控制兒童哮喘如何選擇用藥

控制兒童哮喘如何選擇用藥劉世英北京兒童醫(yī)院慢性病的控制通常治療的部分是冰山露出水面的山峰哮喘控制情況如何？GINA：2004年全球哮喘疾病負擔報告”…Itisnowestimatedthatasmanyas300millionpeopleofallages,andallethnicbackgrounds,sufferfromasthmaandtheburdenofthisdiseasetogovernments,healthcaresystems,families,andpatientsisincreasingworldwide.”各年齡段、各種族的哮喘患者總數(shù)達3億人MasoliM,etal.Allergy2004.哮喘發(fā)病率世界地圖36.7哮喘病死率世界地圖MasoliM,etal.Allergy2004.學齡前兒童哮喘同成年人及年齡較大的兒童相比，學齡前兒童有以下特點：哮喘發(fā)病增長最快喘息的發(fā)病最高每周就醫(yī)次數(shù)最高住院率：是年長兒童的3倍是成年人的6倍18016014012010080604020076808488929600Year每周新發(fā)生的哮喘病例，英國(per100,000ofagegroup)0–4years5–14years15yearsNationalAsthmaCampaign.AsthmaJ2001;6(Suppl):3–14.AsthmaInsightsandRealityinLatinAmerica全球的AIR系列研究AIRJAIRCEEAIRCAIRAAIRNZAIRLAAIR=AsthmaInsight&Reality了解當前在不同國家和地區(qū)，哮喘的癥狀嚴重程度和控制程度01客觀評價癥狀的嚴重程度、醫(yī)療衛(wèi)生資源的使用、治療的現(xiàn)狀、患者生命質量等02入選患者滿足以下條件：診斷為哮喘同時伴有哮喘癥狀或者接受哮喘治療03AIR系列研究的目標和設計01美國02西歐：法國、德國、意大利、荷蘭、西班牙、瑞典、英國03亞太地區(qū):中國大陸、香港地區(qū)、韓國、馬來西亞、菲律賓、新加坡、臺灣地區(qū)、越南04日本05中東歐:保加利亞、克羅地亞、捷克、匈牙利、拉脫維亞、立陶宛、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、烏克蘭全球AIR調(diào)研的參加國家、地區(qū)拉丁美洲：阿根廷、巴西、治療、哥倫比亞、哥斯達黎加、厄瓜多爾、墨西哥、巴拉圭、秘魯、烏拉圭、委內(nèi)瑞拉其他：加拿大、土耳其、澳大利亞、新西蘭……參與國家數(shù):40+被調(diào)查患者總數(shù):>11,506全球AIR調(diào)研的參加國家、地區(qū)各國家和地區(qū)研究人群的疾病嚴重程度相似EuropeMild19%Intermittent44%Moderate19%Severe18%USSevere19%Moderate22%Mild16%Intermittent43%JapanAsiaPacificMild20%53%Moderate16%SevereModerate19%Severe11%Severe15%Intermittent54%IntermittentMild12%RabeKF,etal.JACI2004.RabeERJ2000.AdamsJACI2002.AdachiAerugi2002.LaiJACI2003.與快速緩解藥物相比，抗炎藥物的使用有限0SevereModerateMildIntermittent0SevereModerateMildIntermittent1020304050607080901000102030405060708090100快速緩解藥物抗炎藥物日本91111748715024102030405060708090100亞太地區(qū)59111287585151歐洲81183026264475760102030405060708090SevereModerateMildIntermittent100美國7870422010181680SevereModerateMildIntermittent使用吸入性糖皮質激素治療的情況5%55%30%10%亞太地區(qū)僅9%采用吸入性糖皮質激素治療中國僅6%采用吸入性糖皮質激素治療患者會過高估計哮喘實際控制水平Rabeetal.EurRespirJ2000;;Laietal.JAllergyClinImmunol2003;Adachietal.Arerugi2002304060050美國歐洲患者數(shù)(%)1020亞太地區(qū)日本患有嚴重持續(xù)哮喘癥狀的患者良好控制哮喘控制的自我評估:完全控制“我孩子的哮喘并不嚴重”“我有哮喘，這是生活的一部分”AIRE:歐洲達到GINA哮喘控制的患者僅5％Rabeetal.EurRespirJ200001僅有5%的患者02達到哮喘的控制生命質量：活動嚴重受限29303737404447拉丁美洲252330313636472123272931354137363637444751191511291743330102030405060社會活動職業(yè)選擇家務生活方式日常體力活動睡眠運動日本亞太地區(qū)歐洲美國%ofpatientsRabeKF,etal.JACI2004.NeffenH,etal.PAHO2005.