造血干細(xì)胞與造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞與造血干細(xì)胞移植治療策略是采用超大劑量化療和全身放療,達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞或異常細(xì)胞的目的,然后將正常人的造血干細(xì)胞植入患者的體內(nèi),使患者得以重建,恢復(fù)正常的造血功能,達(dá)到治愈疾病的目的。在20世紀(jì)70年代初期,美國(guó)的Thomas教授因?yàn)槌晒Φ赝瓿闪巳祟惖?次造血干細(xì)胞移植治療,并解決了諸多技術(shù)問(wèn)題,而榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),這是20世紀(jì)中唯一的一位獲此殊榮的臨床醫(yī)生(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)一、概述造血干細(xì)胞01HSC(hematopoieticstemcell)是存在于組織中的一群原始造血細(xì)胞，它們不是固定的組織細(xì)胞，可存在于造血組織及血液中，是機(jī)體中各種血細(xì)胞的共同來(lái)源.02具有兩種潛能----自我更新、分化03（一）造血干細(xì)胞（HSC）的起源

胚胎2周時(shí)卵黃囊014周時(shí)胚肝025個(gè)月時(shí)骨髓03出生后骨髓04成年人HSC主要分布在紅骨髓、脾臟及淋巴結(jié)。05（二）造血干細(xì)胞的表面標(biāo)志

01CD34造血細(xì)胞的一種重要標(biāo)志03CD117是干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，IgSF成員，0550%~70%的CD117+骨髓細(xì)胞表達(dá)CD3402CD34+細(xì)胞占骨髓細(xì)胞的1%~4%04CD117+約細(xì)胞占骨髓細(xì)胞的1%~4%（三）造血微環(huán)境040301造血微環(huán)境包括造血基質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)和各種造血調(diào)節(jié)因子分泌細(xì)胞外基質(zhì)和粘附分子分泌細(xì)胞因子、激素及其他介質(zhì)表達(dá)MHCⅠ類和Ⅱ類分子02ABC淋巴樣干細(xì)胞/淋巴祖細(xì)胞骨髓樣干細(xì)胞/髓樣祖細(xì)胞多能造血干細(xì)胞→定向干細(xì)胞淋巴樣干細(xì)胞01→T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞02骨髓樣干細(xì)胞03→紅細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞04造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植（HSCT）是指將供者的造血干細(xì)胞（HSC）移植到受者體內(nèi)，以重建受者的造血和免疫功能，從而達(dá)到治愈某些疾病的一種方法。1957年Thomas骨髓移植321二、造血干細(xì)胞移植的類別同基因BMT02自體BMT04根據(jù)供體分類01異基因BMT03根據(jù)造血干細(xì)胞采集來(lái)源不同分為5類1骨髓移植（BMT）2從供體的骨髓中直接采集到造血干細(xì)胞。在供者的髂骨做多部位骨髓穿刺,抽取一定量3的骨髓液進(jìn)行移植。4外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）1PBSCT是采用經(jīng)大劑量化療及造血因子聯(lián)合動(dòng)員獲得的外周血干/祖細(xì)胞移植給受者，重建受者正常造血和免疫功能，1990年用于臨床。2由于方法比較科學(xué),干細(xì)胞和各系祖細(xì)胞采集比較精確,并能避免從骨髓中直接采集干細(xì)胞時(shí)導(dǎo)致供者的風(fēng)險(xiǎn)和肉體損傷,因此這是目前最常用的干細(xì)胞采集方式和途徑。主要程序1應(yīng)用化療或細(xì)胞因子（G-CSF）、（GM-CSF）有效動(dòng)員骨髓干細(xì)胞2用血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血干細(xì)胞3經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增，獲得足夠在體內(nèi)重建造血所需的干細(xì)胞4優(yōu)點(diǎn)01采集安全簡(jiǎn)便02造血及免疫功能恢復(fù)快03受腫瘤細(xì)胞污染機(jī)會(huì)少04采集的細(xì)胞中含有大量異體T細(xì)胞、NK細(xì)胞0501種類02自體外周血干細(xì)胞移植（APBSCT）03異基因外周血干細(xì)胞移植（allo-PBSCT）臍血干細(xì)胞移植1988年首例報(bào)告，1993年國(guó)外始建臍血庫(kù)，目前約有7萬(wàn)余例臍血中干/祖細(xì)胞占4%1998年國(guó)內(nèi)始建臍血庫(kù)，目前約有2萬(wàn)余例0102030405來(lái)源較廣，易于采集和凍存，供者無(wú)任何危險(xiǎn)。