糖尿病血脂異常的治療ABC

糖尿病血脂異常的治療新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院錢熙國Ⅱ型糖尿病血脂異常的表現(xiàn)甘油三酯升高HDLC降低LDLC正常或輕度增加非HDLC增加小而密的LDLC增加糖尿病血脂控制目標亞太地區(qū)Ⅱ型糖尿病政策組2002年轉引自《中國糖尿病防治指南》2004年良好一般不良Ch(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDLC(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9LDLC(mmol/L)<2.52.5-4.0>4.0TG(mmol/L)<1.5<2.2≥3.2血脂異常的飲食治療營養(yǎng)原則脂肪和油類飽和脂肪酸平衡單不飽和多不飽和脂肪酸復合碳水化合物蛋白質達到和保持理想體重25-30%飲食總熱卡<3/1脂防和油類55-65%飲食總熱卡≤15%飲食總熱卡亞太地區(qū)Ⅱ型糖尿病政策組2002年轉引自《中國糖尿病防治指南》2004年2004年ADA對血脂異常的建議

（DiabetesCare2004;27csup1):s68生活方式調整應集中在減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，減肥，增加體力活動，戒煙，這些對改善DM的脂質有益。（A）若調整生活方式不使脂質達標，應用藥物治療。（A）治療推薦和治療目標篩選成人糖尿病每年至少檢查一次血脂。若未達標，則需要經常地檢查。若血脂在低危險值（LDL<100mg/dL,HDL.50mg/dL,TG<150mg/dL),則每兩年查一次。LDLC降到<100mg/dL定為初級目標.(B)用他汀類降LDLC能減少必血管事件.(A)年齡>40歲，Ch≥135mg/dL的糖尿病人，不論其基礎LDL水平，他汀治療可達到LDL下降30%.(A)兒童和青少年DM病人，用醫(yī)學營養(yǎng)治療和藥物，使LDLC<100mg/dL.(E)降低TG<100mg/dL(1.7mmol/L)，升高HDLC>40mg/dL(1.15mmol/L)女性HDLC比男性高10mg/dL是合適的.（C）2004年ADA對血脂異常建議01用貝特類降低TG，升高HDLC對伴有臨床CVD，低HDL和接近正常LDL水平的糖尿病人伴隨減少心血管事件.（A）02聯(lián)合應用他汀和貝特類（或煙酸）對過到血脂靶標可能是必需的，但對心血管事件減少的結果和安全性尚未評估.（E）2004年ADA對血脂異常建議2004年ADA對治療糖尿病

血脂異常優(yōu)先順序生活方式干預他汀首選其他：離子樹脂，膽固醇吸收抑制，斐諾貝特或煙酸降LDLC生活方式干預煙酸或貝特類升高HDLC2004年ADA對治療糖尿病

血脂異常優(yōu)先順序生活方式干預控制血糖貝特類（吉非羅齊，斐諾貝特）煙酸大劑量他?。ú∪艘灿懈週DLC）首選：改善血糖控制加大劑量他汀次選：改善血糖控制加他汀加貝特類第三選：改善血糖控制加他汀加煙酸20162015降TG聯(lián)合治療90年代5個他汀類的研究奠定了

他汀類作為調脂藥的基石4S（1994、辛伐他汀）WOSCOPS（1995、普伐他?。〤ARE（1996、普伐他?。〢FCAPS（1998、洛伐他?。㎜IPID（1998、普伐他?。?個循證醫(yī)學共有30,817人平均隨訪5.4年90年代5個他汀類循證醫(yī)學的薈萃分析

(4S,WOSCOPS,CARE,AFCAPS/TexCAPS,LIPID)

總共30817人，平均隨訪5.4年，他汀類治療，使

＊TC↓20%＊重大冠心病事件↓31%

＊LDL-C↓28%＊心血管病死亡率↓27%

＊HDL-C↑5%

＊TG↓13%

每千人年絕對減少總死亡16例,減少心血管死亡14例.

