皮膚科中Janus激酶抑制劑的應用：一項系統(tǒng)綜述

皮膚科中Janus激酶抑制劑的應用：一項系統(tǒng)綜述RonyShreberk-Hassidim,MD,YuvalRamot,MD,MSc,andAbrahamZlotogorski,MDJerusalem,Israel

主題負責人：程波；

審校：王松；

翻譯：張偉剛

背景：在多種炎癥性疾病的治療中，Janus激酶（JAK）抑制劑正在成為一種有前景的新治療方法。目的：本研究旨在對皮膚病中JAK抑制劑應用的現(xiàn)有資料進行系統(tǒng)綜述。方法：對PubMed數(shù)據(jù)庫和ClinicalT網(wǎng)站的相關研究進行系統(tǒng)綜述。結果：根據(jù)我們的檢索詞，共有134篇匹配文獻，其中包括78篇原創(chuàng)論著和12篇關于不良反應的報告，此外還搜索到18項相關臨床試驗。目前，在銀屑病治療中對JAK抑制劑的研究較為深入，發(fā)現(xiàn)其對患者有益，療效與依那西普相若；在斑禿的研究中亦觀察到令人滿意的療效；在白癜風、皮炎、移植物抗宿主病、皮膚T細胞淋巴瘤和紅斑狼瘡中則有一些前景良好的初步研究結果。報道的最常見的不良反應為感染，多數(shù)為鼻咽炎和上呼吸道感染。局限性：根據(jù)檢索的結果進行meta分析并不可行。結論：本項系統(tǒng)綜述顯示，盡管JAK抑制劑在許多皮膚病中有希望成為未來的有效治療手段，但考慮到這類藥物正確劑量和安全性問題，離它們在皮膚科適應癥中的應用仍有一定距離，因此仍需進一步的試驗來彌補這些不足。關鍵詞：斑禿；特應性皮炎；巴瑞克替尼；皮膚病學；移植物抗宿主病；JAK抑制劑；銀屑??；盧索替尼；托法替尼；白癜風。內(nèi)容提要越來越多的證據(jù)顯示Janus激酶抑制劑可能有效治療多種炎癥性皮膚病。本項系統(tǒng)綜述總結了多項在銀屑病、斑禿和多種其他皮膚病中探究Janus激酶抑制劑應用的研究。Janus激酶抑制劑具有深刻影響皮膚病治療的潛力，盡管這一點仍需更多關于其安全性和療效的研究數(shù)據(jù)支持。介紹近年來，我們對炎癥性和免疫性疾病發(fā)病機制的理解已取得長足的進步，因此發(fā)現(xiàn)了一些新的治療靶標。Janus激酶（JAK）/信號轉導及轉錄激活因子（STAT）通路是這些新發(fā)現(xiàn)的靶標之一，其對下游炎性細胞因子和不同生長因子的信號具有關鍵作用。JAKs屬于細胞漿酪氨酸激酶家族，可在一些細胞內(nèi)受體被相應特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細胞因子等刺激后激活。他們在活化后，能夠使STAT轉錄因子磷酸化，誘導STAT因子的細胞核轉位，影響特定基因的表達。目前已知四種類型的JAKs，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，主要表達于造血細胞1，2。JAKs是多種炎癥性疾?。ㄈ珙愶L濕關節(jié)炎[RA]3、強直性脊柱炎4和炎癥性腸病5）免疫發(fā)病過程的重要參與者，這一認識促成了JAK抑制劑作為治療性免疫抑制劑的開發(fā)。目前，監(jiān)管機構已批準兩種JAK抑制劑的應用，此外仍有其他的同類型化合物仍在開發(fā)和測試之中。在2011年，一種JAK1/2抑制劑盧索替尼被美國食品與藥物管理署（FDA）批準用于骨髓纖維化的治療6，且在此后被其他國家批準用于同一適應癥。托法替尼作為一種主要靶向JAK1/3的抑制劑7，則在近期被被多個國家批準用于RA的治療8。皮膚病學領域對JAK抑制劑的興趣被激發(fā)主要源于托法替尼和其他JAK抑制劑在銀屑病中的大型臨床試驗。斑禿（AA）則是另一種JAK抑制劑治療展現(xiàn)良好結果的疾病。其他已存在相關研究的具有皮膚表現(xiàn)的免疫性疾病包括白癜風、特應性皮炎（AD）、移植物抗宿主?。℅VHD）和紅斑狼瘡（LE；表I）。由于JAK抑制劑在皮膚病學中的相關文獻不斷增多，有必要對當前它們在皮膚病患者中的應用進行全面的總結。因此，我們對JAK抑制劑在皮膚病中的應用進行系統(tǒng)綜述，詳述了它們的用法、療效和不良反應（AEs）。