冠心病抗栓治療-2

冠心病抗栓治療葛均波復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所復(fù)旦大學(xué)干細(xì)胞與組織工程研究中心背景1980年DeWood等在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了具有劃時(shí)代意義的文章

STEMI4h

87%

12-24h

65%

證實(shí)急性血栓形成是AMI的主因血管內(nèi)超聲、血管鏡等發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊的破裂薄的纖維帽炎癥細(xì)胞少量平滑肌細(xì)胞受侵蝕的內(nèi)皮激活的巨噬細(xì)胞厚的纖維帽泡沫細(xì)胞完整的內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞增多AdaptedfromLibby.Circulation.1995;91:2844-2850無炎癥細(xì)胞不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊急性冠脈綜合征（ACS）與動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性血小板聚集、粘附不穩(wěn)定心絞痛非ST段抬高型心梗ST段抬高型心肌梗死斑塊破裂后血栓的進(jìn)展與ACS不同臨床表現(xiàn)

AdaptedfromFusterV.NEnglJMed.1992;326:242-250,withpermission.Author AspirinNoaspirin nDeathDeathnDeathDeathFollow-up orMI orMIThéroux 24306 2362156dRISC 39962639710683mLewis 6251031641216512wCairns 276617279223618m冠心病抗血小板治療11trials4126patientsreductionofMI/Stroke/vascAntiplateletTrialist'sCollaboration,BMJ,1994冠心病抗血小板治療COX,環(huán)氧化酶;ADP,二磷酸腺苷;TxA2,

血栓烷A2SchaferAIAmJMed1996;101:199–209抗血小板治療機(jī)制抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組推薦：

75-150mg阿司匹林為最佳劑量AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.ASAdose %比值下降500–1500mg/天160–325mg/天 75–150mg/天 <75mg/天 任何阿司匹林劑量 23%±2

(p<0.0001)對(duì)照更好阿司匹林更好阿司匹林抵抗問題臨床中一小部分患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林無明顯效果,故提出此問題目前尚無準(zhǔn)確的定義報(bào)道的發(fā)生率為5-25%出現(xiàn)阿司匹林抵抗問題的確切機(jī)理不十分清楚阿司匹林抵抗的發(fā)生率Gum等，通過測(cè)定血小板聚集率發(fā)現(xiàn)ASA抵抗發(fā)生率為5%，半應(yīng)答者發(fā)生率為24%；Topol報(bào)道為5.2%Gum等，通過PFA-100(plateletfunctionanalyzer)發(fā)現(xiàn)ASA抵抗發(fā)生率為9.5%，其它文獻(xiàn)報(bào)道ASA抵抗發(fā)生率為10%-20%或8%-45%CURE–主要療效結(jié)果

主要終點(diǎn)(2)20%RRRpn=12,562獲益在用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加0123456789101112隨訪月數(shù)復(fù)發(fā)缺血事件的病例%*01014124862標(biāo)準(zhǔn)治療?氯吡格雷+標(biāo)準(zhǔn)治療?TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile?包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng)PCI-CURE:氯吡格雷的長期療效a=mediantimefromrandomizationtoPCI(10days)b=30daysaftermediantimeofPCI?upto12months?ontopofstandardtherapyincludingASA10040100200300400累積事件發(fā)生率隨訪天數(shù)ab安慰劑?

氯吡格雷?TheCUREInvestigators.LancetAugust200112.6%8.8%從隨機(jī)到隨訪結(jié)束的心血管死亡或心梗總和31%RRRp=0.002n=2658PCI病人長期氯吡格雷治療的益處27%RRRp=0.02波立維*安慰劑*#心梗，中風(fēng)或死亡(%)隨機(jī)化后的月數(shù)0369128.5%11.5%*OntopofstandardtherapyincludingASA#Allpatientsreceived波立維postPCIuptoday28051015SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

見效早

受益隨著時(shí)間增加良好治療的病人

氯吡格雷的長期統(tǒng)一效果0.60.811.2GPIIb/IIIa抑制劑

是 (N=826)

否 (N=1289)ACS

是 (N=1407)

否 (N=694)糖尿病

是 (N=560)

否 (N=1556)支架

是 (N=1616)

否 (N=500)男性 (N=1510)女性 (N=606)總數(shù) (N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.1 26.90.4Hazardratio(95%CI)安慰劑*較好波立維*較好RRR(1年時(shí)的效果，中風(fēng)或死亡)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420*OntopofstandardtherapyincludingASA新型抗血小板藥物最近的臨床證據(jù)表明：替卡格雷（PLATO）可能優(yōu)于氯吡格雷普拉格雷（TIMI-38）、坎格雷洛等新型抗血小板藥物的證據(jù)正在積累中凝血系統(tǒng)的激活最初的止血內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織釋放組織因子TF+VIICa2+4.分泌纖維蛋白+血細(xì)胞1.黏附2.活化3.聚集