大規(guī)模長期他汀類臨床驗證小結名稱人數(shù)時間(年)用藥↓LDL-C%危險比oddskatio(95%CI總死亡率CHD事件4S44445.4舒降之20-40mg/天vs安慰劑350.69(0.56-0.84)0.62(0.54-0.72)LIPS16773.9來適可80mg/天vs安慰劑270.72(0.46-1.11)0.70(0.64-0.95)HPS205365.0舒降之40mg/天vs安慰劑30.30.86(0.84-0.94)0.72(0.66-0.78)WOSCOPS65954.9普拉固40mg/天vs安慰劑260.78(0.60-1.01)0.69(0.56-0.84)CARE41595.0普拉固40mg/天vs安慰劑280.91(0.74-1.43)0.75(0.65-0.90)AFCAPS66055.2洛伐他汀40mg/天vs安慰劑251.04(0.76-1.43)0.60(0.43-0.83)LIPID90146.1普拉固40mg/天vs安慰劑250.76(0.67-0.86)0.75(0.66-0.84)POSTCABG13514.3洛伐他汀40mg/天vs5mg/天38.5(24.5)0.91(0.57-1.48)0.87(0.54-1.10)ALLHAT_LLA103554.8普拉固40mg/天vs一般治療27.7(16.7)0.99(0.87-1.11)0.91(0.79-1.38)PROSPER58043.5普拉固40mg/天vs安慰劑340.97(0.83-1.14)0.81(0.69-0.94)ASCOT-LLA103053.3立妥普10mg/天vs安慰劑31.20.87(0.71-1.06)0.71(0.59-0.86)ALERT21025.4來適可80mg/天vs安慰劑321.02(0.81-1.30)0.65(0.48-0.88)更大幅度降低LDL-C能否更顯著降低冠心病事件？

LDL-C

Change

and

CHD

Incidence

In

Major

LDL

Cholesterol

Lowering

Trials01020304050600102030405060%

Decrease

In

LDL-C%DecreaseInCHDLRC-CPPTCAREWOSCOPS4SPOSCH?LIPIDAFCAPSHPS最新薈萃分析的結果

58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45試驗時間 危險性降低（%）LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%）

58項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低(mmol/l)試驗時間02-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026預計LDL-C降低幅度與冠心病減少的程度LDL-C降低(mmol/L)LawMR.BMJ,2003;326:1423年齡(歲)0.61.01.41.82.22.63.05039566877848891602741526168747970203141495662671他汀類的臨床獲益與服藥時間相關2治療時間越長,獲益越大3LDL-C降低幅度越大,獲益越明顯4LDL-C降低≥1.5mmol/l,獲益最明顯5相當于服用他汀后LDL-C降低40%.現(xiàn)有的他汀類研究結果表明LDL-C和CHD的對數(shù)線性關系現(xiàn)有的他汀類降低LDL-C水平約30-40%時

所需的劑量（標準劑量）※對比（NCEP報告Ciraclation2004;110:227)藥物立普妥Atorvastatin美降之Lovastatin普拉固Pravastatin舒降之Simvastatin來適可FluvastatinCRESTORrosuvastatin羅蘇伐他汀劑量mg/日10404020-4040-805-10LDL降低%39313435-4125-3539-45※

這些藥物最大劑量均為80mg，從標準劑量起，劑量每增加一倍，LDLC水平降低效6%?！鵕osavastatin最大劑量為40mg。降LDL-C治療的療效限度用標準劑量他汀只能使LDL-C↓30-40%，對于基線LDL-C相對較高者，無法達標。加大劑量，費用倍增,毒性增加。除LDL-C外，還有其他危險因素，包括：●hsCRP●ApoCⅢ●HDLC●LP（a）●小而密LDL●高半胱氨酸●TG●纖維蛋白原●纖溶血凝因素（PAI-1）NCEPATPⅢ2004年對LDLC

目標的修訂意見冠心病或冠心病等危病

（10年危險>20%）冠心病等辭危病包括：1、非CHD和其他動脈粥樣硬化?。ㄖ車懿。怪鲃用}痛，頸動脈病-TIA或頸A起原的卒中或頸A狹窄>50%)2、糖尿病3、兩個以上危險因素體10年硬性CHD>20%，危險因素包括：吸煙、高血壓（>140/90mmHg或正在服用降壓藥、HDLC低<40mg/dL、早發(fā)冠心病家族史（男性<55歲、女性<65歲）、年齡（男≥45、女≥55）(Circulation2004;110:227-239)LDLC目標<100mg/dL(2.6mmol/L)NCEPATPⅢ2004年對LDLC