方法我們對JAK抑制劑在皮膚病中應用的相關研究進行了系統(tǒng)綜述。我們分別于2016年1月和2016年11月在Pubmed數(shù)據(jù)庫針對JAK抑制劑和皮膚病學進行了兩次電子文獻檢索，同時回顧了每篇相關文章的參考文獻。此外，我們還于2016年10月對ClinicalT網(wǎng)站上注冊的相關臨床試驗進行了搜索。系統(tǒng)搜索的方法流程可見于圖1。結果我們于2016年1月進行的首次檢索得到278條PubMed數(shù)據(jù)庫結果，而10個月后于2016年11月進行的再次檢索則得到439條結果，數(shù)量增加58%。其中，305條檢索結果由于重復（使用不同類型的檢索詞時出現(xiàn)兩次的文章）或并未關注JAK抑制劑和皮膚病學而被排除。最終，根據(jù)檢索詞獲得134篇匹配文獻，包括44篇綜述、78篇原創(chuàng)論著（53篇臨床研究和25篇體外或體內(nèi)臨床前研究）以及12篇關于AEs的報告（圖1；補充表I；見）。除外一篇使用法語發(fā)表的綜述文章，其他所有的研究均為英文文獻。此外，至少有18項臨床試驗仍在進行中或尚未發(fā)表（補充表II；見）。銀屑病和銀屑病性關節(jié)炎（PsA）是原創(chuàng)性臨床研究（占43%）和臨床試驗（占39%）中最常見的疾病，而在臨床前研究中最多見的疾病則是皮炎（補充表I）。銀屑病我們共檢索到34項關于銀屑病和PsA中JAK抑制劑療效的研究，包括4項臨床前研究、23項原創(chuàng)臨床研究和7項臨床試驗（表II；見），其中79%的研究中評估的藥物為托法替尼。托法替尼對PsA樣本中的滑膜炎癥過程具有調(diào)控作用9，此外在一種銀屑病體外模型中，其能夠降低JAK1和JAK3的表達10。SAR-20347是一種JAK1和TYK2抑制劑，而R-348則是一種JAK3抑制劑，兩者均可在銀屑病小鼠模型中改善皮損狀況，同時降低促炎細胞因子的水平11，12。一項一期臨床試驗評估了斑塊型銀屑病中口服托法替尼的劑量，使用的劑量范圍為5-50毫克（2次/日）或60毫克（1次/日）。同安慰劑相比，幾乎所有劑量（除外5毫克[2次/日]）均可導致銀屑病皮損的改善13。在兩項大型3期臨床試驗中，以5毫克（2次/日）和10毫克（2次/日）劑量服用16周后，治療組在銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)評分降低75%（PASI75）和醫(yī)師綜合評估（PGA）評分兩項指標上均優(yōu)于安慰劑組14。其中，達到PASI75的患者比例在10mg（2次/日）劑量組中高于5毫克（2次/日）劑量組（大約分別為60%和40%），且兩種劑量的托法替尼均可迅速緩解瘙癢感，在用藥后1日即開始起效15。使用托法替尼24周后停藥可導致達到PASI75的患者比例降低超過70%，但多數(shù)患者在重新用藥后可再次達到PASI7516。在其中的一項3期臨床試驗中，將托法替尼的療效同50毫克（2次/周）劑量的依那西普進行了對比，發(fā)現(xiàn)PASI75反應率在5毫克和10毫克托法替尼治療組分別為39.5%（n=330）和63.6%（n=332），而在依那西普治療組則為58.8%（n=336），且各組中PGA評分“完全緩解”或“幾乎完全緩解”的比例相當17。僅有一項隨機對照試驗（RCT）納入PsA患者，發(fā)現(xiàn)其對5或10毫克（2次/日）劑量的托法替尼具有良好的臨床反應18。現(xiàn)有的研究亦對在銀屑病患者中局部外用托法替尼的療效進行了評估，但出現(xiàn)矛盾的結果。有研究報道，同對照基質(zhì)相比，2%托法替尼軟膏表現(xiàn)出更高的治療反應率19。然而在一項患者自身對照RCT中，0.02%、0.2%和2%濃度的托法替尼溶液治療組同對側對照基質(zhì)治療組相比，并未出現(xiàn)差異20。隨后一項研究顯示，2%托法替尼軟膏在治療八周后可誘導顯著優(yōu)于對照基質(zhì)的病情改善，但此治療效應在用藥12周后反而并不顯著21。一些研究對JAK1/2抑制劑盧索替尼和巴瑞克替尼在銀屑病患者中的療效進行了評估。