Xa V,Ca2+PF3凝血酶原凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白共同通路Ca2+LMWHUFH表面損傷XIIXIIXVIIICa2+PF3XX肝素在ACS治療的作用P.Throuxetal.NEnglJMed1992;327:141-5

肝素治療停止安慰劑

阿司匹林

肝素

阿司匹林+肝素03691215183090隨訪天數(shù)100908070600未發(fā)生事件的比例(%)普通肝素+阿司匹林優(yōu)于阿司匹林單用肝素聯(lián)用阿司匹林更有效OlerA,etal.JAMA1996;276(10):811-815.Theroux1988110RiscGroup1980Cohen1990Cohen1994Holdright1994Gurfinkel1995相對(duì)危險(xiǎn)度匯總(95%CI:0.44-1.02)肝素聯(lián)用阿司匹林更有利單用阿司匹林更有利相對(duì)危險(xiǎn)度N=243N=399N=69N=214N=285N=1431996年FRISC評(píng)價(jià)低分子肝素(法安明)是否可用于UCAD的抗凝治療第一項(xiàng)低分子肝素治療UCAD的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶?、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(n=1506)對(duì)比：法安明+ASAvs安慰劑+ASAWallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC：試驗(yàn)設(shè)計(jì)N=15067,500IUqd(n=746)(n=760)天數(shù)6 35-45 150住院患者胸痛≤72小時(shí)法安明法安明120IU/kgscbid安慰劑Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC結(jié)果：急性期法安明較安慰劑顯著減少急性期的死亡或MI事件P法安明安慰劑死亡或心肌梗死(%)相對(duì)危險(xiǎn)性63%Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC結(jié)果：急性期(聯(lián)合終點(diǎn))法安明安慰劑死亡或心肌梗死(%)相對(duì)危險(xiǎn)性48%法安明較安慰劑顯著減少急性期的聯(lián)合終點(diǎn)（死亡、MI和血運(yùn)重建）Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568FRISC結(jié)果：高風(fēng)險(xiǎn)高受益死亡或心肌梗死(%)20100071421283542天P<0.01法安明安慰劑cTnT+cTnT-Lindahl.JACC1997;29:43-8FRISC結(jié)果：法安明良好的安全性dalteparinplacebo(n=746)(n=760)

Acute0.8%0.5%

Extended0.3%0.3%0.8％0.5％0.3％0.3％法安明安慰劑(n=746)(n=760)急性期延長期在急性期和延長治療期間嚴(yán)重出血的發(fā)生率Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568低分子肝素與普通肝素的比較ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS試驗(yàn)比較低分子肝素普通肝素三重終點(diǎn)：死亡、心?；蛟侔l(fā)心絞痛

BBBBBB肝素

(%)天TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)39103171708139103171708139103171708181443克賽

(%)相對(duì)危險(xiǎn)0.79

(0.69-0.91)0.79

(0.69-0.90)0.80

(0.71-0.91)克賽占優(yōu)相對(duì)危險(xiǎn)普通肝素占優(yōu)病人數(shù)%

21p212012TESSMA(Antmanetal;Circulation1999;100:1602-1608)BBBBBBBB

TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)39103171708139103171708139103171708181443克賽占優(yōu)普通肝素占優(yōu)120.77

(0.62-0.95)0.79

(0.65-0.96)%

23p2118肝素

(%)天克賽

(%)病人數(shù)TESSMA二重終點(diǎn)：死亡、心梗相對(duì)危險(xiǎn)相對(duì)危險(xiǎn)(Antmanetal;Circulation1999;100:1602-1608)

非ST段抬高急性冠脈綜合征UANQMIQWMINSTEMI心肌梗塞FRICFRAXISESSENCE

TIMI11BST段抬高HARTII

AMI-SK

ASSENT3

ASSENT3-plusENTIRE-TIMI23

ASSENT-3出血按年齡分層GrangerCB,etal.JAmCollCardiol.2002;39:306A.0.730.792.43.12.581.524.113.37.20.961.90.74

P<0.0001

P=0.26<75yrs>75yrsICH嚴(yán)重出血ICH嚴(yán)重出血151050UFHAbciximabEnoxaparin病人百分比Intravenousenoxaparinvs.UFHinPCI57%MajorBleeding(p=0.004)23%Deathorre-MI(p<0.001)MontalescotGetal.NEnglJMed2006;355:1006–17GibsonMCetal.JAmCollCardiol2007;49:2238–46?EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLLATOLLTrialdesignSTEMI

PrimaryPCI30-dayresultsRandomizationasearlyaspossible(MICU+++)Reallifepopulation(shock,cardiacarrestincluded)NoanticoagulationandnolyticbeforeRxSimilarantiplatelettherapyinbothgroupsENOXAPARINIV0.5mg/kgwithorwithoutGPIIbIIIaUFHIV

50-70IUwithGPIIbIIIa70-100IUwithoutGPIIbIIIa(DoseACT-adjusted)IVRSPrimaryPCIENOXAPARINSCUFHIVorSCDeathorComplicationofMI不同PPI對(duì)CYP2C19活性競(jìng)爭性抑制作用：泮托拉唑<雷貝拉唑<埃索美拉唑<奧美拉唑<蘭索拉唑目前的溶栓方法治療STEMI的不足EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLLLewis 6251031641216512w(p<0.關(guān)于氯吡格雷同質(zhì)子泵抑制劑的相互作用急性冠脈綜合癥抗栓治療Intravenousenoxaparinvs.原采用保守方式治療的UA患者，如再次出現(xiàn)癥狀/缺血，心力衰竭，或后來發(fā)生嚴(yán)重的心律失常，應(yīng)當(dāng)行冠脈造影檢查。急性冠脈綜合癥抗栓治療Wallentinetal.所有不穩(wěn)定心絞痛患者都應(yīng)接受氯吡格雷治療，尤其是不能耐受阿司匹林的患者。長期服用劑量為75-162mg。術(shù)前24小時(shí)停用磺達(dá)肝葵鈉EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLL70-100IUwithoutGPIIbIIIa術(shù)前6-12小時(shí)停用GPIATOLLMainobjectives1°EP:All-causemortalityatD30,ComplicationsofMIatD30[resuscitatedcardiacarrest,recurrentMI/ACS,urgentrevascularization,stroke,peripheralorpulmonaryembolism],Procedurefailure[definitestentthrombosis;B.O.useofGpIIB/IIIa;Non-TIMI3flowafterPCI;STresolution<50%afterPCI],Non-CABGmajorbleedingduringhospitalizationMain2°EP:All-causemortality,RecurrentMI/ACSorUrgentrevascularizationatD30MainsafetyEP:

Non-CABGmajorbleeding(STEEPLEdefinition)duringhospitalizationSelectedBaselineCharacteristicsATOLLTrialResultsPrimaryEndpointDeath,ComplicationofMI,ProcedureFailureorMajorBleeding280510152025303540UFHENOXRRR=17%P=

MainSecondaryEndpoint(ischemic)Death,RecurrentMI/ACSorUrgentRevascularizationDeathorComplicationofMIDeath,resuscitatedcardiacarrest,recurrentMI/ACS,UrgRevasc,stroke,peripheralorpulmonaryembolismTripleIschemicEndpointDeath,re-MIorUrgentRevascularizationDeathor

resuscitatedcardiacarrestDeath(any)0510152025300.000.020.040.060.080.10DaysDeathorresuscitatedcardiacarrestrateUFHENOXLog-RankTestp=0.0497.0%4.0%30drate(%)0510152025300.000.020.040.060.080.10DaysDeathrateUFHENOXLog-RankTest30drate(%)"40%"42%6.3%3.8%7.0%4.0%ATOLLTrialResultsIntravenousEnoxaparinvs.UFHinPCI57%MajorBleeding(p=0.004)23%Deathorre-MI(p<0.001)MontalescotGetal.NEnglJMed2006;355:1006–17GibsonMCetal.JAmCollCardiol2007;49:2238–4641%Death,MI/ACSorUrgRevasc(p=0.02)EnoxaparininPrimaryPCI:

