喹諾酮類抗菌藥的研究與發(fā)展概述

喹諾酮類抗菌藥的研究與發(fā)展概述目錄喹諾酮類抗菌藥概述15423喹諾酮類抗菌藥發(fā)展概況喹諾酮類抗菌藥應用現(xiàn)狀喹諾酮類抗菌藥研究新方向合理用藥喹諾酮類抗菌藥概述

抗菌藥（antimicrobialagents）是指具有殺滅細菌或抑制細菌活性的藥物。

抗菌藥分類：①抗生素

微生物的代謝產(chǎn)物或在天然代謝物的基礎上半合成、合成的天然類似物。②化學全合成藥喹諾酮類抗菌藥、抗結(jié)核藥物、磺胺類藥物及抗菌增效劑。

九十年代各國首次應用的抗細菌抗生素共24種，其中有頭孢菌素14種，碳青霉烯2種，青霉素1種，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1種，氨基糖苷，大環(huán)內(nèi)酯與安莎類抗生素個2種。繼而上市的合成抗菌藥共10種，包括喹諾酮類抗9種和二氫葉酸還原酶抑制劑1種。

在當今市場上，喹諾酮類抗感染藥物占市場份額的15％左右．它已超過β-內(nèi)型胺類藥物在市場的使用，因抗菌譜廣，抗菌力強，給藥方便，不良反應少，而越來越受到人們的重視和生產(chǎn)應用。

通過以上比較：喹諾酮類抗菌譜廣，尤其對G-桿菌活性強。當喹諾酮類和頭孢菌素類都做為某一疾病的備選藥或首選藥時。一般情況下優(yōu)先選擇喹諾酮類，原因：①一般頭孢菌素的價格高于喹諾酮類；②頭孢菌素類的給藥次數(shù)多于喹諾酮類；③頭孢菌素類過敏等反應發(fā)生率高于喹諾酮類。作用機制：抑制細菌DNA回旋酶(對G-菌)和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ(對G+菌),干擾細菌DNA復制，殺滅細菌。DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口正超螺旋DNA負超螺旋DNAQuinolones

(—)(—)抑制

DNA回旋酶切口活性與封口活性拓撲異構(gòu)酶IV(—)解環(huán)連×喹諾酮類抑制拓撲異構(gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細菌DNA復制→細菌死亡喹諾酮類抗菌藥發(fā)展概況1.第一代喹諾酮類抗菌藥物

1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸（Nalidixicacid）

——以其為先導物得到具新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥對革蘭氏陰性菌G-有抗菌作用，對革蘭氏陽性菌G+幾乎無作用，因抗菌譜窄，易耐藥，口服吸收差，在體內(nèi)易分解,療效不佳,而且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有副作用已被淘汰。2.第二代喹諾酮類抗菌藥物吡哌酸(PipemidicAcid)，1975年發(fā)現(xiàn)，對G-桿菌的作用較萘啶酸強，對部分綠膿桿菌有一定作用，口服用于敏感菌的尿路、腸道感染具有較強的抗菌作用,在體內(nèi)不易被代謝,尿中活性藥物濃度與排泄率都比較高,毒副作用小。隨著第三代喹諾酮類抗菌藥物的出現(xiàn)，它目前也已被淘汰。引入哌嗪基，使抗革蘭氏陰性菌活性增加；耐藥性降低3.第三代喹諾酮類抗菌藥物

在第二代基礎上，在喹諾酮的C6位引入氟,使之奇跡般的提高了抗菌活性,是因為既提高了與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合能力,又提高了對細胞壁的通透性之故。使喹諾酮的發(fā)展進入一個新時代,藥物如：諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星等，不僅具有良好的抗革蘭氏陰性菌活性，還具有良好的抗革蘭氏陽性菌作用，故為廣譜抗菌藥，對支原體、衣原體及分支桿菌也有作用。4.第四代喹諾酮類抗菌藥物

