2024蛋白質(zhì)降解劑發(fā)展現(xiàn)狀及海內(nèi)外重點(diǎn)標(biāo)的分析報(bào)告

2024年深度行業(yè)分析研究報(bào)告 蛋白質(zhì)降解劑顛覆傳統(tǒng)藥物占位驅(qū)動(dòng)的作用 蛋白降解劑核心應(yīng)用場(chǎng)景：小分子抑制劑耐藥+傳統(tǒng)抑制劑難成藥 蛋白降解劑以腫瘤和自免做為切入點(diǎn)，多靶點(diǎn)全面布局 Kymera：差異化布局自免領(lǐng)域，與賽諾菲達(dá) Nurix：重點(diǎn)關(guān)注血液瘤領(lǐng)域產(chǎn)品數(shù)據(jù)，早期管線包含抗體降 傳統(tǒng)的小分子以及抗體等主要是通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間與特定蛋白質(zhì)特異性結(jié)合進(jìn)而抑制其活性來(lái)占位驅(qū)動(dòng)模式要求藥物劑量必須足夠使細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)蛋白被飽和，而事件驅(qū)動(dòng)模式下藥物并不需要長(zhǎng)時(shí)間與目標(biāo)蛋白結(jié)合，可循環(huán)使用，理占位驅(qū)動(dòng)模式要求藥物與目標(biāo)蛋白具有較強(qiáng)的親和力，大部分靶點(diǎn)蛋白由于缺乏疏知的疾病蛋白被認(rèn)為是傳統(tǒng)小分子藥物難以靶向的。事件驅(qū)動(dòng)模式對(duì)配體與目標(biāo)蛋白間親和力的要求相對(duì)較低，因此被視為具備靶向難以成藥靶點(diǎn)的潛傳統(tǒng)小分子易發(fā)生突變耐藥，靶向蛋白基于不同的作用模式有望為小分子耐藥的患來(lái)源：CurrOpinChemBiol.2019Jun;50:111-119，國(guó)小分子單抗siRNACRISPR蛋白降解劑靶向細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)√×√√√組織滲透能力√低低√√靶向僅具備腳手架功能的蛋白×√√√√減少致病蛋白含量××√√√口服生物利用度√×××√來(lái)源：SignalTransductTargetTher.2019Dec24;4:64，國(guó)金來(lái)源：PreliminaryEfficacyandSafetyoftheBrutonTyrosineKinaseDegradTau蛋白過(guò)度磷酸化和聚集是阿爾茨海默癥的重要臨床特征圖表5：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)PROTAC可實(shí)現(xiàn)tau蛋白的來(lái)源：HeterobifunctionalDegraderMoleculesthatleadto出讓方受讓方時(shí)間藥物商業(yè)條款4500萬(wàn)美元的預(yù)付款和近期付款+額外的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，總交易價(jià)值超過(guò)5億美元，以及全球凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)2024Pinetree阿斯利康2024.7EGFR降解劑達(dá)歌生物武田2024.5多個(gè)分子膠首付款和潛在里程碑共計(jì)最高可達(dá)12億美元+股權(quán)投資Arvinas諾華2024.4ARV-766（ARPROTAC）以及一款處于臨床前階段的AR降解劑AR-V71.5億美元的預(yù)付款+最高10.1億美元的里程碑付款+分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)賽諾菲2024.4延長(zhǎng)正在進(jìn)行的開始于2019的合作，在此前協(xié)議的基礎(chǔ)上增加了兩年期限1500萬(wàn)美元的延期費(fèi)，并有資格獲得最高達(dá)17億7350萬(wàn)美元的里程碑+潛在的未來(lái)許可付款+特許權(quán)使用費(fèi)吉利德2024.4NX-0479（IRAK4）2000萬(wàn)美元+高達(dá)4.25億美元的里程碑付款+特許權(quán)使用費(fèi)C4Therapeutics默克2024.3兩種針對(duì)關(guān)鍵致癌蛋白的靶向蛋白降解劑1600萬(wàn)美元的預(yù)付款+高達(dá)約7.4億美元的里程碑付款+特許權(quán)使用費(fèi)1000萬(wàn)美元的預(yù)付款+最高達(dá)約25億美元的潛在付款2023C4Therapeutics默沙東2023.12共同開發(fā)抗體-降解劑偶聯(lián)物MonteRosa羅氏2023.1共同開發(fā)針對(duì)癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子膠5000萬(wàn)美元的預(yù)付款+最高超過(guò)20億美元的里程碑付款+分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)Seagen(輝瑞)2023.9共同開發(fā)抗體-降解劑偶聯(lián)物6000萬(wàn)美元的預(yù)付款+最高34億美元的里程碑付款+未來(lái)的特許權(quán)使用費(fèi)Proxygen默沙東2023.4多個(gè)分子膠降解劑預(yù)付款+最高25.5億美元的未來(lái)付款+特許權(quán)使用費(fèi)EvotecBMS2023.3進(jìn)一步擴(kuò)大在蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的戰(zhàn)略合作，將合作關(guān)系再延長(zhǎng)8年2億美元的預(yù)付款+高達(dá)50億美元的里程碑付款