肝癌肝移植中國指南解讀

肝癌肝移植的治療進(jìn)展中國是肝癌高發(fā)國家乙肝病毒攜帶者：9300萬終末期肝?。?00萬肝癌例數(shù)占全球：55%每年死于肝癌的患者：32萬肝癌死亡率為26人/10萬，尤其男性為37/萬10萬中國大陸肝移植已經(jīng)成為肝癌常規(guī)治療手段中國肝癌肝移植占肝移植總數(shù)比例（44%）遠(yuǎn)高于美國（6%）

和歐洲（5%）肝癌是我國肝移植的主要適應(yīng)證之一美國歐洲肝癌肝移植術(shù)前降期治療肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植受者抗病毒治療肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治中國肝癌肝移植面臨的問題與挑戰(zhàn)肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)，包括肝內(nèi)復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等，會顯著影響肝移植療效受益人群優(yōu)良預(yù)后1996年

，意大利學(xué)者M(jìn)azzaferro提出米蘭標(biāo)準(zhǔn)米蘭標(biāo)準(zhǔn)的缺陷：?過于嚴(yán)格，許多肝癌患者被排除在肝移植等待列表之外?沒有反映肝癌的生物學(xué)特性合理選擇肝癌肝移植受者是核心問題YaoFY.AmJTransplant.2008肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的演變Zheng,HangzhouMazzaferro,MilanYao,UCSFYanLN,etal

（中國成都，2014）杭州標(biāo)準(zhǔn)讓更多肝癌病人獲得肝移植機會，并能獲得滿意的預(yù)后YanLN,etal.EurJGastroenterolHepatol,2014肝癌肝移植：杭州標(biāo)準(zhǔn)vs米蘭標(biāo)準(zhǔn)符合米蘭,n=97符合杭州,n=172無瘤生存率杭州標(biāo)準(zhǔn)者相較于米蘭標(biāo)準(zhǔn)，入組受者擴大了53%符合杭州標(biāo)準(zhǔn)者1和5年無瘤生存率為84%和73%超越杭州標(biāo)準(zhǔn)者1和5年生存率64%和48%不符合杭州,n=126活體肝移植：杭州標(biāo)準(zhǔn)vs米蘭標(biāo)準(zhǔn)ZhengSS,etal.PLoSOne,2014；鄭樹森等.《中華器官移植雜志》，2011ZhengSS,etal

（中國杭州，2014、2010）分析比較杭州標(biāo)準(zhǔn)和米蘭標(biāo)準(zhǔn)在LDLT中的應(yīng)用價值杭州標(biāo)準(zhǔn)相較米蘭標(biāo)準(zhǔn)，入組受者擴大53%符合杭州標(biāo)準(zhǔn)者的1、5年總體生存率為100%和88%，超越杭州標(biāo)準(zhǔn)者1、5年生存率為71%和33%杭州標(biāo)準(zhǔn)能將更多的肝癌患者納入肝移植，且不影響術(shù)后生存，同樣適用于活體肝移植杭州標(biāo)準(zhǔn)全國多中心大樣本驗證（2013年）杭州標(biāo)準(zhǔn)能科學(xué)、安全地拓展肝癌肝移植受者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，并有效預(yù)測受者的肝移植預(yù)后

徐驍，楊家印，鐘林，鄭樹森等.《中華器官移植雜志》，2013來自浙大一院、華西醫(yī)院、上海市第一醫(yī)院共1163例肝癌肝移植分析比較米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)和杭州標(biāo)準(zhǔn)在肝癌受者選擇中的應(yīng)用價值杭州標(biāo)準(zhǔn)相較米蘭標(biāo)準(zhǔn)，入組受者擴大60%符合杭州標(biāo)準(zhǔn)者1和5年生存率為87%和74%%超越杭州標(biāo)準(zhǔn)受者1和5年生存率為76%和56%杭州標(biāo)準(zhǔn)的驗證：全國80個移植中心6939例肝癌肝移植相對于米蘭標(biāo)準(zhǔn)，杭州標(biāo)準(zhǔn)拓展了52%的受益人群符合杭州標(biāo)準(zhǔn)者（n=3975）預(yù)后顯著優(yōu)于超越杭州標(biāo)準(zhǔn)者（n=2964），5年生存率分別為73%及29%（P<0.05）符合杭州標(biāo)準(zhǔn)者預(yù)后與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者相比無顯著差異ZhengSS（中國杭州，2014）比較米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)、瓦倫西亞標(biāo)準(zhǔn)、CUN標(biāo)準(zhǔn)及杭州標(biāo)準(zhǔn)ZhengSS,etal.,Journalofhepatology(submitted),2014無瘤生存率1-year3-year5-year搶救性肝移植(SLT,n=19)60%60%60%再次肝切除(RR,n=24)72.2%48%48%再次RFA(rRFA,n=44)41%20.3%10.9%所有入組患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)搶救性肝移植和肝切除治療復(fù)發(fā)腫瘤可獲得相近的療效，兩者均優(yōu)于RFA對于不適合手術(shù)切除的復(fù)發(fā)腫瘤，SLT是一種有效的選擇ChanAC,etal.LiverTranspl.2013SLTvsRR:P>0.05SLTvsrRFA:P<0.05搶救性肝移植ChanAC,etal.（香港，2013）