1997年以后出現(xiàn)，如莫西沙星、克林沙星等。增強了對G＋菌的作用，特別是對厭氧菌的作用，綜合臨床療效達到或超過β-內(nèi)酰胺類抗生素。殺菌藥，抗菌譜廣。對G＋菌和G—菌殺菌力強，特別對G-桿菌抗菌活性高。某些品種對銅綠假單胞菌、厭氧菌、分枝桿菌、軍團菌、耐藥菌及支原體、衣原體有效。5.比較四代喹諾酮類抗菌藥a.抗菌譜由寬到窄：第四代>第三代>第二代>第一代。第一代（窄譜）：革蘭陰性桿菌，主要為大腸埃希菌。第二代（窄譜）：革蘭陰性桿菌(除大腸埃希菌外，還有腸桿菌、變形桿菌、病痰桿菌等)。第三代（廣譜）：革蘭陰性、陽性細菌，銅綠假單胞菌，某些厭氧菌、支原體。第四代（廣譜）：革蘭陰性、陽性細菌、銅綠假單胞茵，更多厭氧菌、支原體。b.抗菌強度由強到弱：第四代>第三代>第二代>第一代。對G+、G-菌有效的：環(huán)丙沙星>氧氟沙星>洛美沙星>氟洛沙星>培氟沙星>諾氟沙星。對人型支原體有效的：司帕沙星>加替沙星>左氧沙星>氧氟沙星>環(huán)丙沙星>諾氟沙星。對厭氧菌有效的：司帕沙星>加替沙星>莫西沙星>左氧沙星。喹諾酮類抗菌藥應用現(xiàn)狀

1962年美國(Sterling一Winthrop研究Lesher）等發(fā)現(xiàn)第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸以來,短短的48年里,喹諾酮類藥物已發(fā)展成一大常用抗感染藥。因其具有優(yōu)異的抗感染作用,已成為近10年發(fā)展最為迅速的合成抗菌藥。喹諾酮類藥物中最主要的品種是左氧氟沙星,該產(chǎn)品占全部喹諾酮類藥物市場近60%的份額。1995年本品進入中國市場，1997年實現(xiàn)國產(chǎn)化,2002年躍居抗感染藥物第1位,成為喹諾酮類藥物中的排頭兵。氟喹諾酮類藥物市場將由2007年的18%成長為第1位的抗生素藥物,占據(jù)34%的份額。因此,世界抗感染藥物的研究開發(fā)市場重心正在向氟喹諾酮類藥物轉(zhuǎn)移。喹諾酮類抗菌藥研究新方向

在新的先導物發(fā)現(xiàn)越發(fā)困難的今天，4-喹諾酮-3羧酸這一基本結(jié)構(gòu)再新引起了科學家的極大興趣，成為競相研究的“熱點”結(jié)構(gòu)骨架之一。結(jié)構(gòu)修飾不僅是人們尋找“經(jīng)典”抗菌活性更強的新喹諾酮類的重要途徑，而且也成為拓展其“非經(jīng)典”生物活性的有效手段之一。

10多年來，人們有針對性地設計合成了多個系列的喹諾酮類衍牛物，評價了它們的“非經(jīng)典”生物活性，并對其作用機制進行了初步探索，得到了一些苗頭化合物。1.抗腫瘤活性

以喹諾酮類抗菌藥物的作用機制為基礎設計合成具有抗腫瘤作用的新型喹諾酮類化合物是近年來研究中比較熱門的領域之一。

作用機制主要有以下4方面：①抑制拓撲異構(gòu)酶；

細菌DNA促旋酶是喹諾酮類藥物的靶酶,它是一種Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶,與真核細胞的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ功能相似,而且真核細胞的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的氨基酸序列有與DNA促旋酶同源的串聯(lián)區(qū)域。使得研究抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的喹諾酮類藥物成為喹諾酮類抗腫瘤藥物探索的起點。二環(huán)喹諾酮類化合物——1-,2-,3-,5-和7-位進行了化學修飾1位環(huán)丙基取代的衍生物抑酶活性明顯強于是烷基、芳基、氫或用硫原子取代的化合物5-位氫用氨基或氟取代后能保持活性C-8位上的氟取代表現(xiàn)了對真核細胞的專一性三環(huán)喹諾酮類化合物——喹諾酮化合物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾生成的吖啶酮衍生物用酚羥基替代重要的3-羧基,用氨基取代決定性的C-6位(在喹諾酮母環(huán)上為C-6,而在吖啶酮環(huán)上為C-7)的氟原子是很好的取代,它是這一系列新化合物的標志②抗有絲分裂的細胞毒素；利用微管蛋白的動力學特征,以快速分化的腫瘤細胞為靶向,以微管蛋白為靶點,出現(xiàn)了抑制有絲分裂的新的喹諾酮類抗腫瘤化合物。如：2-苯基-4-喹諾酮類化合物，是類黃酮的生物電子等排物,因為它們同屬于相同的環(huán)狀結(jié)構(gòu)類型A,不同之處僅為喹諾酮類化合物的X位是N原子,而類黃酮是O原子,所以此類化合物可能有相似甚至更好的生物活性，環(huán)上的羰基和氨基是作用位點,對與微管蛋白的結(jié)合活性很重要。③抗腫瘤轉(zhuǎn)移(與常規(guī)的細胞毒素藥物結(jié)合使用)；