+特許權(quán)使用費(fèi)/2022Kymera賽諾菲2022.12賽諾菲決定啟動(dòng)KT-474（IRAK4）治療AD和HS的2期臨床SyntheXBMS2022.1開發(fā)和商業(yè)化新的蛋白質(zhì)降解小分子藥物預(yù)付現(xiàn)金和投資+最高5.5億美元的績(jī)效里程碑付款+特許權(quán)使用費(fèi)BMS2022.8共同開發(fā)分子膠水/上海濟(jì)煜基因泰克（羅氏）2022.8JMKX002992（AR）6000萬(wàn)美元首付款+最高可達(dá)5.9億美元里程碑付款+銷售額分成Proxygen默克2022.6分子膠4.95億歐元（5.54億美元）的研發(fā)資金、多種里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)AmphistaBMS2022.5共同開發(fā)降解劑3000萬(wàn)美元預(yù)付款+高達(dá)12.5億美元的里程碑付款A(yù)mphista默克2022.5開發(fā)治療腫瘤或自免的蛋白質(zhì)降解劑4400萬(wàn)美元首付款+高達(dá)10億美元的里程碑付款+中等個(gè)位數(shù)的特許權(quán)使用費(fèi)Plexium艾伯維2022.4發(fā)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型靶向蛋白質(zhì)降解(TPD)療法預(yù)付款、里程碑付款及分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)Plexium安進(jìn)2022.2合作開發(fā)兩款降解劑超過(guò)5億美元的里程碑付款，以及分層的個(gè)位數(shù)特許權(quán)使用費(fèi)預(yù)付款3500萬(wàn)美元+最高超過(guò)16億美元的潛在里程碑付款2021Lycia禮來(lái)2021.8針對(duì)自免與疼痛的蛋白質(zhì)降解劑Arvinas輝瑞2021.7ARV-471（ER)6.5億美元首付款+股權(quán)投資3.5億美元+最高14億美元里程碑付款珃諾生物輝瑞2021.12分子伴侶介導(dǎo)的靶向蛋白降解（CHAMP）技術(shù)/賽諾菲2021.1將合作范圍擴(kuò)展至5個(gè)項(xiàng)目2200萬(wàn)美元1.5億美元的預(yù)付款+最高超過(guò)20億美元的潛在里程碑+特許權(quán)使用費(fèi)2020Kymera賽諾菲2020.6KT-474（IRAK4)Frontier艾伯維2020.12開發(fā)降解劑支付5500萬(wàn)美元的前期付款+最高超過(guò)10億美元的里程碑付款cullgen安斯泰來(lái)（羅氏）2020.12開發(fā)多種靶向蛋白降解劑3500萬(wàn)美元的預(yù)付款+8500萬(wàn)美元可能的行權(quán)費(fèi)用+最高超過(guò)19億美元的里程碑付款+特許權(quán)使用費(fèi)賽諾菲2020.1雙方合作開發(fā)三款降解劑5500萬(wàn)美元的預(yù)付款+高達(dá)約25億美元的里程碑付款+美國(guó)以外的特許權(quán)使用費(fèi)首付款達(dá)1.1億美元2019Arvinas拜耳2019.6用于心血管疾病、腫瘤疾病、以及婦科疾病的治療和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域PROTAC吉利德2019.6共同開發(fā)一系列蛋白質(zhì)降解劑4500萬(wàn)美元的預(yù)付款+最高約23億美元的額外付款KymeraVertex2019.3合作開發(fā)蛋白質(zhì)降解劑7000萬(wàn)美元的預(yù)付款，包括股權(quán)投資，以及合作中多達(dá)六個(gè)項(xiàng)目的潛在額外里程碑和特許權(quán)使用費(fèi)C4TherapeuticsBiogen2019.1Biogen和C4T將共同研究潛在靶點(diǎn)，Biogen將推進(jìn)候選藥物的開發(fā)和潛在的商業(yè)化4.15億美元的預(yù)付款和潛在的未來(lái)里程碑付款，以及潛在的未來(lái)特許權(quán)使用費(fèi)C4Therapeutics羅氏2019.1合作開發(fā)治療癌癥的蛋白質(zhì)降解劑總額超過(guò)9億美元的特許權(quán)使用費(fèi)和潛在里程碑付款1.5億美元的首付款+股權(quán)投資+總額高達(dá)4.05億美元，以及未來(lái)全球銷售的分層個(gè)位數(shù)至低兩位數(shù)的特許權(quán)使用費(fèi)2015Celgene（BMS）2015.9共同開發(fā)一系列蛋白質(zhì)降解劑Arvinas默沙東2015.4共同開發(fā)PROTAC4.34億美元的首付款+里程碑付款PROTAC（Proteolysis-targetingchimera）是一和E3連接酶在空間上互相靠近，從而導(dǎo)致目胺（Pomalyst）均屬于分子膠水。塊化的藥物范式，理論上僅需替換靶向目標(biāo)蛋白或E3酶的配體即可開發(fā)出靶向不同分子膠水PROTAC作用機(jī)制與E3或目標(biāo)蛋白結(jié)合誘發(fā)蛋白-蛋白相互作用同時(shí)結(jié)合目標(biāo)蛋白和E3酶需要檢測(cè)可以預(yù)測(cè)√研發(fā)策略過(guò)往主要是偶然發(fā)現(xiàn)理性設(shè)計(jì)√特性單價(jià)二價(jià)連接子不需要√分子量高類藥五原則通常遵守√通常不遵守靶標(biāo)蛋白的結(jié)合口袋不是必須√通常需要來(lái)源：J.Med.Chem.2021,64,15,10606-10620，國(guó)金證券研究所除此以外，PROTAC的連接子設(shè)計(jì)缺乏普適性原則，研究人員往往需要結(jié)合過(guò)往經(jīng)驗(yàn)構(gòu)建大量的候選分子，再借助分子實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選，晶泰科技（2228.HK）等企業(yè)通過(guò)收集多個(gè)技術(shù)平臺(tái)合作方技術(shù)平臺(tái)合作方技術(shù)平臺(tái)特點(diǎn)合作條款技術(shù)平臺(tái)受讓企業(yè)諾和諾德\\NeomorphNeomorph將領(lǐng)導(dǎo)針對(duì)特定靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床前活動(dòng)，Neomorph將獲得預(yù)付款和里程碑付款，潛在交易總價(jià)值高達(dá)14.6億美元，以及分層特許權(quán)使用費(fèi)C4T將收到1600萬(wàn)美元的前期付款。