目標的修訂意見極高危病人極高危病人指有明確CVD，加上1、多個主要危險因素（尤其糖尿?。?、嚴重且難以控制的危險因素（尤其持續(xù)吸煙）3、代謝綜合征的多個危險因素（尤其TG≥20040mg/dL（2.2mmol/L)加上非HDC≥130mg/dL（3.36mmol/L)伴低HDLC<40mg/dL（1.03mmol/L)4、急性冠脈綜合征(Circulation2004;110:227-239)LDLC目標<70mg/dL(1.816mmol/L)心臟保護研究

糖尿病亞組研究近6000名男性和女性糖尿病病人,年齡40–80歲1981名伴冠心病史3982名無冠心病史隨機接受舒降之40mg或安慰劑平均隨訪5年目的—評估無論基線膽固醇水平如何，辛伐他汀和/或抗氧化劑治療對伴或不伴冠心病的糖尿病患者的長期益處主要終點—首次主要冠脈事件*和首次主要血管事件**患者的負責醫(yī)生認為這些病人對他汀類藥物沒有明確的適應癥或禁忌癥

*非致死性心梗或冠脈疾病性死亡**主要冠脈事件、任何類型的中風何冠脈或非冠脈血管重建術AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;HeartProtectionStudy

CollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.舒降之

對LDL-C的作用

糖尿病患者中每10人有9人治療達標*

*HPS研究第四個月

**由于3名患者在第四個月重新分組，這些患者與后來HPS發(fā)表的報告不同(3982名和1981名)。LDL-C達標的病人百分比未受影響

***基于糖尿病患者的隨機抽樣AdaptedfromArmitageJ,CollinsRHeart2000;84:357-360.

92%91%020406080100不伴冠心病伴冠心病結果來自5年的心臟保護研究(HPS)中近6000名伴或不伴冠心病的糖尿病病人，顯示予以辛伐他汀40mg治療，92%無冠心病的糖尿病病人和91%伴冠心病的糖尿病病人達到LDL-C歐洲治療指南目標值<3mmol/L(115mg/dl)***病人百分比(%)n=3985**n=1978**舒降之

對首次主要血管事件的作用

全部患者和糖尿病患者25.219.80102030全部患者*5年發(fā)生主要血管事件的病人百分比(%)2585名

患者發(fā)生事件**包括冠心病、非冠脈阻塞性血管疾病,糖尿病或經治療的高血壓AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;HeartProtectionStudyCollaborative

GroupLancet2003;361:2005-2016.危險性下降24%(p<0.0001)2033名患者發(fā)生事件安慰劑辛伐他汀25.120.2糖尿病患者748名

患者發(fā)生事件危險性下降22%

(p<0.0001)601名患者發(fā)生事件n=10,267n=10,269n=2985n=2978舒降之

對首次和隨后的主要血管事件的作用

全部患者和糖尿病患者3602690200300400全部患者*每1000人中5年發(fā)生首次和隨后主要血管事件的數(shù)目2585名

患者發(fā)生3697次

事件*包括冠心病、非冠脈阻塞性血管疾病,糖尿病,或接受治療的高血壓AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.服用辛伐他汀每1000人可避免91次事件2033名患者發(fā)生2763次事件安慰劑辛伐他汀371286糖尿病患者748名

患者發(fā)生

1109次

事件601名患者發(fā)生852次

事件n=10,267n=10,269n=2985n=2978100服用辛伐他汀每1000人可避免85次事件舒降之

對糖尿病患者的作用

主要冠脈事件、中風、血管重建5年發(fā)生事件的病人百分比(%)*p<0.0001;**p<0.01;***p=0.02AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.27%