搶救性肝移植的臨床應(yīng)用符合杭州標(biāo)準(zhǔn)者搶救性肝移植與非搶救性肝移植術(shù)后生存率無顯著性差異ZhengSS,etal.PLoSOne.2012SLT（n=402）PLT(n=2831)ZhengSS,etal

（中國杭州，2012）中國大陸1999年-2009年間3233例符合杭州標(biāo)準(zhǔn)行肝移植受者402例接受搶救性肝移植（SLT組），2831例直接行肝移植（PLT組）兩組1年（80.59%vs.81.11%,）和5年（

54.76%vs.61.42%）生存率無顯著性差異P?=?0.296肝癌肝移植術(shù)前降期治療降期治療：通過一系列治療手段，減輕腫瘤負(fù)荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者能夠被納入移植標(biāo)準(zhǔn)，獲得肝移植機會。Tx,Treatment;DS,Downstaging;LT,Livertransplantation;NS,Notstated.;ITTS,Intention-to-treatsurvival;OS,Overallsurvival;DFS,Diseasefreesurvival;TACE,Transarterialchemoembolization;TARE,Transarterialradioembolization;UNOS,UnitedNetworkforOrganSharing;ALTSG,AmericanLiverTumorStudyGroup;RECIST,ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors.降期治療成功率24%~90%不等，主要與研究者選擇的降期目標(biāo)（標(biāo)準(zhǔn)）不同有關(guān)SharrWW,etal.Transplantation.2014肝癌肝移植降期治療效果評價YaoFY,etal.Hepatology,

2008YaoFY,etal

（美國，2008）2002年-2007年間53例超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植術(shù)前3月行降期治療（降期方法：RFA、TACE+RFA、TACE+無水酒精）35例降期治療后符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)行肝臟移植，術(shù)后1年和4年生存率分別為96.2%和92.1%降期前甲胎蛋白水平與降期成功與否密切相關(guān)，降期失敗組其甲胎蛋白水平顯著高于降期成功組DuvouxC,etal.Gastroenterology.2012降期治療后達(dá)到低危險組的受者與原來就是低危組的受者預(yù)后相近，且均顯著優(yōu)于高危組受者高危組降期后達(dá)到低危組

低危組DuvouxC,etal

（法國，2012）甲胎蛋白是評判降期治療療效的重要指標(biāo)根據(jù)AFP等參數(shù)建立AFPModel評判移植后復(fù)發(fā)危險度，分為低危組（≤0.7）和高危組（>0.7），兩組預(yù)后差異顯著低危組高危組累積生存率1-year3-year4-yearTACE+RFA(n=94)92.6%*66.6%*61.8%*RFA(n=95)85.3%59%45.0%ChenMS,etal.JClinOncol2013TACE+RFARFATACE+RFARFAChenMS,etal

（中國廣州，2013）2006-2009年間，189例肝癌患者，TACE聯(lián)合RFA治療

(TACE-RFA;n=94)和單用RFA治療(n=95).TACE-RFA組1-,3-,和

4-年累計生存率和無瘤生存率顯著高于RFA組。無瘤生存率1-year3-year4-yearTACE+RFA(n=94)79.4%*60.6%*54.8%*RFA(n=95)66.7%44.2%38.9%TACE聯(lián)合RFA患者整體療效顯著優(yōu)于RFA患者降期治療后肝癌肝移植獲得良好療效杭州標(biāo)準(zhǔn)適用于成功降期后的肝癌肝移植受者YanLN,etal.JGastrointestSurg2013YanLn,etal

（中國成都，2013）總生存率(%)無瘤生存率(%)1年3年5年1年3年5年降期治療后符合杭州標(biāo)準(zhǔn)（n=102）91.681.975.686.378.875.6降期治療后符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)（n=72）90.980.078.683.377.575.02001-2012年，236例肝癌患者超越UCSF及杭州標(biāo)準(zhǔn)采用TACE,RAF,HIFU或伽馬刀等多種方法聯(lián)合進(jìn)行降期治療降期治療后達(dá)到杭州標(biāo)準(zhǔn)和UCSF標(biāo)準(zhǔn)均取得了良好移植療效符合杭州標(biāo)準(zhǔn)受者例數(shù)增加40%以上（102v.s72）肝癌肝移植受者抗病毒治療MERB

Riskscore=?4.378+1.493×HCC+1.286×DNA?2.426×AVTXuX,etal.