德國(guó)默克將資助C4T將收到1600萬(wàn)美元的前期付款。德國(guó)默克將資助C4T的發(fā)現(xiàn)研究工作。C4T有可能在整個(gè)合作中獲得高達(dá)大約7.4億美元的發(fā)現(xiàn)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款。Therapeutics德國(guó)默克TORPEDOC4羅氏QuEENMonteRosaTherapeuticsMonteRosa將獲得5000萬(wàn)美元的預(yù)付款，并有資格在未來(lái)獲得可能超過(guò)20億美元的臨床前、臨床、商業(yè)和銷售里程碑付款以及分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。AlloAllo-Glue平臺(tái)采用以連接酶為中心的方法，整合了一套專有的化學(xué)生物學(xué)技術(shù)，包括生物測(cè)定、計(jì)算分析、化學(xué)文庫(kù)和高通量發(fā)現(xiàn)自動(dòng)化等，用于合理設(shè)計(jì)和優(yōu)化可促進(jìn)或誘導(dǎo)活細(xì)胞中蛋白質(zhì)相互作用的小分子Orionis將獲得4700萬(wàn)美元的預(yù)付款，并有資格獲得可能超過(guò)20億美元的開發(fā)里程碑款項(xiàng)。基因泰克BiosciencesAllo-GlueOrionisBMS生成式人工智能平臺(tái)VantAI的技術(shù)利用幾何深度學(xué)習(xí)，從數(shù)百萬(wàn)年自然發(fā)生、進(jìn)化的蛋白質(zhì)界面中生成洞見(jiàn)，以便在設(shè)計(jì)過(guò)程中可以模仿此類界面VantAIVantAI將有資格從BMS獲得高達(dá)6.74億美元的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、臨床、監(jiān)管和銷售里程碑付款以及分層版稅，并可選擇進(jìn)一步擴(kuò)展到其他治療項(xiàng)目。達(dá)歌生物GlueXplorer?自主開發(fā)分迪藥業(yè)PRODED?平臺(tái)PRODEDm平臺(tái)將人工智能（AI）、分子模擬、藥物設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)、有機(jī)合成和生化實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，開創(chuàng)了“源于設(shè)自主開發(fā)計(jì)”的小分子蛋白降解劑開發(fā)新模式計(jì)”的小分子蛋白降解劑開發(fā)新模式SITESEEKER基于公司核心專有的“蛋白質(zhì)干擾”技術(shù)（PROTEINi?),借助表型篩選、計(jì)算模擬、化合物文庫(kù)來(lái)篩選潛在的分子膠水基因泰克GlueSEEKER?未公布的首付款及里程碑付款PhoreMost蛋白降解劑以腫瘤和自免做為切入點(diǎn)，多靶點(diǎn)靶點(diǎn)選擇上以相對(duì)成熟的腫瘤靶點(diǎn)為主，相關(guān)企業(yè)在ER（雌激素受體）和AR圖表11：處于臨床階段的PROTAC藥物靶點(diǎn)、適應(yīng)癥不斷拓展（截至2024年8月6日）藥物名稱企業(yè)靶點(diǎn)適應(yīng)癥最高試驗(yàn)進(jìn)度vepdegestrant（ARV-471)乳腺癌去勢(shì)抵抗前列腺癌KymeraTherapeutics,Inc.;Sanofi特應(yīng)性皮炎，化膿性汗腺炎GT20029開拓藥業(yè)脂溢性脫發(fā),痤瘡恒瑞醫(yī)藥乳腺癌海創(chuàng)藥業(yè)股份有限公司去勢(shì)抵抗前列腺癌CFT1946結(jié)直腸癌;未分化型甲狀腺癌;非小細(xì)胞肺癌;實(shí)體瘤;黑色素瘤珃諾生物彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,實(shí)體瘤,淋巴瘤CFT8634滑膜肉瘤;軟組織肉瘤;腫瘤BGB-16673百濟(jì)神州B細(xì)胞血癌bavdegalutamide（ARV-110)去勢(shì)抵抗前列腺癌JSB462諾華制藥前列腺癌BTX-9341CDK4/6乳腺癌Biohaven類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎BMS-986365;Celgene(被BMS收購(gòu)）前列腺癌HJ-002-03和徑醫(yī)藥EGFR-C797S非小細(xì)胞肺癌BMS-986497骨髓增生異常綜合征,急性髓系白血病非霍奇金淋巴瘤BGB-45035百濟(jì)神州自身免疫性疾病神經(jīng)退行性疾病杭州和正醫(yī)藥有限公司濾泡性淋巴瘤,慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤,邊緣區(qū)淋巴瘤,華氏巨球蛋白血癥BMS-986458血液瘤上海領