硝基脲類卡莫司汀等第四十八章抗惡性腫瘤藥物二、毒性反應

1.近期毒性

（1）共有反應

?骨髓抑制：除外激素類、博來霉素、門冬酰胺酶

?消化道反應：惡心、嘔吐

?脫發(fā)

第四十八章抗惡性腫瘤藥物（2）特有反應

?心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

?呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX?肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

?腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

?神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶

?過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇第四十八章抗惡性腫瘤藥物2.遠期毒性

?第二原發(fā)性惡性腫瘤

?不育和致畸

三、耐藥性

?天然耐藥性

(naturalresistance)：G0期

?獲得性耐藥性

(acquiredresistance)

?多藥（向）耐藥性

(mutildrug-，pleiotropic-)第四十八章抗惡性腫瘤藥物第四十八章抗惡性腫瘤藥物BestWishesforYourSuccessinFinalExamination

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