研究發(fā)現(xiàn)，相比于安慰劑，2到10毫克（1次/日）劑量（除外2毫克這一劑量）的巴瑞克替尼在PASI評分方面能夠帶來更為顯著的平均變化21。而局部外用盧索替尼（1.5%乳膏[2次/日]或1%乳膏[1次/日]）在使皮損評分降低超過50%這一指標上的表現(xiàn)，顯著優(yōu)于其0.5%濃度組、鈣泊三醇治療組、倍他米松治療組或對照乳制基質(zhì)組22；另有一項使用類似局部用藥濃度的研究亦報道稱其治療可減輕皮損炎癥23。在中度到重度斑塊型銀屑病中，目前研究最多的JAK抑制劑為托法替尼。研究發(fā)現(xiàn)，10毫克（2次/日）劑量的托法替尼能夠誘導和依那西普相當?shù)臉O佳的臨床反應率，但仍需進一步的隨機對照試驗對比JAK抑制劑和現(xiàn)有銀屑病治療手段的療效。斑禿我們共檢索到17項評估AA中JAK抑制劑的研究應用，包括1項臨床前研究，14項原創(chuàng)臨床研究和2項臨床試驗（表III，見）。其中的10項研究（58%）中使用的藥物為托法替尼，5項研究（29%）中使用的藥物為盧索替尼。在小鼠模型中，外用托法替尼或盧索替尼均可通過啟動毛發(fā)生長期誘導顯著的毛發(fā)再生。除其抗炎效應外，進一步的研究還發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑能夠促進毛囊干細胞的活化24，這些研究結果可能解釋JAK抑制劑治療在AA患者中的作用機制和積極療效。另有研究報道局部或系統(tǒng)使用盧索替尼、巴瑞克替尼和托法替尼均可在AA小鼠模型中誘導毛發(fā)再生25，26。一項納入66名AA患者的開放式2期臨床試驗對5毫克（2次/日）劑量的托法替尼的療效進行了評估，發(fā)現(xiàn)32%的患者表現(xiàn)出≥50%的AA嚴重程度改善率，而在停藥后平均8.5周時會出現(xiàn)病情復發(fā)27。而在另一項納入90名接受5毫克（2次/日）劑量托法替尼治療的AA患者的研究中，則有42%的患者表現(xiàn)出＞50%的病情改善28。在這兩項研究中，JAK抑制劑對多發(fā)性斑禿的改善效果顯著優(yōu)于全禿或普禿。此外，有研究報道在13名接受5毫克（2次/日）劑量托法替尼治療的青少年患者中，其中9名患者表現(xiàn)出明顯的毛發(fā)再生29。在一項開放研究中，12名患者接受了20毫克（2次/日）劑量盧索替尼的治療，其中的9名患者在治療3到6月后表現(xiàn)出明顯的毛發(fā)再生（平均再生率92%）30。另有一項報道稱局部外用盧索替尼能夠誘導眉毛的完全再生，但僅可誘導10%的頭部毛發(fā)再生31。此外，有學者報道一名并發(fā)伴脂代謝紊亂和體溫升高的的慢性非典型嗜中性皮?。–ANDLE）綜合癥的患者在接受巴瑞克替尼治療9月后，頭部毛發(fā)出現(xiàn)完全再生26。迄今為止，僅有少量病例報告和4項開放研究報道了JAK抑制劑在重度和頑固型AA中的療效，這些研究的結果說明JAK抑制劑（尤其是托法替尼）在這類疾病中似乎是有效的，其停藥后的高復發(fā)率提示多數(shù)患者需要接受維持治療。我們認為，JAK抑制劑在AA中的療效和安全性仍然應當在RCTs中進行觀察，尤其是考慮到AA這一疾病的本質(zhì)時，包括其病程中可發(fā)生自發(fā)性緩解這一特征32，33。其他皮膚科疾病JAK抑制劑的療效亦正在一些其他炎癥性或免疫性慢性皮膚病中進行評估（表IV，見）。共有7項臨床前研究評估了JAK抑制劑對皮炎和慢性皮膚炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)其具有抗炎效應，可改善皮膚病表現(xiàn)34-39。此外，兩項病例報告對JAK抑制劑在白癜風中的應用進行了描述，稱5毫克（1次/日）劑量的托法替尼40和20毫克（2次/日）劑量的盧索替尼41均可在治療數(shù)周后誘導色素再生。然而在停藥后，患者病情出現(xiàn)復發(fā)。除銀屑病外，僅在特應性皮炎中有一項已發(fā)表的JAK抑制劑相關RCT研究42。