晚期食管癌治療進展

晚期食管癌治療進展2015年，食管癌死亡人數(shù)仍居男性第7位2014年，食管癌死亡人數(shù)仍居男性第4位，女性第5位項目中國西方國家病理學類型鱗癌為主，腺癌發(fā)生率未見明顯變化腺癌為主，發(fā)生率迅速增長，而鱗癌保持穩(wěn)定發(fā)生率遺傳因素地域差異大；高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)相差60倍以上總發(fā)病率13.4/10萬家族集聚性約7/10萬散發(fā)社會經(jīng)濟因素吸煙，社會經(jīng)濟地位低下，喜食刺激性食物，營養(yǎng)狀況差，微量元素及維生素的缺乏，食物污染等營養(yǎng)過剩，肥胖，酗酒等發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤排名發(fā)病率：第五位死亡率：第四位發(fā)病率：第九位死亡率：第八位綜合治療：最佳選擇，生存延長不顯著目的：1.提高R0切除率2.改善生活質(zhì)量

3.盡可能延長生存治療選擇原則：治療前多學科討論Ⅰ期：手術(shù)Ⅱ期：手術(shù)或術(shù)前化放療Ⅲ期：大部分Ⅲ期需化放療±手術(shù)，少部分以放化療聯(lián)合為主Ⅳ期：化療為主的治療，必要時聯(lián)合姑息放療首次根據(jù)組織病理學分類更新指南：鱗癌和腺癌1、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌全身治療一線方案更新

氟尿嘧啶/伊立替康由IIA證據(jù)推薦修改為I類證據(jù)推薦2、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌全身治療二線方案更新

1）、雷莫蘆單抗/紫杉醇治療EGJ腺癌修改為腺癌（EGJ腺癌：I類證據(jù)；食管腺癌：IIA類證據(jù)）2）、多西他賽，紫杉醇，伊立替康單藥治療II類證據(jù)推薦修改為I類證據(jù)推薦3）、雷莫蘆單抗治療EGJ腺癌修改為腺癌（EGJ腺癌：I類證據(jù)；食管腺癌：IIA類證據(jù)）無關(guān)于晚期ESCC化療大樣本量的Ⅲ期臨床研究無標準治療方案03近期療效有提高，但OS延長不明顯04國外研究大多未區(qū)分腺、鱗癌05細胞毒藥物化療無進展06靶向藥治療研究中0102食管癌藥物治療現(xiàn)狀化療藥：鉑類、紫杉醇、5FU類、01CPT-1102靶向藥：EGFR受體拮抗劑03近期療效：30-45%04中位生存：10m±05一線治療晚期轉(zhuǎn)移復發(fā)食管癌治療方案一線治療：DDP+5-FUDDP+5-Fu+CFDDP+PTXNDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAPDDP/NDP+CPT-11中國食管癌規(guī)范化診治指南晚期、轉(zhuǎn)移復發(fā)食管癌的化療中國食管癌規(guī)范化診治指南06DDP+5-Fu生化修飾方案TXT+NVB0204Gem+DDP/LBP/OXA07VCR+PYM03NVB+DDP/LBP/OXACAP+OXA/NDP/DDP05二線化療：01晚期食管癌的化學治療

一線方案030201鉑類（Platinum）聯(lián)合氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)方案順鉑為主方案順鉑（Cisplatin，DDP）單藥治療食管癌有效率23%，是治療食管癌聯(lián)合化療方案中的首選基礎(chǔ)藥物。晚期食管癌的化學治療

一線方案奈達鉑為主方案奈達鉑(Nedaplatin，NDP)是第二代鉑類化合物，單藥治療食管癌有效率25%左右，腎和胃腸道毒性較輕，在食管癌聯(lián)合化療方案中被采用，并顯示良好的應(yīng)用前景。P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05有效率試驗1：參考文獻[9]；試驗2：參考文獻[19]；試驗3：參考文獻[24]；試驗4：參考文獻[10]；試驗5：參考文獻[22]；試驗6：參考文獻[18]；試驗7；參考文獻[17]；試驗8：參考文獻[20]；試驗9：參考文獻[11]；試驗10：參考文獻[13]；試驗11：參考文獻[7]；試驗12：參考文獻[14]；試驗13：參考文獻[24]；試驗14：參考文獻[15]；試驗15：參考文獻[16]；試驗16：參考文獻[12]；試驗17：參考文獻[23]；試驗18：參考文獻[8]。大量隨機對照臨床研究[7,24]證實，“奈達鉑+5-Fu”方案治療食管癌的臨床療效顯著優(yōu)于“順鉑+5-Fu”方案。注：上圖只列出18項隨機對照研究中的一部分，其余幾項研究或無惡心嘔吐的相關(guān)報道，或無具體數(shù)據(jù)，或未區(qū)分不良反應(yīng)級別。NDP：奈達鉑；DDP：順鉑；5-Fu：5-氟尿嘧啶。

