神經病理性疼痛專家共識解讀

神經病理性疼痛專家(zhuānjiā)共識解讀第一頁，共43頁。IASP定義(dìngyì)周圍或中樞神經系統(tǒng)(xìtǒng)原發(fā)或繼發(fā)性損害或功能障礙或短暫性紊亂（transitoryperturbation）引起的疼痛。（Merskey和Bogduk，1994）第二頁，共43頁。Hansson等人的建議(jiànyì)外周或中樞神經系統(tǒng)的原發(fā)性損害引起(yǐnqǐ)的疼痛。HanssonPT，LacerenzaM,MarchettiniP.Prograssinpainreseachandmanagement.2001.1~18第三頁，共43頁。幾種(jǐzhǒnɡ)翻譯神經病理性疼痛(téngtòng)神經源性疼痛(téngtòng)神經性疼痛(téngtòng)神經痛第四頁，共43頁。神經病理性(lǐxìng)疼痛的流行病學神經病理性疼痛在人群中大約占3%[1]，歐洲成年人大約5個人中有1個有慢性疼痛[2]。大約25%的糖尿病患者有神經病理性疼痛，其中(qízhōng)1型糖尿病54%，2型糖尿病45%[3、4]。大約25-50%的帶狀皰疹患者遺留皰疹后神經痛。MerskeyH,BogdukN.Classificationsofchronicpain.Descriptionsofchronicpainsyndromesanddefinitionsofpainterms.Ed2.Seattle:IASPPress,1994.MelzackR.TheMcGillPainQuestionnaire:majorpropertiesandscoringmethods.Pain.1975;1:277–299.Garcia-LarreaL,ConversP,MagninM,etal.Laser-evokedpotentialabnormalitiesincentralpainpatients:theinfluenceofspontaneousandprovokedpain.Brain.2002Dec;125(Pt12):2766-81.MoissetX,BouhassiraD.Brainimagingofneuropathicpain.Neuroimage.2007;37Suppl1:S80-88.第五頁，共43頁。美國神經病理性疼痛(téngtòng)的流行病學疾病患病人數(shù)/100,000糖尿病周圍神經病600皰疹后神經痛500癌性疼痛200脊髓損傷120灼性神經痛和反射交感性營養(yǎng)不良100多發(fā)性硬化50幻肢痛50卒中后疼痛30HIV相關性疼痛15三叉神經痛15腰背痛2,100總數(shù)（不包含腰背痛）1,680M總數(shù)（包含腰背痛）3,780MManagingNeuropathicPain.JAmOsteopathAssoc.2007Nov;107(10Suppl6):E.第六頁，共43頁。神經病理性疼痛(téngtòng)的發(fā)生機制第七頁，共43頁?？拱d癇藥、局麻藥、抗抑郁劑常有效幾種(jǐzhǒnɡ)翻譯第四十一頁，共43頁。普加巴林（糖尿病周圍神經病PDN、PHN）；脊髓(jǐsuǐ)后角缺血中毒托吡酯（PDN）3個試驗無效（原因(yuányīn)：安慰劑的高反應），1個，（Merskey和Bogduk，1994）周圍(zhōuwéi)機制中樞(zhōngshū)痛定義神經病理性疼痛(téngtòng)與其它

病理性疼痛(téngtòng)的關系傷害性疼痛(téngtòng) 心因性疼痛(téngtòng)神經病理性疼痛第八頁，共43頁。生理性疼痛(téngtòng)的機制丘腦(qiūnǎo)大腦皮層(dànǎo-pícéng)腦干下行抑制第九頁，共43頁。傷害性感受器（機械(jīxiè)機械(jīxiè)溫度多型）周圍(zhōuwéi)機制A

C傷害性刺激(cìjī)局部組織K+5-HT緩激肽前列腺素SPCGRP快痛慢痛血管擴張第十頁，共43頁。脊髓(jǐsuǐ)后角長時程反應系統(tǒng)(xìtǒng)興奮性氨基酸（谷氨酸）A和C纖維介導非NMDA受體短時程反應系統(tǒng)(xìtǒng)P物質（SP)和谷氨酸C纖維介導NK-1受體和NMDA受體脊髓后角中含有近二十種生物活性物質，其中初級感覺傳人：中間神經元：腦啡肽、GABA下行纖維：5-HT、NE第十一頁，共43頁。SG脊髓(jǐsuǐ)投射神經元DRGDRG至丘腦(qiūnǎo)DRG后根神經節(jié)細胞(xìbāo)SG后角膠質層中間神經元A

