中國抗癌協(xié)會膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南（2024）（簡要版）

中國抗癌協(xié)會膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南(2024)(簡要版)trahepaticchola會，術后1年內(nèi)的轉移復發(fā)率高達67%,5年生存率為5%~15%[1-2]。療指南(2022版)》。2024年2月CACA膽道疫治療指南(2024)》,本文為2024年版指南簡要版。commendationsassessment,development相較于《中國抗癌協(xié)會膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南(2022版)》,2024年版指南主要在以下部分作出更新：(1)在“膽道惡性膽道惡性上皮性腫瘤構成了膽道惡性腫瘤的主要類型(表1),膽管腺癌或膽囊腺癌占主要部分[3]。2019年世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)病理學分類標準中將膽囊及膽管系統(tǒng)腺瘤、表1WHO膽道系統(tǒng)惡性上皮性腫瘤組織學分類(2019版)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫2膽道惡性腫瘤分子病理研究進展2.1膽管系統(tǒng)不同區(qū)域起源上皮性腫瘤間的分子特征存在較顯著差異內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。隨著高通量測序(high-throughputsequencing)技術于肝外膽管癌，ERBB2擴增在膽囊癌中更為多見[4-13]。2.2起源同區(qū)域的膽道惡性腫瘤之間分子特征存在差異述特征更多見于小膽管病理亞型肝內(nèi)膽管癌[14-16]。2.3流行病學因素對膽道惡性腫瘤分子特征的影響2.3.1人種、流行病學危險因素間的差異瘤人群可見更高的乙型肝炎、結石等流行病學危險因素[17];歐美裔膽道惡性腫瘤人群中代謝綜合征、丙型肝炎和酗酒是流行病學高危險因素[18]。對相關中國病人群體相近的特點，IDH1突變高于中國病人群體，其中FGF率在歐美國家為5.5%~16.0%[11,19-26],在中國為5.5%~12.5%[27-32];IDH1突變發(fā)生率在歐美裔膽道腫瘤人群中為19%~30%[11,19,22-23,33],在中國膽道腫瘤人群中為6.5%~20.0%[27,31-32,34-35]。2.3.2膽管系統(tǒng)不同起源部位癌組織間的分子景觀呈現(xiàn)出一定的差異性管癌相關研究報道顯著少于肝內(nèi)膽管癌[13,32,36-38]。2.4疾病進程對膽道惡性腫瘤分子特征產(chǎn)生的影響如在進展期以上病人中，TP53、KRAS基因突變更為多見[13,39]。3膽道惡性腫瘤潛在治療獲益的分子靶點研究進展截至2024-04-30,已有多個藥物在中國獲批應用于膽道惡性腫瘤或其他實中國中國IDH1突變3%~7%17,2.FGFR2融合/重排0-3%40~1.79%0,0FISH/IDH1突變0-1.5%4.450.5%~1.79l0-4NTRK1-3融合/重排RET融合/重排FISH/基因測序PTEN突變3%~5%0-00~57%10.61-6]IHC/基因測序注：“-”代表尚缺乏有效來源數(shù)據(jù)FISH,熒光原位雜交PCR,聚合酶鏈反應IH靈敏度和特異度等優(yōu)勢[64]。中國膽道惡性腫瘤人群研究報道MSI-H占比僅為1.2%[13],肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌占比分別約為6.0%和4.0%[65]。歐美裔膽道惡性腫瘤人群研究報道MSI-H總體比例為2.0%,肝內(nèi)膽管癌、肝外例分別約為1.3%和1.9%,遠端膽管癌均為微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatelliteinsta表達總體陽性率為8.6%(膽囊癌12.3%、肝內(nèi)膽管癌7.3%、肝外膽管癌5.2%) 約為7.9%(膽囊癌8.0%、肝內(nèi)膽管癌8.1%、肝外膽管癌6.9%)[4]。我國的tivescore,CPS)≥1,發(fā)現(xiàn)膽道惡性腫瘤人群中CPS≥1的病人占比為32%[6表示(××個突變/Mb)。TMB數(shù)值可反映腫瘤內(nèi)產(chǎn)生腫瘤新抗原的潛力并與DNA修復缺陷密切相關，在結直腸癌等dMMR和MSI-H型腫瘤中呈現(xiàn)出較高的TMB。TMB在多種惡性實體腫瘤(如肺癌、黑色素瘤、結直腸癌等)中已被證實與對檢測樣本要求較高(新鮮組織),因此，在臨床中應用受限。高通量靶基因測最低有效測序深度應≥500×[69]。