2024年大學試題(醫(yī)學)-藥物設(shè)計學考試近5年真題集錦（頻考類試題）帶答案

（圖片大小可自由調(diào)整）2024年大學試題(醫(yī)學)-藥物設(shè)計學考試近5年真題集錦（頻考類試題）帶答案第I卷一.參考題庫(共100題)1.舉例說明生物電子等原理。2.藥物與靶標之間發(fā)生共價鍵的結(jié)合，這種結(jié)合屬于（）A、可逆結(jié)合B、不可逆結(jié)合C、都不是3.簡述基于癥狀途徑的藥物設(shè)計的主要步驟。4.環(huán)丙沙星的作用靶點是（）A、二氫葉酸還原酶B、二氫葉酸合成酶C、DNA回旋酶D、胸苷脫氨基酶E、蛋白質(zhì)合成5.下列哪種氨基酸衍生物是alpha-氨基環(huán)烷羧酸類似物（）A、四氫異喹啉-3-羧酸B、2-哌啶酸C、2-氨基茚基-2-羧酸D、alpha-氨基去甲冰片烷羧酸E、1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸6.前藥設(shè)計應(yīng)注意哪些原則？7.第三信使是下列哪種物質(zhì)（）A、花生四烯酸B、二十碳酸類C、DNA結(jié)合蛋白D、磷脂酰肌醇8.腎素-血管緊張素系統(tǒng)9.（）技術(shù)是研究分子結(jié)構(gòu)最有效和最精準的方法。A、離子共振技術(shù)B、磁共振技術(shù)C、質(zhì)譜技術(shù)D、X-射線單晶衍射技術(shù)10.下列寡核苷酸的修飾方式中，哪些具有激活RNaseH的能力（）A、PNAB、LNAC、MOE-NAD、PSE、LNA-PS雜合體11.藥物排泄的主要途徑（）A、肺和口腔排泄B、口腔和皮膚排泄C、皮膚和腎排泄D、腎排泄和肝消除12.下列哪個不是細胞間化學信號分子的特點（）A、特異性B、持續(xù)性C、時間效應(yīng)各異D、復雜性13.過渡態(tài)類似物抑制劑14.影響物質(zhì)透過生物膜的兩種重要性質(zhì)是（）、（）15.可以有效改善藥物水溶性的方法是（）A、增加離子化基團B、增加親脂性C、降低親脂性D、增加親水性16.建立QSAR方程的關(guān)鍵是什么？應(yīng)注意哪些問題？17.抗腫瘤藥物噴司他丁（pentostatin）的作用靶點是（）A、黃嘌呤氧化酶B、單胺氧化酶C、腺苷脫氨基酶D、芳香酶18.簡述全新藥物設(shè)計的步驟。19.定向活性部位不可逆抑制劑的特征是什么？20.可以從哪些方面考慮進行專利邊緣的創(chuàng)新藥物設(shè)計？21.在設(shè)計和合成哺乳動物的多種酶的競爭性抑制劑研究中常出現(xiàn)的問題是什么？試分析其產(chǎn)生的原因。22.磁共振技術(shù)篩選片段的方法一般分為兩種（）、（）23.質(zhì)譜檢測技術(shù)分為非公價結(jié)合法和共價結(jié)合法。（）是非共價結(jié)合檢測的代表方法，（）是共價結(jié)合檢測的代表方法。24.（）的運用加快了制備大量化合物的速度，提高了發(fā)現(xiàn)新藥的成功概率。25.疏水基團一般由（）原子組成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯環(huán)等。A、極性B、非極性C、中性26.比較三種可逆性酶抑制劑的特點。27.LNA又稱鎖核酸，它是鎖定核酸的哪部分構(gòu)象（）A、堿基B、糖環(huán)C、磷酸二酯鍵D、堿基與糖環(huán)E、整個核酸鏈28.簡述類似物設(shè)計的常用途徑。29.簡述活性片段的檢測技術(shù)中，磁共振技術(shù)的檢測原理和分類。30.（）定量的描述了穩(wěn)態(tài)條件下酶催化反應(yīng)的動力學參數(shù)。A、米式方程B、米歇爾方程C、Hansch方程D、Whitney方程31.前藥的特征是什么？前藥的設(shè)計原則。32.多底物類似物抑制劑33.簡述肽擬似物的設(shè)計原理及方法。34.骨架遷越的含義及在藥物設(shè)計中的應(yīng)用？35.一般來說，將先導化合物優(yōu)化至候選藥物的過程會伴隨著化合物分子量和疏水性的（）A、升高B、降低C、不變D、先升高后降低36.固相上進行的組合合成反應(yīng)需要的條件有（）A、載體B、連接載體C、反應(yīng)底物的連接基團D、相應(yīng)的從載體上解離產(chǎn)物的方法E、樹脂37.基于受體的藥物設(shè)計38.塞來昔布（celecoxib）等昔步類藥物胃腸道不良反應(yīng)低的原因在于（）A、選擇性地抑制COX-2B、治療骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎C、選擇性地抑制COX-1D、有效地抗炎鎮(zhèn)痛E、阻斷前列腺素的合成39.基于片段的藥物設(shè)計中，片段庫的建立需要注意哪些問題？40.基于糖環(huán)修飾的核苷類抗病毒藥物具有什么結(jié)構(gòu)特征？它們的主要作用機制是什么？41.簡述針對基因性靶點進行藥物設(shè)計的目的。42.一般來說，基于片段分子的設(shè)計研究可以分成三個階段，下列哪項不是（）A、片段篩選B、片段與藥靶復合的結(jié)構(gòu)確證C、片段鏈接D、基于片段構(gòu)建新分子43.