(lǐng)泰生物化膿性汗腺炎;特應(yīng)性皮炎QLH12016齊魯制藥去勢(shì)抵抗前列腺癌恒瑞醫(yī)藥去勢(shì)抵抗前列腺癌HSK38008海思科去勢(shì)抵抗前列腺癌RG6537江西濟(jì)民；羅氏制藥前列腺癌HSK40118海思科非小細(xì)胞肺癌AC0676沙野綠洲生物科技；冰洲石生物急性淋巴細(xì)胞白血病,髓系腫瘤,淋巴瘤,實(shí)體瘤,骨髓增生異常綜合征KymeraTherapeutics,急性淋巴細(xì)胞白血病;淋巴瘤;髓系惡性腫瘤;實(shí)體瘤實(shí)體瘤,非小細(xì)胞肺癌ORM-5029GSPT1;HER2；HER3HER2陽(yáng)性乳腺癌ASP3082安斯泰來(lái)實(shí)體瘤AC0176沙野綠洲生物科技；冰洲石生物去勢(shì)抵抗前列腺癌KymeraTherapeutics,非霍奇金淋巴瘤;彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤KymeraTherapeutics,皮膚T細(xì)胞淋巴瘤;外周T細(xì)胞淋巴瘤;T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病;實(shí)體瘤AC0682沙野綠洲生物科技；冰洲石生物乳腺癌原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤;套細(xì)胞淋巴瘤;慢性淋巴細(xì)胞白血病;邊緣區(qū)淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤滑膜肉瘤DialecticTherapeutics,Inc血癌;實(shí)體瘤HSK29116海思科B細(xì)胞血癌;套細(xì)胞淋巴瘤;慢性淋巴細(xì)胞白血病;小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤;套細(xì)胞淋巴瘤;慢性淋巴細(xì)胞白血病;邊緣區(qū)淋巴瘤;華氏巨球蛋白血癥;彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;濾泡性淋巴瘤;小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤BMS-986365去勢(shì)抵抗性前列腺癌腫瘤新增患者數(shù)量（萬(wàn)人）死亡患者數(shù)量（萬(wàn)人）腫瘤類型不論性別男性不論性別男性新增患者數(shù)量（萬(wàn)人）死亡患者數(shù)量（萬(wàn)人）腫瘤類型不論性別男性不論性別男性乳腺癌31.350.2831.074.280.054.23前列腺癌29.9029.900.003.533.530.00肺癌及支氣管癌23.466.585.93結(jié)直腸癌8.155.302.872.43黑色素瘤5.924.150.830.540.29淋巴瘤8.924.924.002.110.87膀胱癌8.326.312.010.46腎癌及腎盂癌8.165.242.920.950.49子宮體癌6.790.006.790.00胰腺癌6.643.453.195.182.732.45圖表13：中國(guó)2022年乳腺癌新發(fā)人數(shù)約35萬(wàn)新增患者數(shù)量（萬(wàn)人）死亡患者數(shù)量（萬(wàn)人）腫瘤類型不論性別男性不論性別男性肺癌65.8740.1973.3351.5921.74結(jié)直腸癌51.7130.7720.949.74甲狀腺癌46.6134.120.430.72肝癌36.7726.799.9831.6522.988.6835.8724.6626.0435.72-35.72-食道癌22.45.654.71子宮頸癌-5.57-5.57前列腺癌-4.754.75-胰腺癌6.715.156.114.52來(lái)源：cancerstatistics，國(guó)金證券研究所關(guān)的耐藥，尤其針對(duì)CDK4/6耐藥的患者可選方案有限，臨床數(shù)據(jù)顯示氟維司群在CDK4/6耐藥患者中的mPFS僅有1.9個(gè)月，在研選擇性雌激素受體降解劑（SERD）新藥艾拉司群分層I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦未經(jīng)內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑(AI)+CDK4/6i(1A)氟維司群+CDK4/6i（2A）；氟維司群（2A）他莫昔芬TAM（2B）他莫昔芬TAM治療失敗芳香化酶抑制劑(AI)+CDK4/6i（1A）AI+西達(dá)本胺（1A)；AI+瑞波西利（1A);AI+達(dá)爾西利（1BAI+依維莫司（2A)；）；氟維司群（2A)非甾體類AI治療失敗氟維司群+CDK4/6i(1A)甾體類AI+西達(dá)本胺（1A氟維司群+瑞博西利（1B）；甾體類AI+依維莫司（1B）氟維司群（2A）；TAM或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）氟維司群+CDK4/6i(1A)氟維司群+瑞波西利（1B氟維司群+依維莫司（2A非甾體類AI+CDK4/6i（2A）氟維司群（2A）；）；TAM或托瑞米芬（2B）孕激素（2B）CDK4/6抑制劑治療失敗另一種CDK4/6i+內(nèi)分泌（2A）；其他靶向藥（依維莫司、西達(dá)本胺、阿培利孕激素（2B）；司+內(nèi)分泌）（2A）；托瑞米芬（2B）參加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究ARV-471II期臨床顯示在對(duì)氟維司群治療進(jìn)展后的ER+/HER-乳腺癌患者仍然有效，且ARV-471艾拉司群氟維司群芳香化酶抑制劑（AI）/企業(yè)輝瑞、ARVINAS阿斯利康衛(wèi)材最高研發(fā)階段上市上市上市臨床研究治療方案單藥單藥單藥單