胰島素及降血糖藥課件

胰島素及降血糖藥胰島素和抗糖尿病藥胰島素及降血糖藥引言發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢(shì)，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。到2009年調(diào)查顯示我國(guó)20歲以上成年人患病率達(dá)9.7%約9200多萬(wàn)人。到目前糖尿病藥物以控制血糖為治療手段，無(wú)法阻止B細(xì)胞的進(jìn)一步損壞。糖尿病有二個(gè)類型:1型(IDDM)，β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏;2型(NIDDM)則是由于β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗(Insulinresistance，INR)。占患者總數(shù)的95%以上。胰島素及降血糖藥第一節(jié)胰島素及口服降血糖藥胰島素(Insulin)SirFrederickGrantBanting胰島素及降血糖藥1965年9月17日，首次在中國(guó)人工合成胰島素。這也是世界上第一個(gè)蛋白質(zhì)的全合成。這一成果促進(jìn)了生命科學(xué)的發(fā)展，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時(shí)代

胰島素及降血糖藥來(lái)源1.豬、牛胰腺提取2.人基因在大腸桿菌表達(dá)，其純化產(chǎn)品與人Insulin無(wú)區(qū)別，也稱為人Insulin3.用蘇氨酸取代豬Insulin第30位的丙氨酸獲得人Insulin豬、牛Insu1in化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，僅個(gè)別氨基酸不同，豬Insulin與人的Insulin較接近，過(guò)敏性較少胰島素及降血糖藥體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)：1.po無(wú)效，須注射給藥2.主要在肝腎被水解滅活3.有中、長(zhǎng)效制劑(均為混懸液)，不能iv(作用時(shí)間見表)胰島素及降血糖藥

藥理作用1.對(duì)代謝的影響（1）降低血糖:加速葡萄糖的氧化和酵解；促進(jìn)糖原的合成和貯存；抑制糖原分解和異生。（2）能促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解：減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加。（3）增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。胰島素及降血糖藥

2.其他可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。在伴發(fā)相應(yīng)疾病時(shí)應(yīng)予充分注意。胰島素及降血糖藥

臨床應(yīng)用

治療I型糖尿病的最重要藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。胰島素及降血糖藥主要用于:I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。胰島素及降血糖藥不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)

可用其它種屬動(dòng)物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。2.低血糖癥

為胰島素過(guò)量所致，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。3.胰島素抵抗

可分兩型:(1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等所致應(yīng)激狀態(tài)時(shí)血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多(2)慢性型:臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無(wú)并發(fā)癥的糖尿病人。

4.脂肪萎縮

見于注射部位，女性多于男性。胰島素及降血糖藥第二節(jié)

口服降糖藥包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。發(fā)展歷史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。

1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個(gè)磺酰脲類。胰島素及降血糖藥一、磺酰脲類作用1、對(duì)胰島直接作用(1)促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放Insulin：

β細(xì)胞顆?！?、胰島Insulin↓、胰島β細(xì)胞增生

血漿Insulin↑

(2)↑胰島β細(xì)胞對(duì)

Glucose的敏感度

血漿Glucose越高→釋放Insulin↑越多胰島素及降血糖藥磺酰脲類促進(jìn)胰島素釋放機(jī)制胰島素及降血糖藥

2.外周組織中

Insulin受體的作用(1)↑外周組織Insulin受體數(shù)目，并使其敏感性↑抑制Insulin所引起的受體數(shù)目↓3.↑Glucose轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白+Glucose進(jìn)入胞內(nèi)被代謝胰島素及降血糖藥應(yīng)用有一定胰島功能的非Insulin依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者對(duì)Insulin耐受者近年來(lái)已試用與Insulin聯(lián)合治療而加強(qiáng)療效胰島素及降血糖藥不良反應(yīng)

發(fā)生率：第一代藥(3～6%)>第二代藥(2～4%)1、低血糖：較Insulin少見，氯磺丙脲與格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、腎功能不全者易發(fā)生2、胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，發(fā)生率達(dá)30%3、大劑量氯磺丙脲可引起精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、郁積性黃疸及肝臟損害4、皮疹、對(duì)光過(guò)敏5、粒細(xì)胞↓、血小板↓、溶血性貧血等胰島素及降血糖藥藥物相互作用

1．↓SU與血漿蛋白結(jié)合量保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等

2．↓SU在肝臟的代謝磺胺類、保泰松、雙香豆素、氯霉素胰島素及降血糖藥藥物相互作用：

3．↓SU從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類4、拮抗SU降糖作用：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥胰島素及降血糖藥二、雙胍類甲福明（Metformine）與苯乙福明（Phenformine，苯乙雙胍）胰島素及降血糖藥機(jī)制對(duì)正常人無(wú)降血糖作用，對(duì)糖尿病人有降血糖作用：

1．↑Insulin的作用，（↑Insulin與其受體結(jié)合能力等）

2．↓Glucose從腸胃道的吸收

3．↑周圍組織對(duì)Glucose的攝取

4．↓糖原異生

5．↓血漿高血糖素胰島素及降血糖藥應(yīng)用：輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無(wú)效者不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)：食欲↓、惡心、嘔吐、腹瀉等苯乙福明易引起乳酸性酸中毒，尤其在肝功能不良者。很多國(guó)家已停用，國(guó)內(nèi)用量較少，發(fā)生乳酸性酸中毒報(bào)導(dǎo)不多胰島素及降血糖藥三、α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖是從放線菌（Actinoplanes

utahensis）培養(yǎng)液中分離得到

對(duì)人體小腸中α糖苷酶強(qiáng)烈的抑制作用α糖苷酶是位于小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）胰島素及降血糖藥所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴隨的胰島素分泌，改善過(guò)度的胰島素反應(yīng)，使血糖控制在良好狀態(tài)。應(yīng)用：在以單獨(dú)飲食治療控制不佳的患者中，阿卡波糖可作為第一線治療藥物。不良反應(yīng)以胃腸癥狀為主胰島素及降血糖藥四、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）

一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。胰島素及降血糖藥噻唑烷二酮類：羅格列酮（文迪雅）【藥理作用】1．改善胰島素抵抗、降低高血糖。2．改善脂肪代謝紊亂。3．對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4．改善胰島B細(xì)胞功能。胰島素及降血糖藥選擇性激活過(guò)氧化物酶體增殖活動(dòng)受體γ（PPARγ）,增加多種蛋白質(zhì)如葡萄糖轉(zhuǎn)動(dòng)子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成,它們?cè)诩?xì)胞對(duì)胰島素產(chǎn)生生物反應(yīng)時(shí)參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用以及脂代謝過(guò)程。主要用于NIDDM。直接對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行治療，可能有助于延緩疾病的進(jìn)展和β細(xì)胞功能衰竭

胰島素及降血糖藥【不良反應(yīng)】

有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。胰島素及降血糖藥五、其它瑞格列奈（repaglinide，諾和龍）瑞格列奈是第一個(gè)用于治療糖尿病的苯甲酸衍生物，它通過(guò)與胰島β細(xì)胞膜上一種種蛋白質(zhì)結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感性鉀通道抑制鉀離子外流，造成細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子通過(guò)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細(xì)胞