InsightsfromATOLLNewAnticoagulantsinPrimaryPCIMACEisdeath,MI,URorstrokeexceptinOASIS-6whereitisdeathorMIMajorbleedingat30dinHORIZONS,9dinOASIS-6,in-hospitalinATOLLRelativechange(%)fondaparinuxbivalirudinenoxaparinATOLLTrialConclusions Inthis1stpurehead-to-headcomparisonbetweentwoanticoagulantsinprimaryPCI,i.v.enoxaparin:Reducedseriousischemicevents,ontopofintenseantiplatelettherapyHadagoodsafetyprofile,withasuperiornetclinicalbenefit急性冠脈綜合癥抗栓治療抗血小板藥物治療（AHA/ACC指南）所有不穩(wěn)定心絞痛患者都應(yīng)及早接受阿司匹林治療（活動(dòng)性出血和過敏除外），起始負(fù)荷劑量300-325mg。長期服用劑量為75-162mg。所有不穩(wěn)定心絞痛患者都應(yīng)接受氯吡格雷治療，尤其是不能耐受阿司匹林的患者。起始劑量為300-600mg，以后為75mg/天。高?；颊撸瑧?yīng)考慮聯(lián)合使用氯吡格雷和GPIIb/IIIa受體拮抗劑最初選擇采用保守方式治療的UA，入院后盡快在阿司匹林及抗凝治療的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷（負(fù)荷劑量后給予日常維持劑量）至少一個(gè)月，如能延長到1年將更好。原采用保守方式治療的UA患者，如再次出現(xiàn)癥狀/缺血，心力衰竭，或后來發(fā)生嚴(yán)重的心律失常，應(yīng)當(dāng)行冠脈造影檢查。行診斷性冠脈造影之前，應(yīng)當(dāng)阿司匹林及抗凝治療的基礎(chǔ)上加用GPIIb/IIIa受體拮抗劑靜注或氯吡格雷（負(fù)荷劑量隨后給予日常維持量）。初始選擇侵入性治療的UA患者，除阿司匹林外，抗血小板治療應(yīng)該在診斷性血管造影前開始，合用氯吡格雷（負(fù)荷劑量后給予日常維持劑量）或靜脈GPIIb/IIIa受體拮抗劑。急性冠脈綜合癥抗栓治療抗血小板藥物治療（AHA/ACC指南）GPIIb/IIIa抑制劑對(duì)接受PCI治療的UA患者益處最大；對(duì)未常規(guī)計(jì)劃進(jìn)行但可能接受PCI的患者有中等益處；對(duì)不進(jìn)行PCI的患者益處最小。對(duì)于中高危UA及準(zhǔn)備早期介入治療的UA，應(yīng)當(dāng)在介入干預(yù)早期給予GPIIb/IIIa抑制劑。關(guān)于GPIIb/IIIa抑制劑急性冠脈綜合癥抗栓治療抗血小板藥物治療（AHA/ACC指南）選擇介入治療的患者，可選擇依諾肝素和普通肝素和比伐盧定和磺達(dá)肝睽鈉。對(duì)于選擇保守治療的患者，可選擇依諾肝素或普通肝素或磺達(dá)肝睽鈉。依諾肝素或磺達(dá)肝素在抗凝治療方面優(yōu)于普通肝素，但24小時(shí)內(nèi)計(jì)劃CABG者例外。選擇保守治療但出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)選用磺達(dá)肝睽鈉。UA/NSTEMI患者在接診后盡早聯(lián)合抗凝和抗血小板治療急性冠脈綜合癥抗栓治療抗血小板藥物治療（AHA/ACC指南）PPI和氯吡格雷通過肝細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19代謝，可能會(huì)降低氯吡格雷的抗血小板作用。不同PPI對(duì)CYP2C19活性競(jìng)爭性抑制作用：泮托拉唑<雷貝拉唑<埃索美拉唑<奧美拉唑<蘭索拉唑ACC/AHA指南指出避免常規(guī)聯(lián)合使用PPI和氯吡格雷，應(yīng)用H2受體阻斷劑可能是安全的選擇。必須使用PPI時(shí)，應(yīng)選擇對(duì)CYP2C19抑制力較小的PPI。關(guān)于氯吡格雷同質(zhì)子泵抑制劑的相互作用急性冠脈綜合癥抗栓治療ACS診斷性冠脈造影后不同治療策略用藥（AHA/ACC指南）CABGPCI藥物治療繼續(xù)使用阿司匹林術(shù)前5-7天停用氯吡格雷術(shù)前6-12小時(shí)停用GPI繼續(xù)使用UFH術(shù)前12-24小時(shí)停用依諾肝素術(shù)前24小時(shí)停用磺達(dá)肝葵鈉術(shù)前3小時(shí)停用比伐盧定繼續(xù)使用阿司匹林如果術(shù)前未予以負(fù)荷量，給予負(fù)荷劑量氯吡格雷如果術(shù)前未予以GPI，靜脈給予術(shù)后、無并發(fā)癥的患者停用抗凝藥物醫(yī)生自行判斷是否繼續(xù)抗凝和抗血小板治療CAG有顯著冠脈狹窄繼續(xù)使用阿司匹林如果術(shù)前未予以負(fù)荷量，給予負(fù)荷劑量氯吡格雷如果術(shù)前予以GPI，至少術(shù)后12小時(shí)內(nèi)停用繼續(xù)使用UFH至少48小時(shí)，或住院期間使用依諾肝素、磺達(dá)肝葵鈉比伐盧定或停用或0.25mg/kg/h，但最多72h無狹窄急性冠脈綜合癥抗栓治療(n=746)(n=760)抗血小板藥物治療（AHA/ACC指南）STEMIPrimaryPCIstroke,peripheralorpulmonaryembolismLancetAugust20012002;39:306A.Reducedseriousischemicevents,ontopofintenseantiplatelettherapyLancet1996;347:561-568死亡或心肌梗死(%)