發(fā)作次數(shù)高（住院、急診）292392510730191547131001020304050上年不定期急診上年急診治療上年住院治療病人百分數(shù)%504322拉丁美洲RabeKF,etal.JACI2004.NeffenH,etal.PAHO2005.日本亞太地區(qū)歐洲美國哮喘導致頻繁誤工誤學5831拉丁美洲36264317492553300102030405060過去一年中由于哮喘誤學病人%RabeKF,etal.JACI2004.NeffenH,etal.PAHO2005.日本亞太地區(qū)歐洲美國過去一年中由于哮喘誤工我們達到GINA的治療目標了嗎?2.3%2.6%達到GINA目標NeffenH,etal.PAHO2005.AIRLAAsthmaInsightsandRealityinLatinAmerica56%54%39%52%57%47%34%69%0%20%40%60%80%100%日間癥狀夜間憋醒影響睡眠住院兒童成人在中國，哮喘制約了患者的正常生活Laietal.JAllergyClinImmunol2003;111(2)263-268在一年中，因哮喘而需要住院或急診治療的患者33%因哮喘而改變自己原來生活方式的患者63%因哮喘而誤工的患者58%因哮喘而有睡眠障礙的患者68%因哮喘而無法進行運動和休閑活動的患者79%因哮喘而無法進行正常的體力活動的患者74%哮喘患者和醫(yī)師可能對哮喘的嚴重程度和疾病的影響估計不足AIR系列研究的主要發(fā)現(xiàn)<5%的哮喘患者達到GINA的疾病控制目標針對持續(xù)性哮喘患者的維持治療不足抗炎藥物的使用不足全球哮喘管理的現(xiàn)狀與指南相比，仍有較大差距結論1990年27市兒童哮喘患病率波動在0.09-2.6%之間2000年我國兒童(0-14歲)哮喘的平均累積患病率為1.97%,比1990年上升了64.8%2000年波動在0.52-3.34%之間北京人口1200萬,0-14歲兒童占26%，按2%患病率計算約6.24萬哮喘兒童2341我國兒童哮喘發(fā)病情況兒童哮喘的經(jīng)濟、社會影響全國兒童哮喘防治協(xié)作組.中華兒科雜志2003;41(2):123-1271兒童1年內(nèi)因病誤學10天以上者2每年因哮喘發(fā)作花費1000元以上者3家長每年誤工10天以上者447%527%678%7哮喘對中國兒童的危害性AsthmaInsightandRealityinAsiaPacific,AIRIAPExecutiveSummary,2001GSK在中國，過去一年中：有71.8％哮喘兒童需要急診治療有60.5％哮喘兒童因哮喘而誤學雖然，證據(jù)顯示兒童的癥狀是非常嚴重的，但是有超過一半的接受調(diào)查的家長卻說：“他們孩子哮喘癥狀控制得很好?！盢o.32000年全國31省43個城市432500（0-14歲）兒童哮喘調(diào)查顯示：50%哮喘患兒在發(fā)病后3年才得到正確診斷16.0%哮喘患兒既往從未診斷No.2No.1我國兒童哮喘的診斷概況中國哮喘兒童的用藥情況全國兒童哮喘防治協(xié)作組.中華兒科雜志2003;41(2):123-127使用激素治療使用吸入激素治療（ICS）32%13%6672例現(xiàn)患哮喘患兒哮喘死亡與疾病嚴重度的關系嚴重哮喘36%中度哮喘31%輕度哮喘33%Robertson,PediatrPulmonol,1992兒童哮喘致死性急性加重與用藥史相關%(Beckeretal.JACI2004:264-266)在7年期間，61例在運動時死亡的哮喘患者%使用控制藥物情況*是否未知5%77%18%43%7%31%16%大多數(shù)患者考慮是輕度間歇或輕度持續(xù)性哮喘*控制藥物：ICS或色苷酸鈉早期治療與肺功能改善Agertoft&Pedersen,RespMed1995FEV1的每年增長（%預計值）1086420<22-33-5>5吸入激素前的哮喘患病時間(年)醫(yī)生未能正確掌握GINA要求的規(guī)范化治療患者對哮喘缺乏了解依從性不夠期望值過低吸入糖皮質激素使用不足導致哮喘控制不理想的原因針對哮喘加重和急性加重的治療急性加重1急性加重2癥狀3急性加重4口服糖皮質激素5在病情惡化的早期積極治療預防急性加重6閾值7癥狀8閾值9治療急性加重以預防住院和死亡10達到哮喘控制的時間100年改善(%)天周月沒有夜間癥狀清晨PEFFEV1氣道高反應性未使用速效

