2016年人工肝指南解讀 - 副本

非生物型人工肝治療肝衰竭指南

（2016年版）解讀指南修訂背景目前非生物型人工肝在臨床廣泛使用并被證明是行之有效的體外肝臟支持方法為規(guī)范非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭的操作規(guī)范和管理制度，中華醫(yī)學(xué)會感染病分會人工肝學(xué)組2002年制定了中國第一部關(guān)于非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭的指南2009年，為規(guī)范其治療并與國際接軌，中華醫(yī)學(xué)會感染病分會人工肝學(xué)組對指南進(jìn)行了修訂，著成《非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭（2009年）》近年來，非生物型人工肝又取得明顯進(jìn)展，為進(jìn)一步規(guī)范其治療并與國際接軌，2016年中華醫(yī)學(xué)會感染病分會人工肝學(xué)組再次對指南進(jìn)行了修訂，著成《非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭（2016年）》機械創(chuàng)傷肝臟損傷細(xì)菌寄生蟲嚴(yán)重細(xì)菌感染血吸蟲病毒感染肝炎病毒非肝炎病毒缺血再灌注損傷全身性感染、休克抗腫瘤放療化療陳貽勝.中華消化雜志,2000；20（5）：335－336排斥反應(yīng)藥物毒物臨床治療藥物生物毒化學(xué)毒物酒精自身免疫膽道梗阻肝臟容易受到多因素的損傷肝損傷的嚴(yán)重階段——肝衰竭

由多種因素引起的肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能低下、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高。肝功能衰竭蛋白質(zhì)合成功能障礙氨、物質(zhì)解毒障礙膽紅素代謝障礙凝血物質(zhì)合成障礙肝腹水癥狀肝衰竭分類、診斷及臨床表現(xiàn)急性肝衰竭急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦?。ò储舳确诸惙▌澐郑┎⒂幸韵卤憩F(xiàn)者：①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深③出血傾向明顯，PTA≤40％（或INR≥1.5），且排除其他原因④肝臟進(jìn)行性縮小亞急性肝衰竭起病較急，15日～24周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)①極度乏力，有明顯的消化道癥狀②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L③凝血酶原時間明顯延長，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因慢加急性肝衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；③出血傾向，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病慢性肝衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償①血清TBil明顯升高；②白蛋白明顯降低；③出血傾向明顯，PTA≤40％（或INR≥1.5），并排除其他原因者；④有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；⑤肝性腦病分類診斷臨床表現(xiàn)肝衰竭治療方法降低重型肝炎病死率標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療方案的優(yōu)化研究病因?qū)W治療人工肝個體化治療新方案混合型人工肝和干細(xì)肝移植等的治療方法

目前肝衰竭的治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強調(diào)早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥。肝衰竭患者診斷明確后，應(yīng)進(jìn)行病情評估，進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)病房和重癥監(jiān)護(hù)治療。有條件者早期進(jìn)行人工肝治療。視病情進(jìn)行肝移植前準(zhǔn)備。區(qū)別我國肝衰竭診療指南指出：功能加強內(nèi)科治療功能替代人工肝治療肝移植外科治療肝衰竭療效判斷主要療效指標(biāo)