危險下降*安慰劑辛伐他汀01015主要血管事件中風血管重建n=2985n=2978n=2985n=2978n=2985n=297812.66.59.45.024%危險下降**10.48.717%

危險下降***5舒降之

對既往無心血管疾病的糖尿病患者的作用

主要血管事件

0510155年發(fā)生主要血管事件的病人百分比(%)危險下降33%

(p=0.0003)安慰劑n=145513.5n=14579.3辛伐他汀AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.05102025基線LDL-C

<3.0mmol/L20.915.7n=1207n=1219基線LDL-C<3.0mmol/L無心血管疾病

11.18.0n=668n=6755年發(fā)生主要血管事件的病人百分比(%)危險下降27%(p=0.0007)危險下降30%(p=0.05)15AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.舒降之

對糖尿病患者的作用

低基線LDL-C水平

安慰劑舒降之0102030血糖控制不理想(HbA1C

7.0%)血糖控制理想(HbA1C<7.0%)n=1355n=1334n=1595n=161027.522.622.618.3危險下降21%(p=0.002)危險下降21%(p=0.002)AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.舒降之

對糖尿病患者的作用

無論血糖控制是否理想安慰劑辛伐他汀5年發(fā)生主要血管事件的病人百分比(%)舒降之

對糖尿病患者的作用

伴或不伴接受治療的高血壓或肥胖0102030不伴有接受治療的高血壓22.317.9n=1783n=1782伴有接受治療的高血壓29.123.6n=1202n=1196瘦n=64624.019.6n=629胖n=112324.020.3n=1060安慰劑辛伐他汀010203022%

危險下降*21%

危險下降*17%

危險下降*無論是否伴有接受治療的高血壓無論BMI高低AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.*p<0.055年發(fā)生主要血管事件的病人百分比(%)22%危險下降舒降之

對糖尿病患者的作用

年齡和性別

010203040<65歲20.115.7n=1696n=1675

65歲31.625.9n=1289n=1303男性n=208327.822.8n=2064女性n=90218.614.2n=914安慰劑辛伐他汀01020304024%

危險下降*21%

危險下降*21%

危險下降*25%

危險下降*無論年齡無論性別AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.*p<0.055年發(fā)生主要血管事件的病人百分比(%)在心臟保護研究>20,000患者中

舒降之

40mg的安全性和安慰劑相似病人百分比(%)辛伐他汀

(n=10,269)4.8%安慰劑

(n=10,267)5.1%0246810100AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.因各種不良反應停藥研究中發(fā)生肌痛的病人百分比1年 1 2 3 4 5 62辛伐他汀40mg 5 6 6 6 6 73安慰劑 5 6 6 6 7 74按年發(fā)生率計算，辛伐他汀40mg肌病*的危險高于安慰劑0.01%5在心臟保護研究>20,000患者中6舒降之40mg肌痛的發(fā)生率和安慰劑相似7在心臟保護研究>20,000患者中

舒降之

40mg有助于保護腎臟功能辛伐他汀(n=7999)安慰劑(n=7697)024685年血漿肌酐濃度的升高(

mol/L)108.9%7.1%-20%(p<0.0001)AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.心臟保護研究

主要醫(yī)學結論在近6000名糖尿病患者中辛伐他汀40mg*使超過90%的患者達到歐洲指南的LDL-C目標

辛伐他汀顯著降低下列危險主要血管事件達22%(p<0.0001)中風達24%(p=0.01)血管重建達17%(p=0.02)辛伐他汀的益處顯然不受冠心病史、血糖控制、基線LDL-C水平、高血壓狀態(tài)、肥胖、年齡和性別影響辛伐他汀治療耐受性良好，安全性和安慰劑相似*HPS研究第四個月時，基于糖尿病人的隨機取樣AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;ArmitageJ,CollinsRHeart

2000;84:357-360;HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.CARDS研究概述ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.第一個針對2型糖尿病患者的他汀一級預防試驗1入選標準：2型糖尿病患者，有較高的心血管發(fā)病或死亡危險，但無確定的臨床心血管疾病共入選2838名糖尿病患者，至少有一個其它心血管危險因素2多中心、隨機雙盲、安慰劑對照，阿