《抗腫瘤藥物治療期間腎損傷管理臨床實(shí)踐指南（2022）》解讀（六）：透析和腎移植術(shù)后患者的抗腫瘤藥物治療

《抗腫瘤藥物治療期間腎損傷管理臨床實(shí)踐指南(2022)》解讀(六):透析和腎移植術(shù)后患者的抗腫瘤藥物治療于透析患者藥物代謝動(dòng)力學(xué)的特殊性和腎移植患者術(shù)后的長(zhǎng)期免疫抑制維持治訂的《抗腫瘤藥物治療期間腎損傷管理臨床實(shí)踐指南(2022)》的第2章比較系【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物；腎功能不全；透析；腎移植；指南；解讀終末期腎病(end-stagekidneydisease,ESKD)是各種慢性腎臟疾病的惡性腫瘤是ESKD患者住院和死亡的主要原因之一[2-4]。透析患者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))與慢性腎臟疾病(chronickidneydisease,CKD)的非透析患者和腎功能正常者均有明顯不同[5],而腎移植患者術(shù)后的長(zhǎng)期免疫抑制維持治療也可能因藥物相互作用影響抗腫瘤藥物的選擇[6]。因此，透析和腎日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)、日本醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)和日本腎臟病藥物治療學(xué)會(huì)共同制訂的《抗腫瘤藥物治療期間腎損傷管理臨床實(shí)踐指南(2022)》(簡(jiǎn)稱指南)第2章[7]比較系統(tǒng)地回答了透析和腎移植術(shù)后患者抗腫瘤藥物治療的諸多臨床問加。在中國(guó)，根據(jù)2022年《中國(guó)腹膜透析管理現(xiàn)狀白皮書》[8]提供的數(shù)據(jù)，截至2020年12月31日，全國(guó)血液凈化病例信息登記系統(tǒng)在線登記的透析患者Janus等[10]一項(xiàng)納入12家醫(yī)院178例患者的“癌癥與透析”研究顯示，腫瘤藥物需要在血液透析后給藥；44%的患者發(fā)生藥物毒性反應(yīng)，其中34%由需骨髓毒性、神經(jīng)毒性等。順鉑以2種形式存在于體內(nèi)，即與組織和血漿蛋白結(jié)合在血液中的蛋白結(jié)合率更低，主要通過尿液排出。因此，基于血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(areaundertheconcentrationtimecurve,AUC)和腎小球?yàn)V過率 (glomerularfiltrationrate,GFR)的Calvert公式[11]被廣泛用于卡鉑將GFR設(shè)定為0或5~10來計(jì)算和設(shè)定劑量，并根據(jù)骨髓抑制等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)及其前體藥物替吉奧(替加氟、吉美嘧啶、無相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究，證據(jù)水平不高。Nishikawa等[12]報(bào)告1例血液透析患者腦病好轉(zhuǎn)。該作者認(rèn)為5-FU的代謝產(chǎn)物α-氟-β-丙氨酸(a-fluoro-濱的代謝產(chǎn)物2′-脫氧-2′,2′-二氟尿苷(2′,2′-difluorodeoxy-1.2.3抗葉酸藥物1.2.4抗微管藥物1.2.5分子靶向藥物1.3.1免疫調(diào)節(jié)劑者的體內(nèi)蓄積。Eriksson等[15]一項(xiàng)沙利度胺在腎損傷和透析度胺在血液透析患者中應(yīng)減少約1/5的劑量(即5mg/d),并應(yīng)在血液透析后給度降低，服用來那度胺5mg、2次/d,AUC較預(yù)期增加了60%,而給予5mg/d的來雙膦酸鹽和抗核因子kB受體活化因子配體(recepto藥物的數(shù)據(jù)尚不充分[18]。本指南根據(jù)Kunizawa等[19]一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果，1.3.3其他輔助療法經(jīng)激肽-1受體拮抗劑用于預(yù)防性止吐治療，這些藥物在透析患者中無需減少劑腎移植患者腫瘤的發(fā)生率高、死亡率高[20-21]。免疫抑制劑的使用是主要危險(xiǎn)因素之一，腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因免疫抑制劑的種類和劑量不同而有所差異[22-23]。當(dāng)腎移植患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，移植腎的保護(hù)和腫瘤治療間的平衡是臨床面臨的主要難題。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制劑同時(shí)具有免疫抑制作用和抗腫瘤活性，接受mTOR抑制劑進(jìn)行免疫抑制治療的患者惡性腫瘤發(fā)生率較低[22]。