生存率：4周生存率，12周生存率，24周生存率，48周生存率；次要療效指標(biāo)：（1）患者乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向、肝性腦病、感染、腹水等臨床癥狀和體征的改善（2）血液生化學(xué)檢查示血膽紅素下降，PTA（INR）恢復(fù)正常，白蛋白改善治愈率或好轉(zhuǎn)率臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；②黃疸消退，肝臟恢復(fù)正常大??；③肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；④PTA（INR）恢復(fù)正常。急性、亞急性肝衰竭常以臨床治愈率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；②黃疽、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；③肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)(TBil降至正常的5倍以下，PTA>40％或INR＜1.6)。慢加急性、慢性肝衰竭以臨床好轉(zhuǎn)率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）機制血漿置換血漿吸附血液濾過血漿灌流生物裝置借助體外循環(huán)裝置清除各種有害物質(zhì)、補充蛋白質(zhì)和凝血因子、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定肝細(xì)胞再生、肝功能恢復(fù)暫時替代肝臟功能

人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）：簡稱人工肝，是暫時替代肝臟部分功能的體外支持系統(tǒng)，其治療機制是基于肝細(xì)胞的強大再生能力，通過體外的機械、物理和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或作為肝移植前的橋接。ALSS的分型分型主要技術(shù)與裝置功能和臨床應(yīng)用I型（非生物型，NBAL）血漿置換（PE）、血漿灌流（PP）、膽紅素吸附（BA）、血液濾過（HF）、血液透析（HD）等；主要有Li-NBAL、MARS、普羅米修斯系統(tǒng)等以清除毒性物質(zhì)為主，其中PE還可補充生物活性物質(zhì)；臨床應(yīng)用廣泛II型（生物型，BAL）以體外培養(yǎng)的外源性肝細(xì)胞為基礎(chǔ)構(gòu)建體外生物反應(yīng)裝置；主要有Li-BAL系統(tǒng)、ELAD系統(tǒng)、BLSS、RFB系統(tǒng)等具有肝臟特異性解毒、生物合成及轉(zhuǎn)化功能；臨床試驗階段III型（混合型，HAL）I型與II型結(jié)合應(yīng)用；主要有Li-HAL系統(tǒng)、HepatAssist系統(tǒng)、MELS、AMC系統(tǒng)等兼具有I型和II型功能；臨床試驗階段非生物型人工肝支持系統(tǒng)

非生物型人工肝（NBAL）：指在肝衰竭治療中能清除有害物質(zhì)，補充有益物質(zhì)，暫時替代肝臟主要功能的各類血液凈化裝置，包括血漿置換（plasmaexchange，PE）、血漿灌流（plasmaperfusion，PP）、膽紅素吸附（bilirubinadsorption，BA）、血液濾過（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）。透析液血漿補充液開展人工肝治療肝衰竭必須具備的條件2002年版2009年版2016年版1.必須是地市級以上醫(yī)院才可以提出申請2.醫(yī)務(wù)人員均須經(jīng)過專業(yè)化培訓(xùn)1.必須是二級甲等以上醫(yī)院才可以提出申請；按規(guī)定由相關(guān)醫(yī)療行政有關(guān)單位批準(zhǔn)2.