藥樣本數(shù)量239中位年齡60636367ESR1突變57.7%48.1%50.3%41.1%CDK4/6經(jīng)治100.0%100.0%100.0%100.0%氟維司群經(jīng)治78.9%29.3%3.6%94.5%AI經(jīng)治90.1%80.8%96.4%46.6%轉(zhuǎn)移階段化療45.1%20.1%20.0%34.2%全人群3.72.8ESR1突變5.73.81.9全人群38.0%18.4%13.5%ESR1突變51.2%24.1%11.5%來(lái)源：Arvinas官網(wǎng)，JClinOncol.2022Oct1;40(圖表16：ARV-471聯(lián)合palbociclib在CDK4/6經(jīng)治患者中展現(xiàn)出BIC潛力納入接受過(guò)氟維司群治療的患者，我們推測(cè)群治療的患者中療效更佳，因此VERITAC-2不再入組接受氟維司群是阿斯利康研發(fā)的SERD，做為激素受體陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，其峰值銷售10億美元，并且該藥只能肌肉注射，我們預(yù)計(jì)口服藥物具有40000(百萬(wàn)美元)411849615392580543743151204753氟維司群依西美坦哌柏西利來(lái)源：TheLancetCommissiononprostatecancer首選方案某些情況可用其他推薦方案以往未接受過(guò)多西他賽及激素 阿比特龍尼拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）其他二線內(nèi)分泌治療多西他賽奧拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）恩雜魯胺帕博利珠單抗鐳-233（骨轉(zhuǎn)移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）激素治療進(jìn)展、未接受多西他 賽治療多西他賽卡巴他賽/卡鉑其他二線內(nèi)分泌治療奧拉帕利（BRCA突變）尼拉帕利（BRCA突變）魯卡帕利奧拉帕利（HRR突變及BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉(zhuǎn)移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）多西他賽治療進(jìn)展、未接受激素治療阿比特龍卡巴他賽/卡鉑其他二線內(nèi)分泌治療卡巴他賽米托蒽醌恩雜魯胺尼拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）奧拉帕利/阿比特龍（BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉(zhuǎn)移）Sipuleucel-T他拉唑帕利/苯扎魯胺（HRR突變）卡巴他賽多西他賽多西他賽及新型激素治療進(jìn)展卡巴他賽/卡鉑LutetiumLu177（PSMA陽(yáng)性）米托蒽醌奧拉帕利（BRCA突變）帕博利珠單抗鐳-233（骨轉(zhuǎn)移）魯卡帕利（BRCA突變）其他二線內(nèi)分泌治療ARV-766在ARV-110的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，以期覆蓋更多基因型的患者。ARV-110是臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，ARV-110的臨床獲益與患者為氟取代的苯甲酰胺。提升可覆蓋基因改善某些情況下的體內(nèi)提升可覆蓋基因改善某些情況下的體內(nèi)具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)體內(nèi)研究證實(shí)具有可接來(lái)源：DiscoveryofARV-766,anandrogenrARV-766BavdegalutamidePluvicto阿比特龍、恩扎魯胺等企業(yè)諾華強(qiáng)生、安斯泰來(lái)等最高研發(fā)狀態(tài)上市上市臨床研究NCT05067140NCT03888612VISIONVISION治療方案單藥單藥聯(lián)合最佳標(biāo)準(zhǔn)治療單藥樣本數(shù)量47/385治療線數(shù)2L+3L+（中位線數(shù)為4）2L+2L+PSA5042%(LBD突變,約占20-54%（攜帶878/875突變)46%mPFS，月/11.1（攜帶878/875突變);8.73.4安全性3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為10%患者因TRAE終止治療3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為52.7%3級(jí)以上不良事件發(fā)生率為38%02019202來(lái)源：康諾亞招股書，國(guó)金證券研究所來(lái)源：康諾亞招股書，國(guó)金證券研究所是是↓確診AD中重度AD輕度AD外用藥物治療否是否需要啟動(dòng)系統(tǒng)治療是否符合入路徑標(biāo)準(zhǔn)治療方案溝通疾病嚴(yán)重度評(píng)估醫(yī)生：EASI是是↓確診AD中重度AD輕度AD外用藥物治療否是否需要啟動(dòng)系統(tǒng)治療是否符合入路徑標(biāo)準(zhǔn)治療方案溝通疾病嚴(yán)重度評(píng)估醫(yī)生：EASI/SCORAD/IGA/BSA/vIGAxBSA患者：PP-NRS/POEM/DLQI/ADCT啟動(dòng)系統(tǒng)治療的標(biāo)準(zhǔn)（以下3個(gè)維度至少各1項(xiàng)①客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：IGA≥3分：EASI>15分：SC0RAD>40分；難治性皮損BSA>10%；vIGA×BSA>130②相對(duì)主觀標(biāo)準(zhǔn)：DLQI>10分：瘙癢評(píng)分VAS或NRS>6分；因濕疹樣皮損或瘙癢導(dǎo)致相對(duì)睡眠障礙③既往或當(dāng)前治療應(yīng)答不足：對(duì)外用藥物或光療應(yīng)答不滿意；對(duì)非系統(tǒng)治療方案存在禁忌證/無(wú)應(yīng)答失效/不良反應(yīng)等；當(dāng)前治療的復(fù)發(fā)率>6次/年當(dāng)患者同時(shí)患有其他疾病，但在治療期間不需要特殊處理，也不影響第一診斷的臨床路徑流程實(shí)施時(shí)可以進(jìn)入路徑。