按照中華人民共和國《醫(yī)療機構臨床基因擴增檢驗實驗室管理辦法》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕194號),對中華人民共和國境內(nèi)腫瘤人群實施高通量基因測序表3膽道惡性腫瘤高通量分子檢測樣本要求取材時間保存條件離體后30min內(nèi)完成術切除組織6~48h,≤72h;活檢組織6~12h)以避免對檢測結果產(chǎn)生明顯影響8~10mL全血樣本：(1)冷藏條件下運輸，含乙二胺四乙酸真空采血管，2h內(nèi)分離血漿并提取游離DNA運輸，游離DNA樣本專用保存管，不>3~7d30min內(nèi)，提取無細胞上清液中循環(huán)腫瘤DNA瘤基因組信息[70],并且由于cfDNA是從多個腫瘤體部位脫落入血，因此，有利于更為全面地獲取和分析腫瘤異質性特征[71-72]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，動態(tài)分析血液cfDNA能夠監(jiān)測腫瘤進化和治療耐藥的發(fā)生[73-75]。因此，cfDNA結合基因高通量測序技術有望在膽道惡性腫瘤精準治療方案制訂和動態(tài)監(jiān)測中腫瘤高通量分子檢測數(shù)據(jù)有效深度應達到500倍以上。檢測實驗室必須采用結構化數(shù)據(jù)庫注釋單堿基位點變異、插入或缺失、重排(融合)、拷貝數(shù)變異等換及實驗室間評價，并應對所采用的數(shù)據(jù)分析工具(軟件)進行能力驗證。應區(qū)腫瘤高通量分子檢測報告中，需注明病理診斷信息(如膽道惡性腫瘤的組織部位、組織類型等),腫瘤細胞的百分比和數(shù)量(適用時),其他影響樣本質量的因素(如出血、壞死、是否強酸脫鈣處理)等。因檢測(2)檢測平臺，樣本高通量測序儀名稱。(3)目標區(qū)域疫治療超進展基因信息需要大panelH在膽道惡性腫瘤在中國等東亞國家以及歐美等西方國家人群中發(fā)生率均極低，/MSI-H指導進展期或復發(fā)性膽道惡性腫瘤后線治療具有可推薦性。需要注意的子檢測結果客觀、真實的重要前提。需要強調(diào)，不應將腫瘤高通量基因/蛋白等第二部分靶向治療篇根據(jù)ClinicalTrials注冊研究NCT02924376指南推薦適用范圍內(nèi)膽管癌內(nèi)膽管癌(1)普拉替尼(2)塞普替尼(1)拉羅替尼(2)恩曲替尼HER2陽性(IHC3+)KRAS2突變(1)曲妥珠單抗+帕妥珠單抗局部晚期/不可切除及轉移性膽(2)曲妥珠單抗+Tucatinib道惡性腫瘤(1)瑞戈非尼(2)索凡替尼(1)瑞戈非尼(2)索凡替尼癌中[19,32]。用藥方案：口服，13.5mg/次，1次/d,連續(xù)服用14d后停藥7d,21d為1用藥注意事項：(1)在治療前及治療后1個月、3個月進行眼科檢查，后續(xù)每3個月進行眼科檢查。(2)高磷血癥：監(jiān)測并預防高磷血癥，降低劑量或進腫瘤發(fā)生[93]。 偏低，現(xiàn)有報道為1%~7%[17,46,95-96]。用藥方案：(1)達拉非尼，口服，150mg/次，2次/d(間隔12h)。(2)曲美替尼，口服(飯前至少1h或飯后至少2h),2mg/次，1次/d,服用。持續(xù)質性肺病或肺炎時，永久停用曲美替尼。(8)嚴重發(fā)熱反應。(9)嚴重的皮膚 能導致腫瘤發(fā)生[97]。用藥方案：口服(空腹),400mg/次，1次/d;持續(xù)服用，直至疾病進展或用藥注意事項：(1)間質性肺病，1~2級者暫時停用，待癥狀消失后可恢用藥方案：口服(空腹或隨餐)。成人和12歲以上兒童病人根據(jù)體重給予對應藥物劑量，體重<50kg,120mg/次，2次/d;體重≥50kg,120mg/次，2次/藥物不良反應：最常見的實驗室檢查指標異常(≥25%),包括天冬氨酸轉用藥注意事項：(1)避免聯(lián)合應用質子泵抑制劑(如奧美拉唑等)、H2受體阻斷劑(如法莫替丁等)和抗酸藥(如碳酸氫鈉和鋁碳酸鎂等)。如果不可避服用塞普替尼膠囊。(2)QT間期延長。(3)肝損害，暫停用藥直至恢復至用藥前基線水平，再次發(fā)生3~4級肝損害者停止用藥。(4)出血，輕癥暫停用藥發(fā)生[98]。膽道惡性腫瘤NTRK基因融合總體頻率約為0.25%[99],在肝內(nèi)膽管癌中約為3.5%[20]。(減少劑量)。癥狀反復發(fā)生者永久停藥。(2)肝損害，暫停用藥直至恢復至用藥前基線水平，再次發(fā)生3~4級肝損害者停止用藥。(3)胚胎毒性。用藥方案：成人，口服(可與或不與食物同服),600mg/次，1次/d,持續(xù)600mg/次，1次/d;BSA為1.11~1.50m2,口服，500mg/次，1次/d;BSA為0.91~1.10m2,口服，400mg/次，1次/d。直到疾病進展或不可接受的毒性。