（中國杭州，2011）建立高效敏感預(yù)測肝移植后乙肝復(fù)發(fā)模型（MERB）MERB評分>-2.8為高危組（n=68），MERB評分≤-2.8為低危組（n=117）低危組乙肝1年、2年及3年復(fù)發(fā)率顯著低于高危組低危組乙肝1年、2年及3年總體生存率顯著高于高危組2011年《LiverINT》評述：該模型為提升肝移植療效開辟新思路XuX，ZhengSS,etal.LiverInt.2011術(shù)前HCC、HBV-DNA水平及是否行抗病毒治療是肝移植后乙肝復(fù)發(fā)獨立危險因素ChenGH,

etal.Digestion.

2011術(shù)前乙肝DNA水平和HBV復(fù)發(fā)與術(shù)后肝癌的復(fù)發(fā)呈明顯正相關(guān)ChenGH,

etal.

（中國廣州，2011）148例乙肝相關(guān)肝癌肝移植受者

術(shù)前HBVDNA>5log(10)拷貝/ml和乙肝復(fù)發(fā)是肝移植后肝癌復(fù)發(fā)獨立危險因素P<0.05肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)防治

術(shù)中:6000~8000IU

術(shù)后1周:800IU/d術(shù)后2～4周：800IU/W

術(shù)后>4周：800IU/M本中心低劑量肌注HBIG用法

術(shù)中:10000IU

術(shù)后1周:10000IU/d

術(shù)后2～12周：10000IU/2W

術(shù)后>12周：10000IU/M國外大劑量靜脈HBIG用法在國際上率先提出低劑量HBIG聯(lián)合拉米夫定預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)新方案降低費用23萬/人乙肝復(fù)發(fā)率降低至2.1%，顯著低于10%的國際平均水平成果榮獲國家科技進(jìn)步二等獎ZhengSS,etal.LiverTransplantation2006ZhengSS,etal.

（中國杭州，2006）

啊

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心

LiverTranspl.Vol.12S54-S64(2006)

德國漢諾威大學(xué)

LiverTranspl.Vol.14435-442(2008)

美國密歇根大學(xué)

LiverInt.Vol.2638-46(2006)

美國加州大學(xué)洛杉磯分校

JViralHepat.

Vol.1437-44(2007)

美國梅奧醫(yī)學(xué)中心

ArchMedRes.Vol.38691-701(2007)

美國加州太平洋醫(yī)學(xué)中心

LiverTranspl.Vol.13374-381(2007)

加拿大麥吉爾大學(xué)

Transplantation

Vol.831523-1524(2007)

英國伊麗莎白女皇醫(yī)院

JClinVirol.Vol.41,243-254(2008)該研究成果已被斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、梅奧醫(yī)學(xué)中心

等14家國際著名中心推廣和應(yīng)用低劑量HBIG聯(lián)合拉米夫定成為抗乙肝復(fù)發(fā)國際主流方案肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)防治HuTH,etal.Transplantation,2014.HuTH,etal.

（中國臺灣，2014）2006-2011年間，乙肝相關(guān)肝癌患者移植術(shù)后抗病毒治療研究恩替卡韋+HbIg（恩替卡韋組，

n=145）拉米夫定+HbIg（拉米夫定組，n=271）恩替卡韋組乙肝復(fù)發(fā)率低于拉米夫定組恩替卡韋組1、3和5年生存曲線顯著優(yōu)于拉米夫定組恩替卡韋聯(lián)合HBIG較拉米夫定聯(lián)合HBIG可更好的預(yù)防移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)KimJM,etal.TransplantProc,2010激素早期撤除組激素延遲撤除組KimJM,etal.

（韓國，2010）2002-2007年間，344例乙肝相關(guān)肝癌肝移植受者移植術(shù)后分為激素早期撤除組（<5個月，n=243）和延遲撤除組（

>5個月，n=99）早期撤除組乙肝復(fù)發(fā)率顯著低于延遲撤除組(P=0.007)早期撤除組1年和2年無乙肝生存期顯著高于延遲撤除組（

99.0%vs.