C后角對痛覺的調控——

閘門控制學說示意圖第十二頁，共43頁。腦干下行抑制(yìzhì)系統(tǒng)解剖通路中腦(zhōngnǎo)導水管周圍灰質（PAG）延髓上段腹內側區(qū)(RVM)脊髓后角單胺能通路（5-HT、NE)“啟動神經元（on-cell)”、“停止神經元(off-cell)”：存在于RVM中阿片肽：脊髓后角膠質區(qū)第十三頁，共43頁。周圍神病理性疼痛(téngtòng)的病因代謝創(chuàng)傷(chuāngshāng)缺血中毒遺傳感染壓迫免疫介導周圍神經(zhōuwéishénjīng)損傷疼痛第十四頁，共43頁。周圍神經(zhōuwéishénjīng)病理性疼痛的特點自發(fā)性燒灼樣、觸電樣疼痛持續(xù)性或發(fā)作性各種機械、溫度刺激可誘發(fā)伴癢感或痛覺過敏痛區(qū)麻木、痛覺減退不同患者，以上(yǐshàng)特征有不同組合第十五頁，共43頁。周圍神經病理性疼痛(téngtòng)機制周圍(zhōuwéi)機制中樞機制第十六頁，共43頁。周圍(zhōuwéi)機制異常（異位）神經元放電損傷軸索的再生芽（如殘端瘤、糖尿病周圍神經病）與Na+通道有關小神經元的PN3通道可能有關病理性纖維聯(lián)系傷害性感受器超敏（糖尿病鼠）交感神經(jiāogǎn-shénjīng)系統(tǒng)的影響神經干炎癥第十七頁，共43頁。傷害性感受器傷害性刺激(cìjī)后角神經元痛覺(tòngjié)α-受體鈉離子通道(tōngdào)痛覺無刺激痛覺無刺激正常感覺功能神經損傷后沿軸索放電神經損傷后后角神經元放電非刺激性神經痛第十八頁，共43頁。后角神經元

興奮(xīngfèn)機制局部后角神經元至大腦下行控制興奮性突觸抑制性突觸加重疼痛(téngtòng)反應至大腦(dànǎo)局部下行控制非傷害性或傷害性刺激第十九頁，共43頁。α-受體傷害性感受器傷害性感受器非傷害性刺激NGFNGFNGFNGFNGF自發(fā)(zìfā)痛痛覺(tòngjié)第二十頁，共43頁。刺激性神經痛Aβ機械性刺激感受器非傷害性刺激弱突觸痛覺非傷害性刺激高張力突觸痛覺正常痛覺(tòngjié)過敏第二十一頁，共43頁。交感神經(jiāogǎn-shénjīng)與感覺神經周圍神經損傷后交感神經芽生進入DRGMcLachlan結扎坐骨神經后21天發(fā)現(xiàn)血管周圍去甲腎上腺素能交感神經芽生進入DRG，在直徑較大的神經元周圍形成籃狀結構Chung等發(fā)現(xiàn)芽生進入DRG的交感神經在第3天出現(xiàn)(chūxiàn)，20天后逐漸減少芽生的機制不清，可能與局部多種細胞因子和營養(yǎng)因子有關第二十二頁，共43頁。神經(shénjīng)干炎癥周圍神經(shénjīng)損傷后：DRG緩激肽受體表達DRG炎性細胞浸潤神經(shénjīng)干及DRG中肥大細胞激活第二十三頁，共43頁。中樞(zhōngshū)機制中樞超敏脊髓結構重組皮層結構重組抑制性通路(tōnglù)功能下降第二十四頁，共43頁。A

