細胞生物學(xué)綜述-核糖體

西北農(nóng)林科技大學(xué)2011-1-10核糖體功能結(jié)構(gòu)探究及展望摘要：核糖體是一個核酶，用體外篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的核酶像核糖體一樣也能催化肽鍵形成。RNA在生命起源中也有著不可替代的作用。隨著RNA多功能的發(fā)現(xiàn)，RNA被更多的人認為是生命體的生物大分子，在科學(xué)研究如新藥研發(fā)中也受到了更多的關(guān)注與應(yīng)用。關(guān)鍵字：RNA核酶蛋白質(zhì)合成是細胞代謝最復(fù)雜也是最核心的過程,其中涉及到200多種生物大分子參與作用。蛋白質(zhì)加工廠---核糖體(Ribosome)是一個由核糖體RNA(rRNA)和核糖體蛋白組成的復(fù)合體.蛋白質(zhì)含量約占三分之一,而rRNA的含量占三分之二。在蛋白質(zhì)生物合中,rRNA與蛋白質(zhì)兩者究竟誰起主導(dǎo)作用,一直是人們感興趣的問題,并提出不少假說。關(guān)于rRNA功能的假說主要有三種:1.rRNA主要作為核糖體蛋白質(zhì)裝配的結(jié)構(gòu)骨架,在蛋白質(zhì)合成中,核糖體蛋白質(zhì)起催化作用;2.rRNA是一種決定蛋白質(zhì)序列的物質(zhì);3.rRNA具有催化活性,它直接催化蛋白質(zhì)的合成.1982年Cech通過研究原生動物四膜蟲證明RNA具有催化功能,并稱之為核酶(ribozyme)。自此以后,自然界中的RNA催化功能不斷被發(fā)現(xiàn),T.Cech和S.Altman也因為核酶的發(fā)現(xiàn)而榮獲1989年諾貝爾化學(xué)獎。核酶的發(fā)現(xiàn)具有重要的意義,它使人們認識到,RNA的生物功能遠非/傳遞遺傳信息0那么簡單,人們開始重新審視RNA的生物學(xué)功能。直到最近,通過X射線衍射分析核糖體大、小亞基的結(jié)晶,才證實了肽鍵的形成是由rRNA催化,核糖體就是一種核酶,已經(jīng)可以得出結(jié)論,在核糖體內(nèi)蛋白質(zhì)主要起維持rRNA的構(gòu)象,起輔助作用;在蛋白質(zhì)合成過程中rRNA起到非常重要的作用。肽酰轉(zhuǎn)移酶中心核糖體大亞基的精細結(jié)構(gòu)表明,核糖體大亞基空腔的底部,是P位點上肽酰tRNA與A位點上氨酰tRNA相互作用形成肽鍵的部位,稱為肽酰轉(zhuǎn)移酶中心。在肽鍵形成處2nm的范圍中,完全沒有蛋白質(zhì)的電子云存在,肽酰轉(zhuǎn)移酶中心完全由23SrRNA的結(jié)構(gòu)域組成，而蛋白質(zhì)主要起維持rRNA的構(gòu)象,起輔助作用。如圖：核糖體肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中心晶體結(jié)構(gòu)圖（A）rRNA肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中心:紫色表示肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中心,紅色金屬線表示RNA,其他顏色條帶表示蛋白質(zhì);(B)離肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中心最近的蛋白質(zhì):紫色線表示多肽(polypeptide),紫色小點表示肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中心核糖體肽基轉(zhuǎn)移酶的反應(yīng)機理雖然已證實肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中心部分的rRNA核苷起著重要的催化作用,但是其作用機制還不是很清楚.有關(guān)核糖體催化反應(yīng)機制目前有幾種假設(shè),有熵驅(qū)使反應(yīng)、質(zhì)子穿梭機理、通過穩(wěn)定氧陰離子過渡態(tài)等。而生物化學(xué)的研究數(shù)據(jù)表明，肽鍵的合成是一個熵驅(qū)動反應(yīng)，不是焓驅(qū)動反應(yīng)．基于此。有研究者推測肽鍵生成反應(yīng)中反應(yīng)物和周圍的水分子相互作用形成一個氫鍵網(wǎng)，氫鍵網(wǎng)的存在大大降低了核糖體催化肽鍵合成反應(yīng)的活化自由能。雖然核糖體催化反應(yīng)機理至今還不是很清楚,但是P位點tRNA的A76中2′-OH起著重要作用已經(jīng)明確。通過A和P位點底物的CCA序列和親核α-氨基基團與位于活性中心的23SrRNA堿基的相互作用,該A和P位點底物正好排列在活性中心.認為最有利的催化途徑是經(jīng)P位點tRNA的A76的2′-OH發(fā)生質(zhì)子穿梭,形成6員環(huán)過渡態(tài),反應(yīng)不涉及核糖體RNA基團的化學(xué)催化.核糖體不僅在生物功能上顯示重要作用,也是極具吸引力的抗生素藥物靶標(biāo)。因為原核的70S核糖體與真核的80S核糖體之間存在顯著的不同,許多抗生素都是以直接抑制細菌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成而對人體副作用最小為目的而設(shè)計的。近年來，由于廣譜抗生素的大量使用，由致病菌的抗藥性導(dǎo)致降低抗生素藥物有效性的大大降低已經(jīng)成為一個嚴(yán)峻的問題。以病菌的核糖體為靶向的抗生素藥物占抗生素的大部分。利用核糖體的高分辨率結(jié)構(gòu)針對性地設(shè)計新的高效核糖體靶向抗生素來對付抗生素的抗藥性充滿了無限可能。而且抗生素抗藥性主要來源于rRNA的突變。對rRNA的肽基轉(zhuǎn)移反應(yīng)機制的深入研究,將幫助設(shè)計新的更有效的抗生素藥物。隨著RNA干擾(RNAi)、microRNA和piRNA的發(fā)現(xiàn),越來越多的實驗證據(jù)表明：RNA具有顯著的結(jié)構(gòu)和功能多樣性。所有生命大分子中,只有RNA既可以起基因信息的作用,也可以起酶的催化作用。生命是自我復(fù)制體系，推測最早出現(xiàn)生命體的有機大分子應(yīng)該既具有遺傳信息載體功能又具有酶催化功能。所以RNA在生命進化過程中可能是第一個有生命的分子,其在生命演化中起著關(guān)鍵作用?？茖W(xué)家提出了“RNA世界(RNAWorld)”的假設(shè)——即在生命進化某一階段有機體的遺傳信息都貯存在RNA中,所有的生化反應(yīng)全由RNA催化。一個嶄新的現(xiàn)代“RNA世界”已經(jīng)來臨。我們有理由相信越來越豐富的RNA功能的展示，將給我們的生活和對生命的探索帶來更大的意義。參考文獻：1.唐雅婷劉克文核糖體的結(jié)構(gòu)和功能研究--2009年諾貝爾化學(xué)獎解讀.2010，08:132～133；2．張必良王瑋.RNA在核糖體催化蛋白質(zhì)合成中的作用2009,39(1