需要特殊處理的情況包括合并嚴(yán)重心血管、肝、腎、腦等系統(tǒng)疾病且病情不穩(wěn)定，合并未控制/復(fù)發(fā)進(jìn)展期惡性腫瘤，活動(dòng)性系統(tǒng)感染，妊娠或哺乳期等傳統(tǒng)藥物：環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素生物制劑：度普利尤單抗JAK抑制劑：阿布昔替尼、烏帕替尼基礎(chǔ)治療和外用藥物治療評(píng)估、篩查及檢查評(píng)估、篩查及檢查確定治療目標(biāo)、治療方案及隨訪計(jì)劃、醫(yī)護(hù)藥教育誘導(dǎo)緩解治療3(±1)個(gè)月治療目標(biāo)均達(dá)到治療目標(biāo)部分達(dá)到確定治療目標(biāo)、治療方案及隨訪計(jì)劃、醫(yī)護(hù)藥教育誘導(dǎo)緩解治療3(±1)個(gè)月治療目標(biāo)均達(dá)到治療目標(biāo)部分達(dá)到定期隨訪和評(píng)估（時(shí)間節(jié)點(diǎn)：2,4,8,12醫(yī)生：EASI/SCORAD/IGA/vIGA×BSA患者：PP-NRS/DLQI/ADCT/POEM相關(guān)檢查：結(jié)合治療方案患者教育治療目標(biāo)均未達(dá)到治療目標(biāo)均未達(dá)到與患者溝通關(guān)于調(diào)整治療方案與患者溝通關(guān)于調(diào)整治療方案 與患者溝通是否調(diào)整治療方案否維持原誘導(dǎo)緩解治療方案(1~3個(gè)月)維持原誘導(dǎo)緩解治療方案(1~3個(gè)月)治療目標(biāo)未完全達(dá)治療目標(biāo)未完全達(dá)到或治療失敗患者教育定期隨訪（每月1次）醫(yī)生：患者教育定期隨訪（每月1次）醫(yī)生：EASI/SCORAD/IGA/vIGA×BSA患者：PP-NRS/POEM/DLQI/ADCT相關(guān)檢查：結(jié)合治療方案治療目標(biāo)均達(dá)到加重或治療失敗維持緩解治療(至少3~6個(gè)月)加重或治療失敗維持緩解治療(至少3~6個(gè)月)完全緩解或不完全緩解完全緩解或不完全緩解出路徑出路徑評(píng)分和峰值瘙癢數(shù)字評(píng)定量表（PeakPru與度普利尤單抗治療4周的數(shù)據(jù)相比KT-474在瘙癢改善方面占優(yōu)，同時(shí)需考慮到度KT-4744周KT-4746周度普利尤單抗4周度普利尤單抗16周烏帕替尼16周阿布昔替尼片12周企業(yè)KymeraKymera賽諾菲賽諾菲艾伯維輝瑞作用機(jī)制IRAK4PROTACIRAK4PROTACIL4單抗IL4單抗JAK1抑制劑JAK1抑制劑現(xiàn)在所處臨床階段II期II期獲批上市獲批上市獲批上市獲批上市樣本量77/223281154基線//中度至重度中度至重度中度至重度中度至重度給藥方式口服口服注射注射口服口服EASI改變（濕疹面積，下降越多越好）-37%-36%-52%72%-80%62.7%患者EASI相對(duì)于基線改善大于等于75%PruritusNRS峰值改變（瘙癢改善，越大越好）-51.2%-63%-34%49%-63%57.2%患者PP-NRS相對(duì)于基線改善大于等于4分嚴(yán)重感染、死亡、惡嚴(yán)重感染、死亡、惡性腫安全性多數(shù)不良事件為輕度最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)、結(jié)膜炎、瞼緣炎和口腔皰疹性腫瘤、主要心血管不良事件和血栓形成瘤、主要心血管不良事件和血栓形成被CDE給與黑 被CDE給與黑框警告框警告來(lái)源：藥品說(shuō)明書，Kymera官網(wǎng)，Lancet.2021Jun5;397(102來(lái)源：NatMed.2023Dec;29(12):3127-3136，國(guó)金證億美元80億美元60400度普利尤單抗烏帕替尼阿布昔替尼20192020202120222023化膿性汗腺炎發(fā)病率差異大，歐美人群報(bào)告患病率為0.05%-4.1%，KT-474與阿達(dá)木單抗治療化膿性汗腺炎患者早期臨床數(shù)據(jù)非頭對(duì)頭比較接近。早期數(shù)據(jù)致力于開發(fā)安全性更佳、活性更強(qiáng)以及對(duì)重度經(jīng)多數(shù)藥物在早期臨床數(shù)據(jù)中顯示出不錯(cuò)的耐受性，CC-99282在重度經(jīng)治的患者中顯示出方案聯(lián)用。藥物MezigdomideIberdomideGolcadomideCemsidomide泊馬度胺企業(yè)Celgene（被BMS收購(gòu)）Celgene（被BMS收購(gòu)）Celgene（被BMS收購(gòu)）C4TherapeuticsBMS最高臨床階段III期II期獲批早期臨床名稱/編號(hào)CC-92480-MM-002NCT02773030NCT03930953NCT04756726NCT01311687樣本數(shù)量561073422302治療方案聯(lián)合地塞米松和硼替佐米聯(lián)合地塞米松單藥或聯(lián)合利妥昔單抗單藥聯(lián)合地塞米松適應(yīng)癥復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤;非霍奇金淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤患者基線入組前均接受過(guò)2-4種治療方案（包括來(lái)那度胺），并且在最后一次骨髓瘤治療期間或之后均發(fā)生了疾病進(jìn)展。