2激動劑Woolcock.ERS2000第1階段第2階段如何選擇兒童哮喘控制藥物？吸入糖皮質激素（ICS）是目前最有效的控制藥物，推薦用于所有級別的兒童持續(xù)性哮喘：控制哮喘癥狀減少急性加重的發(fā)作頻率減少住院次數(shù)改善生活質量改善肺功能改善氣道高反應性減少運動誘發(fā)的支氣管痙攣——GINA2005（證據(jù)級別A）ICS：兒童哮喘最有效的控制藥吸入糖皮質激素的安全性良好對下丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA）的抑制作用

ICS<400μg/d無明顯抑制作用

對兒童生長的影響

長期使用ICS者最終可達到正常成人身高，而未控制的嚴重哮喘卻會對身高產(chǎn)生不良影響，最終影響成年后的身高生長延遲作用呈劑量依賴性，ICS100－200μg/d無明顯不良作用

ICS對生長速率的影響主要出現(xiàn)在治療第1年，并不預示成年后身高4－10歲對ICS的生長延遲作用最敏感骨質疏松癥和骨折風險

長期使用ICS對骨密度無不良作用，不增加骨折風險

GINA2005長期使用ICS不增加骨折風險男孩女孩0123452468101214161801234524681012141618%%哮喘哮喘哮喘+ICS哮喘+ICS(TPvanStaa.BoneMinerRes2004)目前尚未有研究報道兒童應用吸入糖皮質激素增加骨折風險－GINA2005氟替卡松對兒童生長發(fā)育影響很小周數(shù)52安慰劑(N=106)FP50g一天二次(N=111)FP100g

一天二次(N=108)7654321048444036322824201612840平均身高的改變p=0.308(cm)AllenDBetal,theJournalofPediatrics,1999;132:472-7“總體而言，在所有我們回顧的研究中，丙酸氟替卡松是所有吸入型糖皮質類固醇激素中對兒童生長發(fā)育影響最小的?！?/p>

SorenPedersen博士

GINA科學委員會成員ABC仍未能獲得哮喘控制的患者應該怎么辦？對于已使用中高劑量ICS繼續(xù)增加ICS劑量?添加其他藥物?01如何選擇治療策略02吸入激素療效與副作用劑量效應曲線Pedersen&O'Byrne,Allergy1997;52(39):1–341期望效果2副作用3效應4劑量5利：弊比值糖皮質激素（特別是吸入激素）不能抑制哮喘氣道的所有炎癥反應，主要作用于炎癥連鎖反應的起始階段。一般情況下，腎上腺糖皮質激素抑制嗜酸性細胞和淋巴細胞活化過程，減少其炎性介質的產(chǎn)生，但較少影響中性粒細胞，甚至可能加重中性粒細胞介導的炎癥過程。大量研究表明，糖皮質激素對白三烯的生成與釋放的抑制甚微，且在某些情況下白三烯的合成還有增加。有報導糖皮質激素還可誘導生長因子和/或膠原的合成。（WenzelSEAmJRespirCritCareMed1997;156:737）糖皮質激素治療的局限性哮喘病人的治療方案加吸入長效?2激動劑加倍劑量吸入激素加緩釋茶堿加抗白三烯藥物如控制不好:低劑量吸入激素傳統(tǒng)觀點2002年GINA吸入激素+LABA重度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)輕度間歇按需使用速效2受體激動劑吸入激素GINA2002年哮喘長期治療方案吸入激素聯(lián)合長效β2激動劑針對哮喘兩大發(fā)病環(huán)節(jié)進行治療，發(fā)揮協(xié)同作用，療效更好，而激素用量減少，不會使β2受體興奮性下調(diào)。吸入激素和長效β2激動劑以同一裝置吸入，藥物可等比均勻地沉積于氣道，更能發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，從而提高其藥物療效并可方便病人使用，提高用藥依從性。2002GINA推薦ICS+LABA作為中重度哮喘的首選優(yōu)于單一激素治療01“對于中度持續(xù)性哮喘的患兒，在ICS基礎上添加另一種藥物優(yōu)于增加ICS劑量，而吸入長效β2受體激動劑（LABA）是目前被研究最多的添加藥物?！薄狦INA2005（證據(jù)級別B）01Yes01聯(lián)合治療世界上第一個復方制劑產(chǎn)品--舒利迭?吸入長效2受體激動劑-沙美特羅

吸入激素--丙酸氟替卡松準納器?舒利迭協(xié)同作用的臨床療效：對肺功能的作用是疊加還是協(xié)同？Kavuruetal.JAllergyClinImmunol2000-30-20103070天數(shù)0和基礎值比較清晨

PEF變化均值(L/min)721426384沙美特羅安慰劑5040200-106014355677284970舒利迭(沙美特羅/氟替卡松)50/100FP100C=