因此，減少免疫抑制劑的劑量或轉(zhuǎn)換為mTOR抑制劑是腎移植患者惡性腫瘤治療的重要方法。建議根據(jù)患者腫瘤具規(guī)范》[24]同樣指出，腎移植后的腫瘤患者應(yīng)在遵循相關(guān)腫瘤治療規(guī)范的同時(shí)2.1減少免疫抑制劑的劑量Tsai等[25]一項(xiàng)研究納入了美國(guó)42例移植后淋巴增生性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisorder,PTLD)的患者，其中30例單獨(dú)接受了免疫抑制劑減量治療，12例接受了免疫抑制劑減量結(jié)合手術(shù)的治療。免疫抑制排斥，其余31例中有12例(39%)在免疫抑制劑減量期間出現(xiàn)了急性同種異體Hope等[26]一項(xiàng)研究納入了澳大利亞55例診斷為癌癥的腎移植患者，其中36例減少或停用了1種或1種以上免疫抑制劑，2例(6%)出現(xiàn)了急性排斥選擇不同的免疫抑制劑減量方案[27]。2.2轉(zhuǎn)換為mTOR抑制劑治療[28],本指南對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧。有2項(xiàng)肝移植術(shù)后的回顧性比較研了21例患者108個(gè)月的觀察和25例患者18個(gè)月的觀察，結(jié)果顯示所有患者均未發(fā)生因排斥反應(yīng)或癌癥的死亡[31-32]。僅用于抗腫瘤治療[33]。mTOR抑制劑可用于腎移植患者的初始治療或轉(zhuǎn)換治多屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)換。相比傳統(tǒng)免疫抑制劑，mTOR抑制劑的優(yōu)勢(shì)在于在發(fā)揮免疫抑制功效的基礎(chǔ)上可降低感染和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[34]。mTOR抑制劑可直接抑制抗腫瘤作用[35]。在腎移植患者中，mTOR抑制劑可作為與CNI聯(lián)合使用的免疫抑制劑，也可在移植后由CNI或霉酚酸酯類轉(zhuǎn)化為mTOR抑制劑治療[34]。目前研究顯示，在移植后一年內(nèi)由CNI轉(zhuǎn)換為mTOR抑制劑，可在降低CNI相關(guān)進(jìn)一步的研究。此外，0lszewska等[36]一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，腎移植患者從CNI轉(zhuǎn)換為mTOR抑制劑可降低非黑色素瘤皮膚癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并延遲腫瘤的發(fā)生。2.3藥物相互作用引起的代謝拮抗也增加了藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。許多抗腫瘤藥和免疫抑制劑之間存在相互作經(jīng)細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP)3A4代謝的誘導(dǎo)劑/抑制劑，這些藥物的同時(shí)使用都會(huì)相互影響許多藥物還是P-糖蛋白抑制劑，會(huì)影響P-糖蛋白底物的體內(nèi)代謝過程。這種2.4抗腫瘤藥物對(duì)移植腎功能的影響常以估算GFR(estimatedGFR,eGFR)評(píng)價(jià)，大多數(shù)患者eGFR約30~40ml/(min·1.73m2)并伴有蛋白尿，可被診斷為CKD。許多抗腫瘤藥物如順鉑、血管內(nèi)指南對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了匯總，2例貝伐珠單抗治療惡性腫瘤的腎移植患者在用藥后出現(xiàn)了蛋白尿和移植腎功能下降[37-38],1例腎移植后采用貝伐珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療黃斑變性導(dǎo)致血清肌酐升高[39];1篇文獻(xiàn)對(duì)世界衛(wèi)生組織藥尤單抗、帕博利珠單抗和伊匹木單抗與腎移植排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[40]。的特殊性和腎移植患者術(shù)后的長(zhǎng)期免疫抑制維持治療使得這些患者在需要抗腫免疫抑制劑劑量、換用mTOR抑制劑、避免藥物相互作用等，治療期間應(yīng)密切監(jiān)[J].AmJNephrol,2021,52(2):98-107.DOI:10.1159/000514550.patients:anationalstudyinChina[J].KidneyDis(Basel),2023,9(4):298-305.DOI:10.1159/000530069.53(1):32-40.DOI:10.1159/000520466.