第九章 外源化學(xué)物的致癌作用課件

第九章外源化學(xué)物致癌作用

chemicalcarcinogenesis第九章外源化學(xué)物的致癌作用1775年——英國(guó)Pott陰囊癌1895年——德國(guó)Rehn職業(yè)性膀胱癌1915年——日本山極和市川試驗(yàn)性皮膚癌1922年——英國(guó)Kennway動(dòng)物皮膚癌1945年——英國(guó)Case職業(yè)性膀胱癌第九章外源化學(xué)物的致癌作用腫瘤指有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素的作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物，在人體任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤?；瘜W(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過(guò)程?；瘜W(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。

第九章外源化學(xué)物的致癌作用第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類(lèi)第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制一、化學(xué)致癌作用——多因素、多基因參與的多階段過(guò)程致癌過(guò)程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與不同器官來(lái)源、不同組織類(lèi)型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見(jiàn)的遺傳變化是不同的多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響細(xì)胞增殖與致癌過(guò)程細(xì)胞程序性死亡與致癌過(guò)程DNA修復(fù)與致癌過(guò)程某些非遺傳機(jī)制與致癌過(guò)程第九章外源化學(xué)物的致癌作用二、與致癌作用有關(guān)的代謝活化與滅活：

前致癌物近致癌物終致癌物

Precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens1、多環(huán)芳烴

2、N－取代芳香族化合物

3、黃曲霉素

4、N－亞硝胺類(lèi)三、化學(xué)致癌物作用的靶子

1、DNA靶子

2、非DNA靶子第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第九章外源化學(xué)物的致癌作用四、化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制：（一）DNA加合物：（二）DNA修復(fù)與致癌過(guò)程：（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因：

1、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）：

2、抑癌基因（anti-oncogene）（四）基因表達(dá)調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生：第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第九章外源化學(xué)物的致癌作用五、化學(xué)致癌過(guò)程：引發(fā)階段促長(zhǎng)階段進(jìn)展階段（initiation）（promotion）（progression）第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制第九章外源化學(xué)物的致癌作用第一節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制前致癌物終致癌物細(xì)胞含錯(cuò)配堿基細(xì)胞死亡不分化的癌分化的腫瘤致癌物-DNA加合物引發(fā)的細(xì)胞正常細(xì)胞活化轉(zhuǎn)移DNA結(jié)合修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)配修復(fù)失敗DNA修復(fù)促長(zhǎng)進(jìn)展第九章外源化學(xué)物的致癌作用第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類(lèi)IARC將化學(xué)物對(duì)人類(lèi)致癌性資料(流行病學(xué)調(diào)查和病例報(bào)告)和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料分為四級(jí)（2002，878）：組1，對(duì)人類(lèi)是致癌物。對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)充分者屬于本組。87組2，對(duì)人類(lèi)是很可能或可能致癌物。又分為兩組，即組2A和組2B。

組2A，對(duì)人類(lèi)很可能(probably)是致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。63

組2B，對(duì)人類(lèi)是可能(possible)致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。234組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)致癌性進(jìn)行分類(lèi)。493組4，對(duì)人類(lèi)可能是非致癌物。1第九章外源化學(xué)物的致癌作用根據(jù)致癌機(jī)制分類(lèi)