中位治療線數(shù)為6既往中位治療線數(shù)為4.5，68%（23/34）的患者既往接受過(guò)CART細(xì)胞治療中位治療線數(shù)為7中位治療線數(shù)為5；71%患者接受過(guò)干細(xì)胞移植；75%患者接受過(guò)硼替佐米和來(lái)那度胺ORR75%26%50%（8/16)5%(仍在隨訪）24%mPFS,月/3//3.6mOS,月/10.7//12.4安全性43/56（76.8%）名受試者出現(xiàn)了3/4級(jí)治療后不良事件（TEAEs），主要是血液學(xué)方面的不良事件。常見(jiàn)的3級(jí)以上不良事件為中性粒細(xì)胞減少（45%）、貧血（28%）、血小板減少（22%）常見(jiàn)的3級(jí)以上不良事件為中性粒細(xì)胞減少（41%）、貧血（28%）、血小板減少（23%）常見(jiàn)的3級(jí)以上不良事件為中性粒細(xì)胞減少（50%）、貧血（18%）、白細(xì)胞減少（18%）胚胎-胎兒毒性、靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞黑框警告GSPT1的分子膠水進(jìn)入臨床階段。GSTP1是一種翻譯終止因子，研究表明敲除細(xì)胞內(nèi)的圖表34：臨床階段分子膠水靶點(diǎn)主要集中于IKZF1/3和GSTP1（截至2024年8月6日）試驗(yàn)用藥企業(yè)靶點(diǎn)適應(yīng)癥最高試驗(yàn)進(jìn)度泊馬度胺CRBN;IKZF1;多發(fā)性骨髓瘤;卡波西肉瘤獲批來(lái)那度胺CRBN;IKZF1/3濾泡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤,骨髓增生異常綜合征,套細(xì)胞淋巴瘤,骨髓增生異常綜合征相關(guān)貧血,成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤,邊緣區(qū)淋巴瘤獲批沙利度胺CRBN;IKZF1/3多發(fā)性骨髓瘤,麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑,POEMS綜合征獲批GolcadomideCRBN;IKZF1/3大B細(xì)胞淋巴瘤,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤,高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤,富含T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤CRBN;IKZF1/3多發(fā)性骨髓瘤Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤臨床III期E7820衛(wèi)材實(shí)體瘤,結(jié)直腸癌,急性髓系白血病,骨髓增生異常綜合征,慢性髓系白血病,慢性粒單核細(xì)胞白血病標(biāo)新生物醫(yī)藥科技CRBN;IKZF1/3血液瘤ICP-490中國(guó)北京諾誠(chéng)健華醫(yī)藥科技有限公司IKZF1/3多發(fā)性骨髓瘤臨床I/II期MRT-2359瑞士MonteRosaTherapeutics公司GSPT1彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、L-MYC和N-MYC擴(kuò)增的實(shí)體瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌臨床I/II期安進(jìn)實(shí)體瘤,非小細(xì)胞肺癌臨床I/II期C4TherapeuticsCRBN;IKZF1/3非霍奇金淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤臨床I/II期KPG-818中國(guó)康樸生物Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、多種血液瘤臨床I/Ⅱ期GLB-001杭州格博CSNK1A1急性髓系白血病,骨髓增生異常綜合征,髓系腫瘤,真性紅細(xì)胞增多癥,原發(fā)性血小板增多癥,原發(fā)性骨髓纖維化GLB-002杭州格博CRBN;IKZF1/3血液瘤FD-001成都分迪藥業(yè)GSPT1血液瘤PLX-4545CRBN;IKZF2腫瘤SP-3164DeuteRx；SalariusPharmaceuticalsCRBN;IKZF1/3血液瘤標(biāo)新生物CRBN;IKZF1/3血液瘤HRS-3738恒瑞醫(yī)藥CRBN;IKZF1/3血液瘤TQB3820正大天晴CRBN;IKZF1/3血液瘤WBC100杭州衛(wèi)本藥業(yè)實(shí)體瘤CC-91633CRBN;CSNK1A1急性髓系白血病,骨髓增生異常綜合征DKY709瑞士Novartis公司Helios(IKZF2)非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤KPG-121中國(guó)康樸生物Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)激素抵抗性前列腺癌鐮狀細(xì)胞病CRBN;IKZF2實(shí)體瘤來(lái)源：靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)發(fā)展態(tài)勢(shì)分析，insight14000120001000080006000400020000(百萬(wàn)美元)1282112106121069978609730703332349734412020202120222023來(lái)那度胺泊馬度胺CraigCrews教授于2001年發(fā)表了全球第一篇關(guān)于PROTAC概念的論文。