CA

C脊髓(jǐsuǐ)后角淺層深層周圍神經(zhōuwéishénjīng)損傷后脊髓后角再生示意圖WoolfCJandManion.Lancet353:1959~64第二十五頁，共43頁。神經損傷功能(gōngnéng)改變組織學改變(gǎibiàn)中樞(zhōngshū)致敏中樞神經元過敏脊髓后角內一級傳入神經纖維的重組非傷害性刺激導致傷害感受神經元的活動抑制性中間神經元的損傷神經源性疼痛周圍神經損傷后脊髓水平（后角）功能和結構改變示意圖第二十六頁，共43頁。神經損傷異位(yìwèi)放電傷害(shānghài)感受器致敏神經纖維(shénjīnɡxiānwéi)相互作用C纖維活動增強EAA釋放NMDA受體活動細胞內Ca2+增多蛋白激酶C活動膜蛋白結構調整過度刺激導致興奮毒性抑制性中間神經元功能下降節(jié)段性抑制性控制功能下降脊髓后角神經元過敏化SP嵌入NKI受體EAA嵌入不良代謝受體NO激酶活動第二十七頁，共43頁。周圍神經疾病或損傷所致的神經病理性疼痛是近幾年的研究熱點。目前基于動物實驗的研究表明周圍神經損傷后，其疼痛的產生機制可能是多種機制，包括周圍神經、脊髓和腦共同作用(zuòyòng)的結果。第二十八頁，共43頁。中樞(zhōngshū)痛定義國際疼痛(téngtòng)學會（IASP）： 中樞神經系統(tǒng)的病變或功能失調所引起的疼痛(téngtòng)。

第二十九頁，共43頁?？赡軐е?dǎozhì)中樞痛的疾病腦、脊髓的血管損傷（如：丘腦(qiūnǎo)痛）多發(fā)性硬化外傷性腦、脊髓損傷脊髓空洞癥腫瘤、炎癥癲癇帕金森氏病第三十頁，共43頁。3,781,000(1.4%)合計600,000500,000200,000120,00051,000100,000(?)50,000(?)30,00015,00015,000(?)2,100,000有痛性糖尿病性神經病帶狀皰疹后神經痛癌性疼痛脊髓損傷多發(fā)性硬化反射性交感神經萎縮癥（CRPS）幻肢痛中樞痛AIDS三叉神經痛腰痛患病數(shù)疾病各種神經病理性(lǐxìng)疼痛患病數(shù)第三十一頁，共43頁。神經病理性疼痛(téngtòng)的診斷病史全身(quánshēn)神經科和局部檢查實驗室檢查圖象檢查、化驗血、尿、便、腦脊液、微生物、抗體、可能的毒物電生理檢查：肌電圖、神經傳導速度、異位及自發(fā)放電皮膚和神經纖維活檢神經影像學檢查神經功能評估第三十二頁，共43頁。神經病理性疼痛的常見(chánɡjiàn)類型周圍性神經病理性痛三叉神經痛舌咽神經痛皰疹后神經痛坐骨神經痛急性或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病酒精性多發(fā)神經病化療引起的多發(fā)神經病復雜性區(qū)域痛綜合征嵌壓性神經?。ㄈ纾蠊芫C合征）HIV感覺神經病醫(yī)源性神經痛（如，乳房切除術后痛或開胸手術后痛）腫瘤(zhǒngliú)壓迫或浸潤神經營養(yǎng)缺陷相關性神經病痛性糖尿病性神經病幻肢痛放療后神經叢病神經根?。i、胸或腰骶）毒物接觸相關性神經病創(chuàng)傷后神經痛中樞性神經病理性痛卒中后疼痛多發(fā)性硬化(yìnghuà)相關性疼痛帕金森病相關性疼痛創(chuàng)傷后脊髓損傷性疼痛脊髓空洞癥缺血后脊髓病壓迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病第三十三頁，共43頁。神經病理性疼痛的非藥物(yàowù)治療物理及康復治療心理治療(xīnlǐzhìliáo)介入治療病因治療第三十四頁，共43頁。微創(chuàng)或手術(shǒushù)治療神經(shénjīng)阻滯或/和營養(yǎng)治療神經(shénjīng)毀損神經(shénjīng)減壓神經(shénjīng)調制功能神經(shénjīng)外科治療第三十五頁，共43頁。神經病理性疼痛(téngtòng)的藥物治療對傷害性疼痛有效的藥物對神經病理性(lǐxìng)疼痛多數(shù)無效抗癲癇藥、局麻藥、抗抑郁劑常有效頑固性神經痛需聯(lián)合用藥藥物使用的劑量應按照療效的觀察和不良反應出現(xiàn)的情況以及患者的順應性進行調整第三十六頁，共43頁。神經病理性疼痛的治療(zhìliáo)藥物類別藥物名稱抗抑郁藥阿米替林，丁氨苯丙酮，西酞普蘭，氯米帕明，地昔帕明，度洛西汀，氟西汀，丙米嗪，馬普替林，去甲替林，帕羅西汀，文拉法辛抗癲癇藥加巴噴丁，卡馬西平，拉莫三嗪，苯妥英，普加巴林，托吡酯，丙戊酸阿片類美沙酮，嗎啡，羥考酮，曲馬多NMDA拮抗劑美沙芬，美金剛，利魯唑抗心律失常藥美西律局部用藥利多卡因貼片，利多卡因凝膠，辣椒辣素大麻素類屈大麻酚，THC129，CT3甘氨酸拮抗劑GV196771NewandEmergingTreatmentOptionsforNeuropathicPain.AmJManagCare.2006Jun;12(9Suppl):S269-278.第三十七頁，共43頁。幾種常見類型神經病理性疼痛