這項2期臨床試驗對比了局部外用2%托法替尼和對照基質(zhì)的療效，發(fā)現(xiàn)托法替尼組患者的濕疹面積和嚴重程度顯著降低。共有五項研究在GVHD小鼠模型中應用JAK抑制劑治療，觀察到其對急性GVHD病程和小鼠生存率有積極影響，且保留了移植物的抗腫瘤效應43-47。在另外四項不同的研究中，共計106名對激素治療抵抗的急性或慢性GVHD患者中接受了5到10毫克（1次/日或2次/日）劑量的盧索替尼治療，其中＞80%的患者的生存率和復發(fā)率得到改善48-51。在一些病例報告中，研究者發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑治療對慢性黏膜和皮膚念珠菌病、皮肌炎、嬰兒期發(fā)病的干擾素基因激動劑相關血管病和LE等疾病患者有益。然而在一項系統(tǒng)性LE相關的RCT研究期中分析中，發(fā)現(xiàn)患者接受選擇性JAK1抑制劑GSK2586184治療無明顯療效，使得研究中止52。在皮膚T細胞淋巴瘤和蕈樣肉芽腫中，僅有6項臨床前研究對不同JAK抑制劑的作用進行了實驗性觀察53-58，發(fā)現(xiàn)它們可通過降低STAT3和STAT5活性抑制惡性腫瘤細胞的生長。不良反應共有12項研究關注的是JAK抑制劑使用后的不良反應（而非其療效）。這些研究包括一項系統(tǒng)綜述、4項RCT研究和7篇病例報告。我們將JAK抑制劑的副作用分為皮膚表現(xiàn)和非皮膚表現(xiàn)兩組（表V）。非皮膚不良反應。JAK抑制劑的非皮膚副作用數(shù)據(jù)來源于RCT研究（表II）報告的不良反應。一名接受托法替尼治療的銀屑病患者曾出現(xiàn)肺隱球菌病59。而在一篇綜合了5項托法替尼RCT研究的系統(tǒng)綜述中則未發(fā)現(xiàn)復發(fā)性結核病例60。此外，巨細胞病毒和EB病毒的病毒載量變化同托法替尼治療之間無任何臨床顯著相關性61。作為一項銀屑病中托法替尼治療RCT研究的一部分，研究者評估了托法替尼對患者血液學指標的影響，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平、紅細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)均以劑量依賴的方式出現(xiàn)下降，但在治療停止后可恢復62。一例接受托法替尼治療的銀屑病患者出現(xiàn)遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病63。接受托法替尼治療的RA或銀屑病患者的妊娠結局與一般人群和接受生物制劑治療的患者相若64。此外，有研究還對接受托法替尼或安慰劑治療的銀屑病患者的心血管疾病風險因素和結局進行了對比評估，發(fā)現(xiàn)盡管血脂的實驗室檢查水平在托法替尼組升高，但總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比值在兩組間無差異，而血壓水平亦未受影響，且主要不良心血管事件的發(fā)生風險在治療組并未出現(xiàn)上升65。皮膚不良反應。皮膚感染，包括泛發(fā)型傳染性軟疣66和單純皰疹病毒的重激活67，可見于接受盧索替尼治療的患者中。一例患者在接受盧索替尼治療后出現(xiàn)藥疹68，而重癥藥疹的發(fā)生僅見于2名接受GSK2586184治療的系統(tǒng)性LE患者中52，69。除外一例骨髓纖維化患者在接受盧索替尼治療后出現(xiàn)暴發(fā)性鱗狀細胞癌70，尚無其他患者在接受JAK抑制劑治療后發(fā)生惡性腫瘤的報道。討論JAK抑制劑正在成為皮膚病學領域中一種令人振奮的新治療手段，這點已被皮膚科中這類藥物應用數(shù)據(jù)的持續(xù)上升所印證。在本文中，我們對探討這一家族抑制劑在皮膚科中應用潛力的現(xiàn)有文獻進行了系統(tǒng)綜述。由于RCTs的缺乏和相關其他研究標準化的欠缺，尚無法對這一領域的研究進行meta分析。根據(jù)多項RCT研究的綜合評估，我們發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑在銀屑病和PsA患者中已取得滿意的治療效果。