?級惡心嘔吐發(fā)生率P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05奧沙利鉑聯(lián)合方案組（EOF&EOX）與順鉑聯(lián)合方案組（ECF&ECX）療效相當[62]。CR：完全緩解；PR:部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病緩解。?級不良反應(yīng)發(fā)生率【安全性評價】【療效評價】紫杉類（Taxanes）聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)方案紫杉類藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，單藥PTX或DOC一線治療晚期食管癌有效率約為25%~30%，MST4.2個月，副反應(yīng)較小，并可用于二線治療。含紫杉類方案，尤其聯(lián)合鉑類，臨床療效明顯提高。限制TP方案臨床應(yīng)用的因素乏力是患者最不能接受的AE血液毒性為限制性毒性，平均化療3-4周期隨治療周期數(shù)增加毒性增加起效快，但維持時間(TTP)短紫杉醇聯(lián)合DDP一線治療ESCC晚期食管癌的化學治療

一線方案PTX(175~180mg/m2,d1)+DDP(60~75mg/m2d1),01RR43.1%~59.3%，TTP5~7個月，MST9~13個月，1年生存率24%~43%。主要毒性為中性粒細胞減少和惡心、嘔吐，耐受性較好，是一個安全有效的化療方案。NCCN食管癌治療指南推薦PTX+DDP為根治性化放療的1類方案。02PTX+DDP伊立替康聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)方案伊立替康（Irinotecan，Camptosar，CPT-11，開普拓，艾力）TOPO-1抑制劑，單藥治療食管癌有效率14%~22%。與DDP作用機制不同，不產(chǎn)生交叉耐藥和交叉毒性，且二藥合用有協(xié)同作用。CPT-11聯(lián)合DDP一線治療ESCC現(xiàn)狀研究均為Ⅱ期臨床樣本量更小近期療效40-45%OS延長=DDP/5FUNCCN食管癌治療指南推薦CPT-11+DDP為術(shù)前化放療、根治性化放療和轉(zhuǎn)移癌或局部晚期癌的1類方案。吉西他賓聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)方案GEM未證明單藥對食管癌有效，但與DDP聯(lián)合治療晚期食管癌卻取得了較好療效，而副反應(yīng)較小的結(jié)果。GEM先于DDP24小時給藥與GEM在DDP之后給藥，療效相似，而副反應(yīng)較小。長春瑞賓聯(lián)合順鉑化療方案長春瑞賓（Vinorelbine；諾維本，Navelbine，NVB）是一種新的半合成長春堿類化合物，與紫杉類藥物作用機制相反，而是抑制微管聚合，促進微管解聚，單藥治療食管癌有效率20%~25%。NVB+DDPNVB(25mg/m2,d1,8)+DDP(100mg/m2,d1)，q21d。治療初治晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌71例，RR33.8%，PFS3.6個月，MST6.8個月，有43%和25%的病人出現(xiàn)中度或明顯生活質(zhì)量提高，主要毒性為中性粒細胞減少。CR1例PR14例SD12例PD6例RR15例44.79%中位生存時間9.6個月（2-24月）療效分析諾維本聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移復發(fā)性食管鱗癌有效率較高，應(yīng)用過程中的骨髓抑制值得重視。GEM、NVB、…藥物：紫杉醇/CPT-11互為一、二線;靶向藥:EGFR受體拮抗劑目前文獻報告較少現(xiàn)狀：無共識，可耐受化療方案少食管癌二線治療晚期食管癌的化學治療

二線方案二線治療的指征:有接受二線治療的意愿。0504預計生存期大于三個月；曾用基本含鉑類化療方案治療失敗或化放療失敗的病人；01機體狀態(tài)KPS評分≥60分；0302基本符合一線化療適應(yīng)證；二線治療的用藥原則：一線治療有效緩解時間超過6個月者，二線仍可用原方案或調(diào)整改用其他一線方案；基本不再用一線治療失敗的藥物；除因劑量過大而減量仍然可使用外，基本不再用一線治療不能耐受的藥物；身弱、年邁或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化療法或低劑量DDP/5-FU或節(jié)拍療法等；不宜用聯(lián)合化療者可用單藥治療。化療應(yīng)用多少周期？研究是否需要到疾病進展？持續(xù)穩(wěn)定如何維持？化療敏感者（CR/PR)或維持時間長者可考慮二線治療或手術(shù)治療/放療如何維持治療？一般進行4-6周期，繼續(xù)應(yīng)用患者耐受差，疾病進展充分考慮倫理和患者的治療受益，研究者有權(quán)及時選擇任何有利于患者的治療單藥維持？停藥觀察？需進一步研究占少數(shù)，僅僅占有10-20%±病灶較局限（不超過兩個放療野）的晚期患者，在獲得療效后（4-6周期、時間不超過4月）應(yīng)及時放療化療失敗和耐受性差者更應(yīng)及時采用姑息放療（二線治療療效更差）多發(fā)轉(zhuǎn)移者，為保持進食和控制有威脅生命的病灶進展也應(yīng)及時行姑息放療晚期患者聯(lián)合放療的時機缺少有效的指標目前仍與患者出現(xiàn)癥狀及影像學為主要判定指標血液marker變化幅度小，無幫助PET-CT受經(jīng)濟原因限制未普及困擾的難題復發(fā)和再進展的觀察和判定K-RAS野生型90-95%VEGF過表達30%-60%EGFR過表達50%-80%COX-2過表達50%-80%BRAF突變<5%CMET<10%HER-2過表達10%-25%EGFR突變<5%人類腫瘤的EGFR表達情況