公司于2019年臨床，2024年公司啟動(dòng)了PROTAC領(lǐng)域全球首個(gè)關(guān)于神經(jīng)退行性疾病治療的臨床研究。庫(kù)（DEL）以實(shí)現(xiàn)配體分子的高通量篩選；3.公司在使用人工智能預(yù)測(cè)三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)、III期臨床預(yù)計(jì)于2024年下半年完成第一階段。此外，ARV-766有望于2024年下半年啟藥物靶點(diǎn)適應(yīng)癥臨床階段近期里程碑ARV-471ER+/HER2-乳III期24H2完成2LIII期研究入組并讀出頂線數(shù)據(jù)；24H2完成聯(lián)合哌柏西利治療1LIII期第一部分；24H2啟動(dòng)聯(lián)用CDK4/6i治療2L患者III期；24H2啟動(dòng)聯(lián)用CDK4治療1L患者III期；ARV-766AR2L+轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌II期24H2讀出劑量拓展階段PFS數(shù)據(jù)；24H2啟動(dòng)III期臨床ARV-393BCL-6血液瘤24H1啟動(dòng)I期臨床ARV-102LRRK2帕金森綜合征暫未披露KRASG12D非小細(xì)胞肺癌,結(jié)直腸癌,胰腺癌臨床前24H2獲批INDKymera是一家處于臨床階段的致力于蛋白質(zhì)降解類似，公司同樣運(yùn)用到了人工智能以對(duì)三元復(fù)合物以及藥物的PK/PD數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)和分進(jìn)一步對(duì)配體分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化以獲得活性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)將獲得1.5億美元的首付款+最高20億美金的里程碑付款+銷售額分成。平均下降達(dá)52%（n=7化膿性汗腺炎患者的疼痛程藥物靶點(diǎn)適應(yīng)癥臨床階段近期里程碑IRAK4KT-474特應(yīng)性皮炎和化膿性汗腺炎等25H1讀出II期頂線數(shù)據(jù)KT-621STAT6特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等IND-Enabling24H2啟動(dòng)I期臨床KT-294TYK2銀屑病、IBD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等IND-Enabling25H1啟動(dòng)I期臨床KT-333STAT3cHL、PTCL、LGL-L、CTCL、實(shí)體瘤24H2讀出I期數(shù)據(jù) KT-253 MDM2實(shí)體瘤、AML、ALL、MF24H2讀出I期數(shù)據(jù)年在納斯達(dá)克上市。公司擁有專屬的E3酶配體高通量篩選技術(shù)平臺(tái)DELigase，萬(wàn)美元的后續(xù)費(fèi)用以擴(kuò)大合作范圍，根據(jù)最新的協(xié)議，Nurix將有資格獲得NX-5948整體安全性良好，預(yù)計(jì)24H2讀出N圖表41：Nurix核心管線為BTK降解劑策略，對(duì)于分子膠，公司建立了一個(gè)CELMoD候選化合物文庫(kù)，公司研發(fā)則是先確認(rèn)作用靶點(diǎn)，再篩選配體分子。對(duì)于抗體-偶聯(lián)降解劑的研發(fā)，公司則主要是基于已獲臨床驗(yàn)證的抗體藥物進(jìn)行研發(fā)。藥物主要是基于已獲批藥物沙利度胺及其衍生物進(jìn)行優(yōu)化篩值為40%，并且患者耐受性良好。藥物類型靶點(diǎn)適應(yīng)癥臨床階段iberdomide分子膠IRAK1/32L+多發(fā)性骨髓瘤；自體干細(xì)胞移植后新確診的多發(fā)性骨髓瘤mezigdomide分子膠IRAK1/32L+多發(fā)性骨髓瘤golcadomide分子膠IRAK1/3復(fù)發(fā)/難治非霍奇金淋巴瘤ARLDD（BMS-986365）PROTACAR轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌CC-91633分子膠CSNK1A1急性髓系白血?。还撬柙錾惓＞C合征BTK抑制劑是目前多種淋巴瘤經(jīng)治患者的主要療法，根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，亞組的ORR達(dá)到72%，并且入組的臨床患者中94%曾接受過(guò)BTK抑制劑治療，證明其BGB-16673Pirtobrutinib澤布替尼奧布替尼企業(yè)百濟(jì)神州禮來(lái)百濟(jì)神州諾誠(chéng)健華作用機(jī)制非共價(jià)BTK抑制劑BTK抑制劑BTK抑制劑現(xiàn)在所處臨床階段獲批上市獲批上市獲批上市適應(yīng)癥經(jīng)治血液瘤患者經(jīng)治血液瘤患者復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤；經(jīng)治的CLL、SLL多種經(jīng)治血液瘤患者多種經(jīng)治血液瘤患者基線94%患者接受過(guò)BTK抑制劑74.7%患者接受過(guò)BTK抑制劑均接受過(guò)BTK抑制劑//72%(CLL/SLL);56%(