藥物不良反應：最常見的不良反應(≥20%)為疲乏、便秘、味覺障礙、水疼痛、認知障礙、嘔吐、咳嗽和發(fā)熱；最常見的嚴重不良反應(≥2%)為肺部感染(5.2%)、呼吸困難(4.6%)、認知障礙(3.8%)、胸腔積液(3.0%)和骨折 (2.4%);據(jù)藥物研發(fā)機構統(tǒng)計有4.6%的病人因不良反應永久停止治療。用藥注意事項：(1)具有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、QT間期延長、心率減慢或不規(guī)律、服用本藥期間需避免進食柚子或柚子汁。(3)應盡量避免與酮康唑、伏立康唑等CYP3A抑制劑同時應用。如果病人病情需要聯(lián)合應用CYP3A抑制科醫(yī)師指導下減少恩曲替尼用藥劑量。(4)孕婦及哺乳期婦女應避免服用。2.6HER2基因擴增或過表達與家族中其他成員(包括EGFR、HER3或HER4)形成異二聚體而與各自的配體結究發(fā)現(xiàn)，肝外膽管癌中HER2基因擴增發(fā)生率為18%[100]。瘤轉移[101]。2.8KRAS基因突變用藥方案：口服(進食脂肪<30%的低脂肪膳食后即刻服用),160mg/次，1用藥注意事項：(1)肝功能Child-Pugh分級A級者無須調(diào)整決策是否調(diào)整用藥劑量。肝功能Child-Pugh分級C級者應避免應用。(2)輕、至最低治療劑量為80mg/d。(4)出血。(5)蛋白尿。用藥期間病人需定期檢查尿常規(guī)，必要時進行24h尿蛋白定量檢查。(6)高血壓病人用藥期間應密切監(jiān)測高血壓水平。(7)胃腸穿孔。(8)頭痛、震顫等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。(9)口用藥注意事項：(1)輕/中度肝功能不全者(肝功能Child-Pugh分級A/B級)無須調(diào)整用藥劑量，重度肝功能不全者(肝功能Child-PughC級)應避免應用。(2)出血。(3)高血壓病人用藥期間應密切監(jiān)測高血壓水平。(4)蛋白動/靜脈血栓。(7)可逆性后部腦病綜合征。(8)胃腸穿孔。(9)切口愈合延遲。(10)胚胎毒性。06],ICP-CL-00301試驗結果[107],分別加速批準futiba-tinib、deraza藥性中發(fā)揮作用[108-109]。ARP抑制劑后，較IDH1野生型細胞株顯示出>10倍的細胞病死率[111]。PARP抑制劑(奧拉帕利單藥或聯(lián)合ceralasertib等)治療攜帶IDH1突變肝內(nèi)膽管根據(jù)根據(jù)ClinicalTrials注冊研究NCT02628067[112]、NCT03875235[1指南推薦適應證指南推薦適用范圍意見級別帕博利珠單抗局部晚期/不可切除或轉移性膽道惡性腫瘤病人，經(jīng)腫瘤組(1)度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱+帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼局部晚期/不可切除及轉移性、或腫瘤根治性術后復發(fā)及轉后據(jù)，且病人難以耐受鉑類化療藥物毒性反應而注：IHC為免疫組織化學dMMR為錯配修復缺陷MSI-H為高雖然多項相關I/Ⅱ期臨床試驗已證明免疫聯(lián)合、雙免聯(lián)合治療方案的安全性較高，但免疫檢查點抑制劑相關AE可能涉及身體的任何器官或系統(tǒng)，其中胃E等重要信息。在治療過程中，臨床醫(yī)師需始終高度警惕，指南》、《NCCN免疫治療相關毒性的管理指南2022.4版》、《中國臨床腫瘤學會免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2023版》、《免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識(2020版)》等執(zhí)行。索范圍。截至2024-04-30,美國臨床腫瘤學會(AmericanSocietyofClinicalogy,ESMO)會議報道數(shù)據(jù)(含摘要和壁報),均被納入指南信息檢索范圍。[1]JarnaginWR,ShoupM.Surgicalmanagementofcholangiocarcinoma[J].SeminLiverDis,2004,24(2):189-199.[2]SohalDP,ShrotriyaS,AbazeedM,etal.Molecularcharacteristi[3]NagtegaalID,OdzeRD,KlimstraD,eationoftumoursofthedigestivesystem[J].Histopatholo6(2):182-188.[4]WeinbergBA,XiuJ,LindbergMR,etal.Molecularprofilingofbherapeutictargets[J].JGastrointestOncol,2019,1 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