04淋巴細(xì)胞抗原性弱，功能相對(duì)不成熟，移植后發(fā)生急性GVHD的危險(xiǎn)性低03增殖分化能力高于正常骨髓02臍血造血干細(xì)胞特點(diǎn)01缺點(diǎn)一個(gè)胎兒臍血僅可收集50~150ml造血功能恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)具有潛在遺傳性疾病的可能間充質(zhì)干細(xì)胞移植混合造血干細(xì)胞移植具有異基因造血干細(xì)胞移植的移植抗瘤效應(yīng)（GVT）及自體干細(xì)胞移植不受供者限制的優(yōu)點(diǎn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的前體造血干/組細(xì)胞移植是經(jīng)過(guò)大劑量放、化療或其他免疫抑制預(yù)處理，清除受體體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞、異?？寺〖?xì)胞、阻斷發(fā)病機(jī)制，然后把自體或異體造血干細(xì)胞移植給受體，使受體重建正常造血，重建正常免疫，從而達(dá)到治療的目的的一種治療手段01預(yù)處理方法02傳統(tǒng)的骨髓清除性預(yù)處理03盡可能地提高化療和放療劑量，以最大限度地殺傷惡性克隆、異常細(xì)胞或免疫細(xì)胞04骨髓非清除性預(yù)處理05依賴移植抗瘤效應(yīng)（GVT）清除受體內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞，降低預(yù)處理強(qiáng)度、減少放化療藥物的毒性作用三、造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證惡性血液病1各種急性白血病、慢性白血病、惡性組織細(xì)胞病、骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、真性紅細(xì)胞增多癥等2急性白血病長(zhǎng)期無(wú)病存活率62.6%3慢性粒細(xì)胞白血病長(zhǎng)期無(wú)病存活率82.8%4與骨髓造血相關(guān)的重癥遺傳性疾病如先天性免疫缺陷病、溶血性貧血(地中海貧血等)未累及骨髓的疾病如非原發(fā)于骨髓的惡性實(shí)體腫瘤、自身免疫性疾病等。遺傳代謝性疾病先天性免疫缺陷病、粘多糖病、先天性造血異常癥四、HSCT治療步驟選擇合適的病例01上述疾病患者中,經(jīng)過(guò)臨床治療或病情分析已02經(jīng)明確,通過(guò)常規(guī)手段無(wú)法獲得理想療效,將危及患者生命,可考慮進(jìn)行HSCT。03選擇合適的供體先通過(guò)分子生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù),明確患者的HLA抗原表達(dá)類型。然后在患者同胞或骨髓庫(kù)中找到與患者HLA中與干細(xì)胞移植密切相關(guān)的Ⅰ類抗原(A,B)和Ⅱ類抗原(DR)全相合或基本相合的供者。如為自身造血干細(xì)胞移植,則無(wú)需進(jìn)行HLA配型檢測(cè)。臨床準(zhǔn)備清除所有感染灶、維持患者較好的重要臟器功能。如果是白血病或惡性腫瘤,則最好處于緩解期,使患者處于適合移植的理想狀態(tài)。對(duì)患者和病家進(jìn)行HSCT治療的必要性和高醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行必要的告知。預(yù)處理在輸注造血干細(xì)胞前幾天,對(duì)患者進(jìn)行超大劑量化療(劑量為常規(guī)化療的數(shù)倍,甚至數(shù)十倍)和清髓性全身放療(達(dá)到清除骨髓中有核細(xì)胞的劑量),其目的在于:清除患者骨髓細(xì)胞,為正常造血干細(xì)胞提供植入空間;徹底抑制患者的免疫功能,避免移植排斥反應(yīng);清除患者骨髓或體內(nèi)的異常細(xì)胞,如白血病細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、異常骨髓造血細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞等,以達(dá)到根治疾病的目的。供體干細(xì)胞采集選擇合適的方式,通過(guò)外周血或骨髓采集供體的造血干細(xì)胞。造血干細(xì)胞需要采集到一定的數(shù)量,如單個(gè)核細(xì)胞須達(dá)到3×108/kg(患者體質(zhì)量,下同);CD34+細(xì)胞(造血干細(xì)胞)在HLA全相合與部分相合時(shí),分別達(dá)到4～5×106/kg和1×107/kg。如有HLA抗原理想的臍帶血,也是兒童患者合適的干細(xì)胞來(lái)源。造血干細(xì)胞輸注01將采集到的足夠數(shù)量的造血干細(xì)胞懸液,通過(guò)02靜脈輸入到患者體內(nèi)。造血干細(xì)胞會(huì)通過(guò)血循環(huán),自行停留在患者的骨髓中。03給患者注射較大劑量的造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子,促促進(jìn)造血干細(xì)胞植入進(jìn)造血干細(xì)胞在患者骨髓中的植入、分化與成熟。等待患者造血功能重建01造血干細(xì)胞輸注之后,如果植入成功,則在2～023周后患者的造血功能逐漸恢復(fù),表現(xiàn)為外周血像三系逐漸回升至正常。03030201移植成功證據(jù)可以通過(guò)測(cè)定患者血細(xì)胞的性染色體(如果供體為異性)、HLA抗原、紅細(xì)胞血型、G6PD同工酶等方式,如發(fā)現(xiàn)患者的上述指標(biāo)均轉(zhuǎn)為與供體相同的表型,是移植成功的、可喜的客觀依據(jù)。判定療效對(duì)患者進(jìn)行臨床隨訪與觀察,通過(guò)患者原發(fā)疾病的療效標(biāo)準(zhǔn)判定療效。五、HSCT存在問(wèn)題