醫(yī)務(wù)人員須經(jīng)國家指定具備培訓(xùn)資格的人工肝中心培訓(xùn)合格后方能上崗3.人員配備：至少1名副主任醫(yī)師及1名專職護(hù)師，總體人員配備相當(dāng)于監(jiān)護(hù)室4.設(shè)置配備：血液凈化治療儀、血漿分離器、膽紅素吸附器、血液灌流器、血液透析器及血路管道、可移動治療床、心電監(jiān)護(hù)儀1.必須是二級甲等以上醫(yī)院才可以提出申請；按規(guī)定由當(dāng)?shù)匦l(wèi)計委批準(zhǔn)2.醫(yī)務(wù)人員須經(jīng)國家制定具備培訓(xùn)資格的人工肝中心培訓(xùn)合格后方能上崗3.人員配備：至少1名副主任醫(yī)師以上及1名專職護(hù)師，總體人員配備參照監(jiān)護(hù)室4.設(shè)置配備：基本設(shè)備、血液凈化治療儀、心電監(jiān)護(hù)儀、搶救設(shè)備人工肝治療的適應(yīng)證2002年版2009年版2016年版1.重型病毒性肝炎：包括急性重型、亞急性重型、慢性重型，原則上以早、中期為好，PTA介于20-40%，PLT>50x109/L為宜，在能開展肝移植的單位，晚期、PTA<20%也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；2.其他原因引起的肝功能衰竭（藥物、毒物、手術(shù)、創(chuàng)傷、過敏等）；3.晚期肝移植患者圍手術(shù)期治療；4.各種原因引起的高膽紅素血癥；（肝內(nèi)膽汁淤積、術(shù)后高膽紅素血癥等）內(nèi)科治療無效者；5.各種重型肝炎伴水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂、腦水腫、肝性腦病、內(nèi)毒素血癥、肝腎綜合征等內(nèi)科治療效果差或無效。1.以各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA介于20-40%，PLT>50x109/L為宜；晚期患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)；2.晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供著、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)及肝移植無功能期患者。1.以各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA介于20-40%，PLT>50x109/L為宜；晚期肝衰竭患者病情重、并發(fā)癥多，應(yīng)權(quán)衡利弊，慎重治療；2.終末期肝病肝移植術(shù)前等待肝源、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)及肝移植無功能期患者；3.嚴(yán)重膽汁淤積性肝病經(jīng)內(nèi)科治療效果欠佳者、各種原因引起的嚴(yán)重高膽紅素血癥。人工肝治療禁忌證2002年版（禁忌證）2009年版（相對禁忌證）2016年版（相對禁忌證）1.有較嚴(yán)重出血或處于DIC狀態(tài)；2.有嚴(yán)重低血壓或處于休克等全身循環(huán)功能衰竭者；3.有嚴(yán)重全身感染者；4.疾病晚期，出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的呼吸衰竭、重度腦水腫伴有腦疝等瀕危癥狀者；5.對治療過程中所用藥品如血漿、肝素、魚精蛋白等高過敏者，應(yīng)慎用；6.其他臨床醫(yī)師認(rèn)為不能耐受治療的患者。1.伴有活動性出血或DIC患者；2.對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素、魚精蛋白等嚴(yán)重過敏者；3.循環(huán)功能衰竭者；4.心腦梗死非穩(wěn)定期者；5.妊娠晚期1.活動性出血或DIC患者；2.對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素、魚精蛋白等嚴(yán)重過敏者；3.血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；3.心腦血管意外所致梗死非穩(wěn)定期者；4.血管外溶血者；5.