[4]BelloAK,OkpechiIG,OsmanMA,etal.Epidemiologyofhaemsisoutcomes[J].NatRevNephrol,2022,18(6):378-395.DOI:10.1038/s41581-022-00542-7.的影響[J].臨床內(nèi)科雜志，2019,36(7):502-504.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2019.07.023.WeiJY,WanLY,LuFP.Theeffectysisonphar-macokineticsandmedicationinerenaldisease[J].JClinInter學(xué)，2022,32(11):801-816.DOI:10.12048/j.issn.1674-229X.2022.11.001.GuangdongPharmaceuticalAssociation.Experttermmanagementofimmunosuppressantsinrenaltrans-plantrecipients[J].PharmToday,2022,32(11):801-816.DOI:10.12048/j.issn.1674-229X.2022.11.001.[7]NishiyamaH,InoueT,KoizumiY,etal.C1,2023,28(10):1298-1314中華腎臟病雜志，2022,38(12):1076-1104.DOI:10.3760/441217-20220418-00158.ProjectGroupof"WhitepaperontstatusofperitonealdialysismanagementinChina[J].ChinJNeahro1,2022,38(12):1076-1104.DO[9]LabakiC,RawadiEolHematol,2020,150:102947.DOI:10.1016/j.critrevonc.2020.10294[10]JanusN,Launay-VacherV,ThyssA,etal.Managementofanticancertreatmentinpatientsunder501-507.DOI:10.1093/annonc/mds34rospectiveevaluationofasimpleformulabasedonrenalJClinOncol,1989,7(11):1748-1756.DOI:10.1200/JC0.197[12]NishikawaY,FunakoshiT,Horimats5-fluorouracil-associatedhyperammonemia[J].Cancecol,2017,79(3):629-633.DOI:10.1007/s00280-017-3249-1.osageformulabasedonrenalfunctionbyaprospectivepharmacokineticstudy[J].GastricCa[14]VenookAP,Egorinkinetictrialofgemcitabineinpatientswithhepaticorre-naldys(14):2780-2787.DOI:10.1200/JC0.200780.[15]ErikssonT,H?glundP,TuressonI,etal.Pharmacokineticsofthffdialysis[J].JPharmPharmacol,2003,55(12):1701-1706.DOI:10.aWorkingGrouprecommendationsfyeloma-relatedrenalimpairment[J].JClinOncol,2016,34(13):1544-1557.DOI:10.1200/JC0.2015.65.0044.[17]DaoK,LuY,PeerCJ,etal.Pharmacokringhighcut-offdialnalfailure[J].CancerChemotherPharmacol,2017,79(1):215-218.Deoporosismedicationsinpatients9-658.DOI:10.7326/M16-2752.spatientswithosteoporosis:acohortstudy[J].SciRep,2020,10(1):2496.DOI:10.1038/s41598-020-59143-8.cerrisksamongNordickidneytra-basedstudy[J].TransplInt,2020,33(12):1700-1[21]SrisuwarnP,Sutharattanceofdenovopost-transplantmalignanciesinthaiadultkidneynsplantrecipients:asingle-center,population-controlled,retrospectivecohortstudyatthehighestvolumekidn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