1.genotoxiccarcinogens直接致癌物間接致癌物無(wú)機(jī)致癌物2.non-genotoxiccarcinogens促長(zhǎng)劑●激素調(diào)控劑細(xì)胞毒劑●過(guò)氧化物酶體增殖劑免疫抑制劑●固態(tài)物質(zhì)3.未分類(lèi)：美舍吡倫第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類(lèi)第九章外源化學(xué)物的致癌作用一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)（一）致突變?cè)囼?yàn)：①基因突變?cè)囼?yàn)：鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn));②染色體畸變?cè)囼?yàn)：體外細(xì)胞系細(xì)胞遺傳學(xué)分析，小鼠骨髓微核試驗(yàn)，大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn);③原發(fā)性DNA損傷：DNA加合物，鏈斷裂，DNA修復(fù)誘導(dǎo)(細(xì)菌SOS反應(yīng)，大鼠肝UDS誘導(dǎo))，SCE試驗(yàn)；④體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化：敘利亞地鼠胚胎細(xì)胞，Balb/c3T3細(xì)胞。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)：（二）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)：哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)又稱為有限體內(nèi)試驗(yàn)，指時(shí)間有限(數(shù)月)，靶器官有限。較受重視的短期致癌試驗(yàn)有下列四種：1．小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)：于小鼠皮膚局部連續(xù)涂抹受試物，以觀察皮膚乳頭瘤和癌的發(fā)生，一般20周可結(jié)束實(shí)驗(yàn)，較敏感的小鼠為SENCAR小鼠。此試驗(yàn)也可設(shè)計(jì)為檢測(cè)受試物的引發(fā)活性或促長(zhǎng)活性。典型的引發(fā)劑為致癌性多環(huán)芳烴，促長(zhǎng)劑為佛波醇酯(TPA)。2．小鼠肺瘤誘發(fā)試驗(yàn)：染毒途徑常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般30周可結(jié)束實(shí)驗(yàn)，觀察肺腫瘤的發(fā)生。較敏感的小鼠為A系小鼠。此試驗(yàn)也可設(shè)計(jì))b檢測(cè)受試物的引發(fā)活性或促長(zhǎng)活性。典型的引發(fā)劑為烏拉坦，促長(zhǎng)劑為二丁基經(jīng)基甲苯(BHT)。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用3．大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗(yàn)。對(duì)大鼠進(jìn)行肝大部切除術(shù)后，給以受試物，一般可在8～14周結(jié)束實(shí)驗(yàn)，觀察肝轉(zhuǎn)化灶生成。肝轉(zhuǎn)化灶是癌前病變，有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及鐵攝取能力降低。轉(zhuǎn)化灶可用組織化學(xué)或免疫化學(xué)方法鑒定。此試驗(yàn)也可設(shè)計(jì)為檢測(cè)受試物的引發(fā)活性或促長(zhǎng)活性。典型的引發(fā)劑為二乙基亞硝胺(DEN)，促長(zhǎng)劑為苯巴比妥(PB)。4．雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)，一般可用SD大鼠(或Wistar大鼠)，實(shí)驗(yàn)周期為6個(gè)月。此四個(gè)試驗(yàn)不是成組試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇使用。此四個(gè)試驗(yàn)任一試驗(yàn)得到陽(yáng)性結(jié)果的意義與長(zhǎng)期動(dòng)物致癌試驗(yàn)相似，但陰性結(jié)果并不能排除受試物的致癌性。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)：（二）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)：何時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行致癌性評(píng)價(jià)：①人體可能長(zhǎng)期暴露于該化學(xué)物；②該化學(xué)物或其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似；③反復(fù)染毒毒性試驗(yàn)提示該化學(xué)物可能產(chǎn)生癌前病變。如在3種遺傳毒理學(xué)短期試驗(yàn)均得到陽(yáng)性結(jié)果，可預(yù)測(cè)為遺傳毒性致癌物；如在3種遺傳毒理學(xué)短期試驗(yàn)均得到陰性結(jié)果，可預(yù)測(cè)為非遺傳毒性非致癌物；如經(jīng)5種遺傳毒理學(xué)短期試驗(yàn)仍不能預(yù)測(cè)其致癌性的化學(xué)品，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)。

第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用ICH(1995)根據(jù)已知的危險(xiǎn)因素、擬定的適應(yīng)癥和用藥時(shí)間，提出下列進(jìn)行新藥致癌性研究的范圍，避免不必要的試驗(yàn)。①臨床上連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月以上的藥品；對(duì)慢性或復(fù)發(fā)性疾病需間斷性長(zhǎng)期反復(fù)治療的藥品；造成長(zhǎng)期暴露的給藥系統(tǒng)。②已知屬于對(duì)人具有潛在致癌性的同類(lèi)化合物；構(gòu)效關(guān)系提示具有致癌危險(xiǎn)性的物質(zhì),長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)癌前病變?cè)突虼x產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期蓄積，引起局部組織反應(yīng)或其他病理生理反應(yīng)的物質(zhì)。③具有遺傳毒性的物質(zhì)往往具有致癌性，如擬長(zhǎng)期使用，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)(1年)，檢測(cè)早期致癌反應(yīng)。④擬用于病人預(yù)期壽命少于3年的藥品不必進(jìn)行致癌試驗(yàn)，如腫瘤治療藥等。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用⑤局部使用吸收很差的藥物不必進(jìn)行經(jīng)口致癌試驗(yàn)。⑥已具有致癌性資料的藥物的各種酸、堿、鹽應(yīng)提供其在藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或安全性方面沒(méi)有明顯改變的證據(jù)，對(duì)于酯和復(fù)雜的衍生物在確定是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)時(shí)也應(yīng)有類(lèi)似的資料，并應(yīng)個(gè)案討論。⑦基本作為替代治療的內(nèi)源性物質(zhì)不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。但對(duì)生物技術(shù)制品，下列情況可考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn)：生物學(xué)作用明顯不同于天然相應(yīng)物質(zhì)的制品；結(jié)構(gòu)明顯不同于天然相應(yīng)物質(zhì)的制品；在人體引起局部或全身濃度明顯增加的制品。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法二、哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)：（一）試驗(yàn)動(dòng)物