96.1%,97.1%vs.92.1%）激素早期撤除可降低肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用VivarelliM,etal.Transplantation.2002肝癌肝移植術(shù)后不同劑量CNI應(yīng)用VivarelliM,etal.（意大利，2002）低劑量組高劑量組肝癌肝移植受者術(shù)后應(yīng)個體化制定免疫抑制方案，減少免疫抑制劑的劑量。研究納入82名肝癌肝移植受者移植術(shù)后首年環(huán)孢素低劑量組的五年無瘤生存率明顯高于高劑量組(93%vs.76%；

P=0.01)；滿足米蘭標(biāo)準(zhǔn)與否并不影響無瘤生存率VivarelliMetal.Transplantation2010他克莫司組VivarelliM,etal.（意大利，2010）P=0.04西羅莫司組ZimmermanMA,etal.（美國，2008）ZimmermanMA,etal.LiverTranspl2008

n=31，

3年無瘤生存率86%n=31，

3年無瘤生存率56%n=45,5年生存率79%n=52,5年生存率54%肝癌肝移植術(shù)后應(yīng)用mTOR抑制劑顯著提高無瘤生存率ChenZS,etal.WorldJGastroenterolChenZS,

etal.

（中國武漢，2007）A移植術(shù)后3月內(nèi)撤除激素；B移植術(shù)后激素長期使用。A、B兩組排異率無顯著差異（14.3vs11.5%）。A組1年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于B組(39.2vs69.2%,P<0.05)。A組1年生存率高于B組，但兩者無顯著差異(64.2vs46.1%)。術(shù)后早期撤除激素可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率，并提高生存率無激素組激素組無激素組激素組符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)受者所有肝癌肝移植受者P=0.913P=0.022PengZH,etal.（中國上海，2013）PengZH,etal.PLoSOne.2013選取2003-2009年間，178例肝癌肝移植受者根據(jù)術(shù)后免疫抑制方案，分為無激素組（n=78，巴利昔單抗+他克莫司+MMF）和激素組（

n=100，激素+他克莫司+MMF）兩組間總生存率及無瘤生存率無顯著性差異（42.5%vs.50.5%,38.9%vs.39.2%,P>0.05）符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)受者，無激素組5年生存率顯著高于激素組（

88.9%vs.57.4%,P?=?0.022）無激素免疫抑制方案提高符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)受者無瘤生存率ZhengSS，etal.LiverTransplantation,submitted.無激素符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)組無激素符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)組激素符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)組激素符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)組無激素超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)組激素超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)組無激素超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)組激素超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)組累計生存率無瘤生存率ZhengSS,etal.（中國杭州，2014）選取2000-2011年間，1104例肝癌肝移植受者根據(jù)術(shù)后免疫抑制方案，分為無激素組（n=368）和激素組（

n=736）符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)受著，使用無激素者其1年，3年和5年總曲線（

P=0.013）及無瘤生存曲線（P=0.004）顯著優(yōu)于使用激素者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植受者，更能獲益于無激素免疫抑制方案肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治ChenZN,Hepatology,2007肝癌肝移植術(shù)后采用放射免疫治療可顯著提高術(shù)后生存率ChenZN,etal

（中國成都，2007）放射免疫治療組，n=30P<0.05將60例肝癌肝移植術(shù)后受者隨機分配至放射免疫治療組（n=30）和空白對照組（n=30）放射免疫治療組受者（n=30）在移植后第三周開始接受Licartin(利卡汀)治療，空白對照組接受安慰劑放射免疫治療組1年后生存率相比空白對照組提高21%空白對照組，n=30放射免疫治療應(yīng)用于肝癌肝移植療效分析P<0.05聯(lián)合化療組，n=29非聯(lián)合化療組，n=29將58例超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植術(shù)后受者隨機分配至聯(lián)合化療組（n=30）和非聯(lián)合化療組（n=30）聯(lián)合化療組（n=30）在移植后開始接受奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療，非聯(lián)合化療組不接受化療聯(lián)合化療組1、3年生存率顯著高于非聯(lián)合化療組（90%vs.69%和79%vs.62%,

P<0.05）ShenZY,etal

（中國北京，2011）ShenZY,InvestNewDrugs,2011肝癌肝移植術(shù)后聯(lián)合化療顯著改善預(yù)后索拉非尼組(n=15)常規(guī)治療組(n=24)復(fù)發(fā)后生存時間腫瘤進(jìn)展后生存時間腫瘤復(fù)發(fā)后中位生存時間21.3vs.11.8個月SpositoC,etal.JHepatol.2013SpositoC,etal.

（意大利，2013）索拉非尼組(n=15)常規(guī)治療組(n=24)腫瘤進(jìn)展后中位生存時間10.6vs.2.2個月超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者可以從索拉非尼治療中獲益P<0.001P<0.00139例超越米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者分為索拉非尼組（n=15）和常規(guī)治療組（n=24）ShettyK,etal.JTransplant.2014索拉菲尼組（n=7）常規(guī)治療組（n=12