從片段到先導化合物的設(shè)計方法主要分為以下三種：（）、（）片段融合、（）44.舉例說明作用于RAS中不同靶點的藥物設(shè)計實例？45.在前藥設(shè)計時一般應(yīng)考慮哪些因素？46.下列說法錯誤的是（）A、進行分子能量最小化可以得到其最低能量構(gòu)象B、構(gòu)建藥效團需要應(yīng)用構(gòu)象搜索方法找到一系列低能構(gòu)象C、找到最低能量構(gòu)象就是需要的藥效構(gòu)象D、蛋白質(zhì)大分子能量優(yōu)化一般應(yīng)用分子力學法47.（）是指經(jīng)過不同的信號分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到效應(yīng)部位。48.舉例說明如何利用拼合原理設(shè)計藥物，指出拼合原理可能存在的問題。49.多肽有三種不同形式（）、（）、（）50.簡述反向化學基因組學的定義及其研究方法。51.siRNA的單鏈長度一般為多少個核苷酸（）A、13～15B、15～17C、17～19D、19～21E、21～2352.什么是軟藥？軟藥和前藥的區(qū)別是什么？53.cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么？54.電噴霧電離質(zhì)譜是（）檢測的代表方法。A、共價結(jié)合B、非共價結(jié)合C、離子結(jié)合D、非離子結(jié)合55.藥物與受體相互作用的主要化學本質(zhì)是（）A、分子間的共價鍵結(jié)合B、分子間的非共價鍵結(jié)合分子間的離子鍵結(jié)合C、分子間的靜電結(jié)合56.天然活性肽的缺陷是什么？57.簡述藥動性優(yōu)化的途徑。58.以A、B、C三種氨基酸為構(gòu)件，運用混分法進行3次混分偶合合成三肽的過程及篩選過程。59.高通量藥物篩選方法的步驟不包括（）A、計算機虛擬篩選B、初篩和復篩C、深入篩選D、確證篩選60.下列特征中，與已上市的6個蛋白酶抑制劑不符的是（）A、HIV天冬氨酰蛋白酶（aspartyl?protease）抑制劑B、過渡態(tài)類似物C、類肽類似物D、非共價結(jié)合的酶抑制劑E、共價結(jié)合的酶抑制劑61.凡是由細胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細胞生理活動的化學物質(zhì)都稱為細胞間物質(zhì)，稱為第一信使，它屬于（）A、物理信號B、機械力C、生物體外信號D、化學信號62.簡述基于靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的類型。63.簡述誘導契合學說的基本要點。64.下列不屬于肽鍵（酰胺鍵）的電子等排體的是（）A、亞甲基醚B、氟代乙烯C、亞甲基亞砜D、乙內(nèi)酰胺E、硫代酰胺65.組合化學的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪些？66.請列舉三個實例簡述核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的常用設(shè)計方法。67.藥物設(shè)計為什么要考慮機體對藥物的作用？68.試述蛋白質(zhì)在信號轉(zhuǎn)導功能中的變化。69.用（）替代酯基常常可提高化合物的代謝穩(wěn)定性。70.不屬于抗腫瘤藥物作用靶點的是（）A、DNA拓撲異構(gòu)酶B、微管蛋白C、胸腺嘧啶合成酶D、乙酰膽堿酯酶E、內(nèi)皮細胞生長因子71.簡述酶的激活方式。72.屬于下丘腦的釋放激素和釋放抑制激素的生物活性肽有（）A、降鈣素B、胰高血糖素C、胰島素D、血管緊張素E、促腎上腺皮質(zhì)激素73.簡要說明前藥的應(yīng)用利用前藥原理設(shè)計改善體內(nèi)藥物動力學特征的方法有哪些。74.簡述受體分子四大家族。75.Ludi屬于全新藥物設(shè)計的哪種設(shè)計方法（）A、模板定位法B、分子碎片法C、原子生長法D、從頭計算法76.簡述靶點發(fā)現(xiàn)的確證的步驟。77.寫出正交單照法經(jīng)8步反應(yīng)的16種產(chǎn)物的過程。78.理想的藥物必須具有高度的（）和（）79.酶抑制劑的作用基礎(chǔ)是什么？80.docking步驟是什么？81.舉例說明結(jié)構(gòu)優(yōu)化法。82.肽類直接作為藥物受到限制的原因是什么？83.簡要說明前藥的作用機制和類別，前藥設(shè)計的目的是什么？84.化學基因組學有正向化學基因組學和（）85.下列關(guān)于氨肽酶N錯誤的是（）A、是一種金屬內(nèi)切蛋白酶B、是一種蛋白水解酶C、表達于腫瘤細胞表面D、其催化化學中心有一個鎂離子86.根據(jù)Lipinski規(guī)則，可旋轉(zhuǎn)鍵的個數(shù)應(yīng)為（）A、小于5B、小于10C、小于15D、大于15E、大于1087.下列哪些是化學信號分子（）A、神經(jīng)遞質(zhì)類B、氨基酸類C、內(nèi)分泌激素類D、局部化學介導因子E、維生素類88.軟藥設(shè)計的基本原則是什么？89.ADMET包括吸收、分布、代謝、排泄和（）90.藥物和受體作用包括哪些互補性，怎么理解藥物和受體作用的互補性？91.