已知黃烷醇(如同槲皮素)是多酚類物質(zhì),該物質(zhì)可作為游離基團的清除劑,可以明顯清除已存在的致癌物質(zhì)。又因它的母環(huán)結(jié)構(gòu)與苯并吡喃-4-酮環(huán)類似,所以人們以2-喹諾酮為模板,用已知的黃烷醇/異構(gòu)黃烷醇化合物的構(gòu)效關系為依據(jù),設計并完成了在3-芳基的結(jié)構(gòu)修飾實驗。開發(fā)出抗腫瘤轉(zhuǎn)移的無毒藥物,用以彌補已在醫(yī)院使用中的常規(guī)抗腫瘤藥物的不足。

無毒的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的2-喹諾酮衍生物,在與常規(guī)的細胞毒素類藥物聯(lián)合使用時,可以明顯改善抗腫瘤化學藥物治療的功效,具有一定的應用前景。④通過細胞毒性造成細胞凋亡。

最近人們在研究具有抗腫瘤活性的各類化合物在結(jié)構(gòu)、活性、作用機制上的相互關系時,發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物——苯并噻吩并喹諾酮類化合物。

當R=COOCH3,R‘=N,N-二甲基氨丙基時的衍生物則具有明顯的抗腫瘤活性2.抗病毒活性①抗單純皰疹1型病毒活性單純皰疹1型病毒(HSV—1)是引起口腔和面部損傷的主要病原體，對臨床常用的口服或局部用抗病毒藥阿昔洛韋(acyclovir，ACV)產(chǎn)生耐藥性，Lucero等基于阿昔洛韋（ACV）的結(jié)構(gòu)，向喹諾酮N1-位引入2-羥乙氧甲基，合成了一系列N-(2-羥乙氧甲基)-4(1H)喹諾酮-3-羧酸酯。這些ACV類似物對HSV-1普遍具有明確的抑制作用和極低的細胞毒性。②抗HIV-1活性早在1996年，Cecchetti等通過對包括氟喹諾酮和非氟喹諾酮類在內(nèi)的各種喹諾酮類化合物進行隨機篩選，發(fā)現(xiàn)6-氨基-1-叔丁基-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸具有良好的抗HIV-1活性。人們設計合成了各種系列的6-氨基喹諾酮衍生物，并對其抗病毒活性進行了初步評價。3.抗焦慮活性

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要抑制神經(jīng)遞質(zhì)，它通過與3種不同受體(GABAA、GABAB和GABAC)結(jié)合而產(chǎn)生各種生理效應，如鎮(zhèn)靜作用、抗焦慮作用。人們設計并合成了一系列4-喹諾酮-3-羧酸酯／羧酰胺衍生物，體外評價結(jié)果表明，大多數(shù)目標物對GABAA受體顯示高度的親和力。4.抗缺血活性

基于對伴隨缺血性損害的炎癥和(或)感染的抑制作用而顯示減小梗死范圍的潛在作用，抗生素的抗缺血作用激起了人們的研究興趣。

目前臨床上使用的若干抗生素可使體外缺氧條件下的細胞存活。在所試驗的氟喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星不但具有明顯的細胞存活作用(體外)，而且較低濃度的環(huán)丙沙星即可顯著減小大鼠局灶性腦缺血模型(MCAO)的腦梗死范圍。因此，環(huán)丙沙星具有良好的體內(nèi)外抗缺血活性。

基于對環(huán)丙沙星抗缺血活性必需結(jié)構(gòu)片段的確證，同時盡可能去除其抗菌活性以改善抗缺血活性的設計理念，人們設計并合成了一系列環(huán)丙沙星類似物，如：環(huán)丙沙星脫羧物和6-去氟類似物，抗菌活性顯著降低，具有明確的體內(nèi)外抗缺血活性，可能在缺血性細胞損傷(包括缺血性腦中風和缺血性心臟病)領域大有作為。合理用藥

目前，我國抗菌藥物濫用的現(xiàn)象十分嚴重。廣譜抗菌藥的大量使用，極易造成細菌耐藥性的增加，其使用的合理性與患者的健康和生命安全密切相關。某院抗菌藥金額及所占百分比，排在首位的抗菌藥物為β一內(nèi)酰胺類，其次為氟喹諾酮類。其具有抗菌譜廣、抗菌效果好，且對G+、G-菌等多種耐藥菌株