嚴(yán)重膿毒癥者人工肝治療療效判斷（近期療效）2002年版2009年版2016年版1.臨床好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；②黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；③肝功能：白蛋白>30g/L，1.0<白球蛋白比值<1.4，總膽紅素降至正常值的2~5倍以下，ALT在正常的2倍以內(nèi)；④PTA在正常的60~70%。2.臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；②黃疸消退，肝臟恢復(fù)正常大??；③肝功能檢查基本恢復(fù)正常。1.臨床好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；②黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；③肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)（總膽紅素降至正常的5倍以下，PTA>40%）。2.臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；②黃疸消退，肝臟恢復(fù)正常大??；③肝功能檢查基本恢復(fù)正常；④PT恢復(fù)正常。1.治療后有效率：①肝性腦病級別降低；②消化道癥狀改善；③血清膽紅素降低；④PTA或INR改善；⑤終末期肝病模型（MWLD）評分下降；⑥其他實驗室指標(biāo)，如血氨、內(nèi)毒素下降等。2.治療后4周好轉(zhuǎn)率：①肝性腦病減輕；②消化道癥狀顯著改善；③PTA穩(wěn)定在30%以上；④血清膽紅素降低。NBAL治療療效判斷（遠(yuǎn)期療效）2002年版2009年版2016年版1.存活率：分治療后半年存活率和一年后存活率。1.存活率：分治療后12周存活率、24周存活率和48周存活率。1.生存率：包括治療后12周、24周及48周生存率。人工肝治療方法2002年版2009年版2016年版1.血液透析2.血液濾過3.血漿置換4.血液灌流5.血漿灌流6.特異性膽紅素吸附7.分子吸附循環(huán)系統(tǒng)（MARS）8.連續(xù)性血液凈化治療1.血液透析（HD）2.血液濾過（HF）3.血漿置換（PE）4.血液灌流(HP)5.血漿灌流(PP)6.特異性膽紅素吸附(PBA)7.白蛋白透析（AD）8.連續(xù)性血液凈化治療(CHDF)9.血漿透析濾過（PDF）1.李氏非生物型人工肝血漿置換/選擇性血漿置換（PE/FPE）血漿（血液灌流（PP/HP）/特異性膽紅素吸附血液濾過（HF）血液透析（HD）血漿透析濾過（PDF）血漿置換聯(lián)合血液濾過配對血漿置換吸附濾過2.其他非生物型人工肝分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）連續(xù)白蛋白凈化治療（CAPS）成分血漿分離吸附系統(tǒng)（FPSA）單次白蛋白通過透析（SPAD）Biologic-DT與生物透析吸附血漿濾過治療系統(tǒng)（Biologic-DTPF）NBAL治療頻次與參數(shù)控制2002年版2009年版2016年版1.第一、二周2-3次，以后每周1次，平均3-5次左右。2.參數(shù)控制：血漿置換量每次3000-4500ml，分離血漿速度25-30ml/min，補入血漿及代用品量3000-4500ml，血流速度60-130ml/min，治療中監(jiān)測跨膜壓。1.第一、二周2-5次，以后每周1-2次，每例患者平均3-5次左右。2.參數(shù)控制：①血泵速度控制在100-150ml/min；②血漿置換時血漿分離泵速控制在20-28ml/min；③血液濾過時分離泵速控制在40-50ml/min；④PDF置換透析液的泵速在40-50ml/min，血漿分離泵速為8-10ml/min；⑤跨膜壓控制在50mmHg以內(nèi)。1.第一、二周2-5次，以后每周1-2次，每例患者平均3-5次左右。2.