腫瘤高EGFR表達:非小細胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%食管癌40-90%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達通常與以下有關(guān):

浸潤轉(zhuǎn)移疾病晚期預后差對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒EGFR可作為不良預后指標Cancer2007;109:658–67.方案試驗設(shè)計例數(shù)疾病分期組織學pCRORRDCRPFS(m:月)OS(m:月)作者西妥昔單抗+順鉑+5-Fuvs順鉑+5-FuII期/一線62轉(zhuǎn)移性鱗癌EGFR+——34%vs30%(P=0.79)75%vs57%(P=0.18)5.9mvs3.6m(P=0.21)9.5mvs5.5m(P=0.32)S.Lorenzen等西妥昔單抗+順鉑+紫杉醇+放療II期/一線45II-III期不可切除鱗癌——97.7%100%12m:84.23%24m:74.87%12m:93.33%24m:80.00%XueMeng等西妥昔單抗+順鉑+紫杉醇+放療II期/一線29II-IVa期不可切除鱗癌——100%100%12m:85.5%24m:71.1%——YongshunChen等西妥昔單抗+FOLFOX4+放療II期/一線41局部進展期可切除鱗癌68%腺癌32%20%50%————mOS17.3m12/24/36m:67/42/42%FDeVita等西妥昔單抗+放療II期/一線41IIa-Iva期可切除鱗癌22%腺癌78%67%(鱗癌)————————J.A.Chan等西妥昔單抗+順鉑+多西他賽+放療IB/II期/一線28IIB-IIIC期可切除鱗癌46%腺癌54%64%(鱗癌)————6m:93%12m:82%6m:96%12m:86%Thomas等(SAKK75/06)西妥昔單抗+順鉑+伊立替康+放療II期/一線22局部進展期不可切除鱗癌52%腺癌48%——18%36%mPFS6.4m24m:20%(鱗癌)mOS11.2m24m:45.5(鱗癌)Michael等(SWOGS0414)西妥昔單抗+順鉑+卡培他濱+放療vs順鉑+卡培他濱+放療II/III期/一線258I-III期鱗癌73%腺癌25%未分化2%——————15.9vs21.6m(P=0.18)22.1vs25.4m(P=0.035)Thomas等(SCOPE1)巴西的NICE研究(NCT01249352)是一項隨機、對照、多中心的II期臨床研究，共入組了107例局部晚期無法手術(shù)的食管癌患者(其中93%為鱗癌)，分為兩組，分別給予順鉑/5-Fu±尼妥珠單抗治療并加以放療，結(jié)果顯示實驗組與對照組總的CR率分別為62.3%和37.0%(P=0.02)，中位OS分別為15.9個月和11.5個月(P=0.09)，表明加用尼妥珠單抗后可顯著提高反應(yīng)率并延長患者生存期一項中國的II期臨床研究入組了59例食管鱗癌患者，其中局部晚期29例，遠處轉(zhuǎn)移27例，給予紫杉醇/順鉑/尼妥珠單抗(TPN)方案治療，結(jié)果顯示反應(yīng)率為51.8%，疾病控制率為92.89%，轉(zhuǎn)移患者與局部晚期患者的中位PFS分別為8.2個月和大于23個月，轉(zhuǎn)移患者的中位OS為13.9個月尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療不可切除食管癌的有效性和安全性：常規(guī)治療Vs維持治療III期臨床研究尼妥珠單抗聯(lián)合放化療短期和長期使用治療局晚期食管癌療效對比研究(古巴)主要終點：OS次要終點：PFS，QoL，Safety

食管癌III或者IV期可測量病灶ECOG0-2（n=352）1:2隨機尼妥珠單抗＋CT+RT（n=236）尼妥珠單抗＋CT+RT（n=116）尼妥珠單抗：200mg/w，14weeks