物種和品系：要求用兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，常規(guī)選用大鼠和小鼠，也可用倉(cāng)鼠。嚙齒類(lèi)動(dòng)物對(duì)多數(shù)致癌物易感性較高，壽命相對(duì)較短，費(fèi)用也較低，生理和病理學(xué)資料較完備，因此使用最廣泛。在選擇品系時(shí)應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強(qiáng)及壽命較長(zhǎng)的品系。性別：為接近人類(lèi)情況，應(yīng)使用同等數(shù)量的雌雄兩種性別的動(dòng)物。年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。第九章外源化學(xué)物的致癌作用（二）劑量選擇和動(dòng)物數(shù)量

致癌試驗(yàn)一般設(shè)三個(gè)試驗(yàn)組。美國(guó)NCI推薦以最大耐受劑量(MTD)為高劑量。最大耐受劑量是由90天毒性試驗(yàn)來(lái)確定的，此劑量應(yīng)使動(dòng)物體重減輕不超過(guò)對(duì)照組的10％，并且不引起死亡及導(dǎo)致縮短壽命的中毒癥狀或病理?yè)p傷。ICH(1995)提出，高劑量選擇可以根據(jù)：①毒性終點(diǎn)，即最大耐受劑量(MTD);②藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)，嚙齒動(dòng)物血漿AUC(時(shí)量曲線下面積)為人的25倍；③選擇吸收飽和劑量;④藥效學(xué)終點(diǎn)，不應(yīng)產(chǎn)生生理學(xué)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂;⑤最大可行劑量，受試物在飼料中最高含量為5％。限制劑量為1500mg／(kg體重·d)。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用（二）劑量選擇和動(dòng)物數(shù)量中及低劑量組則按等比級(jí)數(shù)下推，如分別為上一個(gè)劑量水平的1/2或1/3。低劑量組應(yīng)不影響動(dòng)物的正常生長(zhǎng)、發(fā)育和壽命，即不產(chǎn)生任何毒性效應(yīng)。但低劑量組應(yīng)高于人的接觸劑量，一般不低于高劑量的10％。中劑量組介于高、低劑量之間，如有可能按受試物的毒物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來(lái)確定。對(duì)照組除不給受試物外，其他條件均與試驗(yàn)組相同。同時(shí)應(yīng)設(shè)陰性(溶劑或賦形劑)對(duì)照組。必要時(shí)可設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組，陽(yáng)性致癌物最好與受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相近。動(dòng)物數(shù)量：每組至少有雌雄各50只動(dòng)物，希望在出現(xiàn)第一個(gè)腫瘤時(shí)，每組還有不少于25只動(dòng)物。

第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用（三）染毒途徑

經(jīng)口染毒是將受試物給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的常用途徑，一般把受試物摻人飼料或飲水中連續(xù)給予動(dòng)物(5～7天/周)。若摻入后的適口性不良，可用灌胃法。摻入濃度要定期監(jiān)測(cè)，觀察其均勻性和穩(wěn)定性，摻入的濃度一般不超過(guò)5％。經(jīng)皮染毒，涂敷受試物的面積一般不少于動(dòng)物體表總面積的10％。必須保證受試物與皮膚良好接觸，并防止動(dòng)物舔食。每天涂抹一次，每周3～7次。吸入染毒，每天染毒4小時(shí)，每周5～7天。染毒柜內(nèi)受試物濃度應(yīng)定期或連續(xù)監(jiān)測(cè)，其分布應(yīng)均勻、恒定。其他注射途徑可根據(jù)需要采用。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用（四）試驗(yàn)期限

ICH(1997)建議參考下面幾條準(zhǔn)則：(1)一般情況下，試驗(yàn)期限小鼠和倉(cāng)鼠應(yīng)為18個(gè)月，大鼠為24個(gè)月；然而對(duì)于某些生命期較長(zhǎng)或自發(fā)腫瘤率低的動(dòng)物品系，小鼠和倉(cāng)鼠可持續(xù)24個(gè)月，大鼠可持續(xù)30個(gè)月。(2)當(dāng)最低劑量組或?qū)φ战M存活的動(dòng)物只有25％時(shí)，也可以結(jié)束試驗(yàn)，對(duì)于有明顯性別差異的試驗(yàn)，則試驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間對(duì)不同的性別應(yīng)有所不同，在某種情況下因明顯的毒性作用，只造成高劑量組動(dòng)物過(guò)早死亡，此時(shí)不應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。一個(gè)合格的陰性對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①因自溶、同類(lèi)自食，或因管理問(wèn)題所造成的動(dòng)物損失在任何一組都不能高于10％。②小鼠和倉(cāng)鼠在18個(gè)月，大鼠在24個(gè)月時(shí)各組存活的動(dòng)物不能少于50％。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用（五）觀察和結(jié)果分析