而在另一種疾病AA中，JAK抑制劑的治療研究亦有一些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，但仍需更多的臨床試驗來確證其在AA中取得的極有應用前景的療效。在其他的研究疾病中，JAK抑制劑可使皮膚病情迅速改善（一些疾病中甚至僅需幾周），尤其是在慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病中如GVHD和皮肌炎。文獻中報道的藥物種類和劑量與FDA批準用于治療骨髓纖維化（盧索替尼）和RA（托法替尼）的類似，很可能是由于其他劑量的研究數(shù)據(jù)缺乏所致。在皮膚T細胞淋巴瘤和蕈樣肉芽腫患者中進行的初步研究亦得到良好的結果（如前所述），可促成未來臨床試驗中JAK抑制劑對這些疾病療效的進一步探索。JAK抑制劑治療的相關副作用是在其應用時必須考量的阻礙。這一點尤其在考慮使用高劑量JAK抑制劑進行治療時非常重要，因其并未被在其他的適應癥中被批準使用，相關的安全性數(shù)據(jù)依然十分有限。由于這些安全性方面的擔憂，F(xiàn)DA于去年拒絕了Pfizer（紐約，NY）提出的一項在銀屑病中應用托法替尼治療的補充新藥申請。對托法替尼治療的長期安全性數(shù)據(jù)獲取，以及在更多的臨床試驗中測試這類藥物，將有助于積累潛在不良反應的數(shù)據(jù)量，幫助皮膚科醫(yī)師在考慮是否應用這類藥物時做出決策。總而言之，迄今為止的JAK抑制劑相關研究顯示其有望作為新的治療方法用于多種皮膚疾病的治療。盡管對于其安全性的擔憂及其高昂的價格可能會限制這類藥物的應用，但是基于目前得到的良好研究結果和仍在進行中的諸多臨床試驗，我們認為JAK抑制劑很可能在未來成為皮膚科醫(yī)師可倚仗的治療手段的重要部分。參考文獻1.SeaveyMM,DobrzanskiP.ThemanyfacesofJanuskinase.BiochemPharmacol.2012;83:1136-1145.2.KisselevaT,BhattacharyaS,BraunsteinJ,SchindlerC.SignalingthroughtheJAK/STATpathway,recentadvancesandfuturechallenges.Gene.2002;285:1-24.3.WalkerJ,AhernM,ColemanM,etal.CharacterisationofadendriticcellsubsetinsynovialtissuewhichstronglyexpressesJak/STATtranscriptionfactorsfrompatientswithrheumatoidarthritis.AnnRheumDis.2007;66:992-999.4.ChenC,ZhangX,WangY.AnalysisofJAK2andSTAT3polymorphismsinpatientswithankylosingspondylitisinChineseHanpopulation.ClinImmunol.2010;136:442-446.5.AndersonCA,MasseyDC,BarrettJC,etal.InvestigationofCrohn’sdiseaserisklociinulcerativecolitisfurtherdefinestheirmolecularrelationship.Gastroenterology.2009;136:523-529.6.MenetCJ,RompaeyL,GeneyR.AdvancesinthediscoveryofselectiveJAKinhibitors.ProgMedChem.2013;52:153-223.7.GhoreschiK,JessonMI,LiX,etal.Modulationofinnateandadaptiveimmuneresponsesbytofacitinib(CP-690,550).JImmunol.2011;186:4234-4243.8.GhoreschiK,GadinaM.Jakpot!Newsmallmoleculesinautoimmuneandinflammatorydiseases.ExpDermatol.2014;23:7-11.9.GaoW,McGarryT,OrrC,etal.Tofacitinibregulatessynovialinflammationinpsoriaticarthritis,inhibitingSTATactivationandinductionofnegativefeedbackinhibitors.AnnRheumDis.2015;75:311-315.10.deMedeirosAKA,SpeeckaertR,DesmetE,VanGeleM,DeSchepperS,LambertJ.JAK3asanemergingtargetfortopicaltreatmentofinflammatoryskindiseases.PloSOne.2016;11:e0164080.11.WorksMG,YinF,YinCC,etal.InhibitionofTYK2andJAK1amelioratesimiquimod-inducedpsoriasis-likedermatitisbyinhibitingIL-22andtheIL-23/IL-17axis.JImmunol.2014;193:3278-3287.12.ChangBY,ZhaoF,HeX,etal.JAK3inhibitionsignificantlyattenuatespsoriasiformskininflammationinCD18mutantPL/Jmice.JImmunol.2009;183:2183-2192.13.BoyMG,WangC,WilkinsonBE,etal.Double-blind,placebo-controlled,dose-escalationstudytoevaluatethepharmacologiceffectofCP-690,550inpatientswithpsoriasis.JInvestDermatol.2009;129:2299-2302.14.PappK,MenterM,AbeM,etal.Tofacitinib,anoralJanuskinaseinhibitor,forthetreatmentofchronicplaquepsoriasis:resultsfromtworandomized,placebo-controlled,phaseIIItrials.BrJDermatol.2015;173:949-961.15.FeldmanSR,Thac?iD,GooderhamM,etal.Tofacitinibimprovespruritusandhealth-relatedqualityoflifeupto52weeks:resultsfrom2randomizedphaseIIItrialsinpatientswithmoderatetosevereplaquepsoriasis.JAmAcadDermatol.2016;75:1162-1170.e3.16.BissonnetteR,IversenL,SofenH,etal.Tofacitinibwithdrawalandretreatmentinmoderate-to-severechronicplaquepso-riasis:arandomizedcontrolledtrial.BrJDermatol.2015;172:1395-1406.17.BachelezH,vandeKerkhofPC,StrohalR,etal.Tofacitinibversusetanerceptorplaceboinmoderate-to-severechronicplaquepsoriasis:aphase3randomisednon-inferioritytrial.Lancet.2015;386:552-561.18.AsahinaA,EtohT,IgarashiA,etal.Ora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