維持治療200mg/2weeksCT：順鉑（75mg/m2，q4w，4cycles）5-FU（750mg/m2，q4w，4cycles）RT：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy尼妥珠單抗維持治療支持治療食管頸/胸中上段鱗狀細胞癌初治患者II–III期≥18歲具有可測量病灶ECOG0-1尼妥珠單抗：400mg/w，7weeksCT：

紫杉醇（45mg/m2/w，7weeks）順鉑（20mg/m2/w，7weeks）

RT：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy食管鱗癌同步放化療聯(lián)合EGFR單抗

多中心和開放性III期臨床試驗（NXCEL）主要終點：OS次要終點：ORR，PFS1:1隨機尼妥珠單抗＋紫杉醇+順鉑+RT安慰劑+紫杉醇+順鉑+RT山東省腫瘤醫(yī)院于金明食管鱗狀細胞癌初治或轉(zhuǎn)移一線患者II–III期≥18歲具有可測量病灶ECOG0-1尼妥珠單抗：400mg/w，18weeks18周后維持治療400mg/w至疾病進展CT：

紫杉醇（175mg/m2，Day1）順鉑（60mg/m2，Day1）21天為一個周期，共6個周期

尼妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的前瞻性、多中心、雙盲、隨機對照臨床研究主要終點：OS次要終點：PFS，ORR，生活質(zhì)量改善情況1:1隨機尼妥珠單抗＋紫杉醇+順鉑尼妥珠單抗模擬劑+紫杉醇+順鉑北京腫瘤醫(yī)院沈琳中山腫瘤醫(yī)院徐瑞華尼妥珠單抗維持治療尼妥珠單抗模擬劑維持治療一項中國的II期臨床研究(NCT01291823)入組了20例不適合應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)化療方案的老年食管鱗癌患者，給予吉非替尼聯(lián)合放射治療，并檢測EGFR的突變和表達情況結(jié)果顯示5例患者達到了CR，13例PR，2例SD。中位OS為14.0個月(95%CI,10.0–17.9個月)，中位PFS為7.0個月(95%CI,0–17.2個月)PS評分好、不吸煙、EGFR突變的患者生存期最長(分別為14.0,14.0個17.0個月)5例患者發(fā)生了3/4級不良反應(yīng)，其中不包括肝損傷和血液學毒性該研究納入了553名未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管胃結(jié)合部和胃腺癌或未分化癌病人，隨機分配接受EOC或mEOC加上帕尼單抗治療結(jié)果表明含帕尼單抗組生存期更短，中位OS為8.8個月，而標準EOC方案為11.3個月(HR=1.37;P=0.013)，帕尼單抗組導致死亡風險上升了37%，PFS也有降低的趨勢(6.0vs7.4個月，P=0.068)安全性方面，兩組間3級或以上的不良事件總發(fā)生率沒有顯著差異Afatinib：一項I期臨床研究中，1例食管癌患者獲得了PR，且在后續(xù)進行的臨床研究中有7/15的食管癌患者達到了3個月以上的臨床緩解。因此韓國的延世大學開展了一項II期臨床研究，預計入組49例一線治療失敗、已失去手術(shù)及放療機會、可耐受治療的食管鱗癌患者，口服阿法替尼40mgqd，28天為一個周期評價療效。目前該研究正在招募患者階段Cetuximab、Panitumumab、NimotuzumabGefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib早期的研究多數(shù)未按組織學類型及EGFR突變/表達情況選擇研究對象，且極少做分層分析Cetuximab和Panitumumab應(yīng)用于未選擇人群的III期臨床研究結(jié)果為陰性Nimotuzumab聯(lián)合放化療的I、II期臨床研究結(jié)果顯示了較好的療效與安全性，進一步的研究正在進行中EGFR-TKIs中II期臨床研究結(jié)果初步證實其療效與安全性，但Gefitinib的III期臨床研究結(jié)果為陰性抗EGFR藥物治療食管癌的瓶頸是否與未對研究人群加以篩選有關(guān)，改進實驗設(shè)計能否突破瓶頸基于ToGA研究的結(jié)果，Trastuzumab已被美國FDA批準其聯(lián)合化療作為HER2陽性胃癌的治療。遺憾的是幾乎沒有其單純關(guān)于食管鱗癌的研究，一部分研究中雖然入組了部分食管鱗癌患者，但數(shù)量較少難以分析尚無應(yīng)用Lapatinib治療食管鱗癌的臨床研究Bevacizumab1.BendellJC,etal.ClinAdvHematolOncol.2012,10(7):430-7.2.IdelevichE,etal.Onkologie.2012,35(7-8):427-31.Idelevich等的II期臨床