1．一般觀察每天觀察受試動(dòng)物一次，主要觀察其外表、活動(dòng)、攝食情況等。在實(shí)驗(yàn)最初三個(gè)月每周稱體重一次，以后每?jī)芍芊Q體重一次。經(jīng)飼料或飲水給以受試物時(shí)，應(yīng)記錄食物消耗量或飲水量，以計(jì)算受試物的攝入量。觀察時(shí)要注意有無(wú)腫瘤出現(xiàn)、腫瘤出現(xiàn)時(shí)間及死亡時(shí)間。老年動(dòng)物多病易死，應(yīng)加強(qiáng)巡視，防止動(dòng)物死亡后未及時(shí)刻驗(yàn)，發(fā)生尸體組織自溶。

2．病理檢查動(dòng)物自然死亡或處死后必須及時(shí)進(jìn)行病理檢查，包括肉眼和組織切片檢查。組織切片檢查應(yīng)包括已出現(xiàn)腫瘤或可疑腫瘤的器官和肉眼檢查有明顯病變的器官，應(yīng)注意觀察癌前病變。通過(guò)病理檢查確定腫瘤的性質(zhì)和靶器官。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用（五）觀察和結(jié)果分析3．結(jié)果分析統(tǒng)計(jì)各種腫瘤的數(shù)量(包括良性和惡性腫瘤)及任何少見(jiàn)的腫瘤、患腫瘤的動(dòng)物數(shù)、每只動(dòng)物的腫瘤數(shù)及腫瘤潛伏期。腫瘤發(fā)生率(％)＝(實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù)/有效動(dòng)物總數(shù))×100％式中，有效動(dòng)物總數(shù)指最早發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)。腫瘤潛伏期即從攝入受試物起到發(fā)現(xiàn)腫瘤的時(shí)間，因?yàn)閮?nèi)臟腫瘤不易覺(jué)察，通常將腫瘤引起該動(dòng)物死亡的時(shí)間定為發(fā)生腫瘤的時(shí)間。應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行仔細(xì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并研究劑量—反應(yīng)關(guān)系。

第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用致癌試驗(yàn)陽(yáng)性的判定標(biāo)準(zhǔn)[WHO(1969)]：(1)對(duì)于對(duì)照組也出現(xiàn)的一種或數(shù)種腫瘤，試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生率增加；(2)試驗(yàn)組發(fā)生對(duì)照組沒(méi)有的腫瘤類(lèi)型；(3)試驗(yàn)組腫瘤發(fā)生早于對(duì)照組；(4)與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增加。在進(jìn)行試驗(yàn)的兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物中，有一種結(jié)果為陽(yáng)性，即認(rèn)為該受試物有致癌性。兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果均為陰性時(shí)，方能認(rèn)為未觀察到致癌作用。第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法結(jié)果報(bào)告：應(yīng)著重報(bào)告發(fā)現(xiàn)腫瘤的部位、數(shù)量、性質(zhì)、癌前病變，以及其他毒性效應(yīng)；應(yīng)報(bào)告劑量—反應(yīng)關(guān)系及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。如在動(dòng)物組織中觀察到良性和惡性腫瘤，并有良性腫瘤向惡性化進(jìn)展的證據(jù)，在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析之前將良性和惡性腫瘤合并是適宜的，但仍希望分別對(duì)良性和惡性腫瘤分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。評(píng)價(jià)該試驗(yàn)不同劑量良性腫瘤和惡性腫瘤的相對(duì)數(shù)量可有助于確定該受試動(dòng)物對(duì)受試物的劑量反應(yīng)關(guān)系。另一方面，如果僅觀察到良性腫瘤，并無(wú)惡性化進(jìn)展的證據(jù)，則將此受試物認(rèn)為是致癌物是不適宜的，此僅提示在該試驗(yàn)條件下需要進(jìn)一步研究。第九章外源化學(xué)物的致癌作用三、人群流行病學(xué)觀察：（一）接觸標(biāo)記

（二）生物效應(yīng)標(biāo)記（三）敏感性標(biāo)記

第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法第九章外源化學(xué)物的致癌作用第三節(jié)觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法四、轉(zhuǎn)基因小鼠在致癌作用的研究

1．轉(zhuǎn)癌基因小鼠。與轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子連接的癌基因轉(zhuǎn)入后可直接在某些特定的組織中高效表達(dá)，使該組織細(xì)胞處于引發(fā)狀態(tài)，這類(lèi)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是研