血漿置換參數(shù)控制：血流速度控制在80-120ml/min，血漿分離速度根據(jù)紅細(xì)胞壓積控制在血流速度的20-25%，跨膜壓≦50mmHg，吸附器入口壓（二次膜壓）≦150mmHg.NBAL治療置管方法與抗凝方法置管方法（1）鎖骨下靜脈置管：導(dǎo)管相關(guān)感染（CRBI）發(fā)生率低，但易受鎖骨壓迫而致官腔狹窄，血栓形成風(fēng)險較其他部位高，壓迫止血療法效果差，出血并發(fā)癥較多（2）頸內(nèi)靜脈置管：無鎖骨下靜脈置管的缺點，且對患肢活動限制少，但其CRBI發(fā)生率相對較高（3）股靜脈置管：壓迫止血效果好，血腫發(fā)生率低，導(dǎo)管相關(guān)感染（CRBI）發(fā)生率并不比頸內(nèi)靜脈置管高，且穿刺方便、技術(shù)要求低抗凝方法（個體化原則）常規(guī)應(yīng)用方案限量應(yīng)用方案：一般常用局部肝素應(yīng)用（體外肝素化）方案：出血危險性很高者常用肝素化劑量根據(jù)患者臨床癥狀、體征及凝血功能相關(guān)檢測指標(biāo)調(diào)整。新近研究，低分子肝素與普通肝素抗凝效果相當(dāng)，不良反應(yīng)明顯減少。NBAL治療護(hù)理NABL治療前的護(hù)理（1）心理護(hù)理（2）查對與評估（3）治療前的準(zhǔn)備NABL治療操作過程中的護(hù)理（1）醫(yī)護(hù)人員自身準(zhǔn)備與要求（2）體外循環(huán)管路的準(zhǔn)備（3）NBAL操作流程NABL治療后患者的檢測與護(hù)理（1）遲發(fā)型并發(fā)癥的觀察與護(hù)理（2）飲食指導(dǎo)（3）活動指導(dǎo)（4）留置血管通路的維護(hù)及并發(fā)癥的防治（5）拔管后護(hù)理上機前再次查對評估心電監(jiān)護(hù)，檢測血糖，≧1條靜脈通路NBAL管路常規(guī)消毒、沖洗設(shè)置參數(shù)，建立體外循環(huán)密切監(jiān)測患者生命體征及治療并發(fā)癥嚴(yán)格三查七對（特別是血制品）處理治療廢物，治療儀及治療室清洗、消毒治療文書及護(hù)理記錄書寫NBAL治療并發(fā)癥及防治2002年版2009年版2016年版1.出血2.凝血3.低血壓4.繼發(fā)感染5.失衡綜合征6.溶血7.空氣栓塞8.過敏反應(yīng)1.出血2.凝血3.低血壓4.繼發(fā)感染5.過敏反應(yīng)6.失衡綜合征1.出血置管處出血：壓迫止血，嚴(yán)重者擴容止血，必要時拔除置管；消化道出血：抑酸、擴容、止血，停止治療采取內(nèi)科綜合措施；其他部位出血：顱內(nèi)出血最嚴(yán)重；請相關(guān)科室協(xié)助處理。2.凝血血漿分離器、灌流器凝血：等滲NaCl溶液沖洗，加大肝素用量，必要時更換設(shè)備；靜脈留置管凝血：調(diào)整肝素用量，必要時重置靜脈導(dǎo)管；留置管深靜脈血栓形成：少量附壁血栓時休息、抬高患肢；嚴(yán)重者拔除靜脈導(dǎo)管，有肺栓塞者請血管外科協(xié)助處理；3.低血壓：治療前應(yīng)糾正，如有意外酌情擴容、升壓等對癥處理；4.繼發(fā)感染：送檢培養(yǎng)及藥敏，并先行經(jīng)驗性抗菌治療；5.過敏反應(yīng)血漿過敏其他過敏反應(yīng)6.失衡綜合征：明確診斷，必要時停止治療，并采取相應(yīng)治療措施；7.高枸櫞酸鹽血癥：可盡早補充鈣劑，另可將HD、HF、PE聯(lián)合使用。抗過敏藥物對癥，嚴(yán)重者停止使用，意外并發(fā)癥者予以相應(yīng)處理；NBAL治療管理制度2002年版2009年版2016年版1.安全管理制度2.機器的使用與保養(yǎng)3.人工肝治療消耗品的管理制度4.消毒隔離制度5.人工肝治療人員的培訓(xùn)制度6.人工肝治療的管理制度1.安全管理制度2.機器的使用與保養(yǎng)3.人工肝治療消耗品的管理制度4.消毒隔離制度5.人工肝治療人員的培訓(xùn)制度6.人工肝治療的管理制度1.機器的使用與保養(yǎng)2.人工肝治療消耗品的管理制度3.消毒隔離制度4.人工肝治療人員的培訓(xùn)制度5.人工肝治療的管理制度條件完備、審查合格專人負(fù)責(zé)、專業(yè)培訓(xùn)嚴(yán)格消毒、妥善治療人工肝治療的操作方法、原理李氏非生物型人工肝其他非生物型人工肝人工肝治療的操作方法、原理李氏非生物型人工肝血漿置換/選擇性血漿置換血漿（血液）灌流/特異性膽紅素吸附血液濾過血液透析血液透析濾過血漿置換聯(lián)合血液濾過配對血漿置換吸附濾過血液灌流血漿灌流血漿（血液）灌流/特異性膽紅素吸附Li-NBAL治療模式血漿灌流/特異性膽紅素吸附利用活性炭、樹脂等的支付性能，對水電解質(zhì)酸堿平衡無調(diào)節(jié)作用特異性膽紅素吸附所用灌流器（吸附柱）對膽紅素有特異性吸附作用、對膽汁酸有少量吸附作用Li