一、二線(èrxiàn)治療藥物推薦類型一線推薦二線推薦痛性多神經病加巴噴丁普加巴林三環(huán)抗抑郁藥拉莫三嗪阿片類文拉法辛度洛西汀曲馬多帶狀皰疹后神經痛加巴噴丁普加巴林局部用利多卡因三環(huán)抗抑郁藥辣椒素阿片類曲馬多丙戊酸鹽三叉神經痛卡馬西平奧卡西平巴氯芬拉莫三嗪中樞性疼痛阿米替林加巴噴丁普加巴林大麻素拉莫三嗪阿片類第三十八頁，共43頁。神經病理性(lǐxìng)疼痛各種藥物的NNT（numberneededtotreat）藥物試驗數(shù)目、類型中樞性疼痛周圍性疼痛痛性多神經病皰疹后神經痛周圍神經損傷三叉神經痛HIV神經病復合的神經病理性疼痛三環(huán)類抗抑郁藥16交叉/4平行4.0(2.6-8.5)2.3(2.1-2.7)2.1(1.9-2.6)2.8(2.2-3.8)2.5(1.4-11)NDNSNASNRI2交叉/3平行ND5.1(3.9-7.4)5.1(3.9-7.4)NDNANDNDND加巴噴丁/普加巴林4交叉/13平行NA4.0(3.6-5.4)3.9(3.3-4.7)4.6(4.3-5.4)NANDND8.0(5.9-32)阿片類鎮(zhèn)痛藥6交叉/2平行ND2.7(2.1-3.6)2.6(1.7-6.0)2.6(2.0-3.8)3.0(1.5-74)NDND2.1(1.5-3.3)曲馬多1交叉/2平行ND3.9(2.7-6.7)3.5(2.4-6.4)4.8(2.6-27)NDNDNDNDNMDA拮抗劑5交叉/2平行ND5.5(3.4-14)2.9(1.8-6.6)NSNSNDNDNS利多卡因局部用藥4交叉ND4.4(2.5-17)NDNANDNDNA4.4(2.5-17)大麻素2交叉/2平行6.0(3.0-718)NDNDNDNDNDNDNS辣椒素11平行ND6.7(4.6-12)11(5.5-317)3.2(2.2-5.9)6.5(3.4-69)NDNANAND=nostudiesdone;NA=dichotomizeddatanotavailable;NS=relativerisknotsignificantAnEvidence-BasedAlgorithmfortheTreatmentofNeuropathicPain.MedGenMed.2007May15;9(2):36.第三十九頁，共43頁。各類藥物(yàowù)的療效和安全性比較110個隨機安慰劑對照(duìzhào)雙盲試驗薈萃分析：5個陽性對照(duìzhào)試驗，59個交叉設計試驗，51個平行設計試驗。根據NNT和NNH比較各類藥物的療效和安全性。AnEvidence-BasedAlgorithmfortheTreatmentofNeuropathicPain.MedGenMed.2007May15;9(2):36.第四十頁，共43頁。各類藥物(yàowù)的療效和安全性比較抗抑郁藥26個試驗：（三環(huán)類：阿米替林；SSRI：氟西汀，度洛西?。籗NRI：文拉法辛；DNRI：丁氨苯丙酮）三環(huán)類-有效：中樞卒中后疼痛、PHN、糖尿病及非糖尿病性多發(fā)神經病、乳房切除后