化學數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學信息的創(chuàng)建、存儲和（）92.非共價鍵結(jié)合的酶抑制劑以不同的動力學過程與靶酶結(jié)合，遵循米氏方程的是（）A、快速可逆結(jié)合B、緩慢結(jié)合C、不可逆結(jié)合D、緊密結(jié)合E、緩慢-緊密結(jié)合93.軟類似物設(shè)計的基本原則是（）A、整個分子的結(jié)構(gòu)與先導物差別大B、軟類似物結(jié)構(gòu)中具很多代謝部位C、代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性D、易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位E、軟類似物易代謝部分的代謝是藥物失活的唯一或主要途徑94.一般來說，兩個mmol級活性的片段能夠連接或融合為一個umol級的新化合物，這種現(xiàn)象稱為“（）”?；|(zhì)金屬蛋白酶是（）作用靶點。乙酰膽堿酯酶抑制劑是治療（）的重要靶點。95.配基與受體問相互作用主要包括哪幾種？96.（）是細胞間通訊的最主要途徑。97.下列屬于鈣拮抗劑的藥物有（）A、硫氮卓酮B、尼莫地平C、伐地那非D、普尼拉明98.下列抗病毒藥物中，哪種屬于無環(huán)核苷磷酸酯類化合物（）A、泛昔洛韋B、噴昔洛韋C、更昔洛韋D、阿昔洛韋E、西多福韋99.簡述空間最大占有藥物設(shè)計策略。100.簡述二態(tài)模型的占領(lǐng)－活化學說的基本要點。第I卷參考答案一.參考題庫1.參考答案： 生物電子等排（bio-isosterism）：當分子或基團的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。 雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是γ－氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的C＝N部分是GABA分子中C＝O的生物電子等排體，環(huán)中的S是環(huán)中O的等排體。兩者在GABA-A受體上都有很強的激動作用。 神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸具有降低血壓，安神，促進腦部血流，增進腦活力，健肝利腎，改善更年期綜合癥等作用。2.參考答案：B3.參考答案： A.建立疾病的模型，模擬所研究疾病的某些癥狀； B.進行模型的確證利用臨床上對該疾病有效的藥物進行驗證，以證明該模型的有效性； C.化合物的篩選若被篩化合物的藥效比現(xiàn)有藥物有所提高，或者兩者活性相當，但被篩化合物的毒副作用小，則可作為先導物； D.最后進行先導物優(yōu)化參考疾病模型篩選結(jié)果，考慮藥動學性質(zhì)和不良反應(yīng)。4.參考答案：C5.參考答案：D6.參考答案： （1）在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。 （2）前藥應(yīng)無活性或活性較低，轉(zhuǎn)運基團應(yīng)無活性。 （3）明確前藥在體內(nèi)的活化機制。 （4）轉(zhuǎn)化為母體藥物的速度應(yīng)該是快速動力學過程，并降低母體藥物的直接代謝，以保證母體藥物在靶點有足夠的濃度。 （5）應(yīng)容易合成與純化，最好是一步反應(yīng)，且載體廉價易得。7.參考答案：C8.參考答案：是機體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。9.參考答案：D10.參考答案：D,E11.參考答案：D12.參考答案：B13.參考答案：酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率提高。過渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競爭性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。14.參考答案：分子尺寸；親脂性15.參考答案：A16.參考答案：要進行定量關(guān)系研究應(yīng)具備三個起碼的條件：化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)化，就是說以數(shù)字來表示化合物的結(jié)構(gòu)；化合物的生物活性定量化，即用數(shù)字表示化合物的生物活性；一個合適的數(shù)學模型將化合物的結(jié)構(gòu)與其生物活性關(guān)聯(lián)起來。17.參考答案：C18.參考答案： 第一步，定義出受體活性位點，從受體的活性部位入手，確定受體位點，在此部位可直接設(shè)計，也可推測藥物的藥效基團模型； 第二步，產(chǎn)生配體分子。有多種產(chǎn)生配體的方法，無論用何種設(shè)計方法，都可得到數(shù)量極多的分子； 第三步，為配體分子打分，對眾多的配體分子進行能量評估，從中挑選出最好配體，選取若干高分段的分子進行下一輪研究。如圖所示： 19.參考答案： 定向活性部位抑制劑分子中含有識別基團和反應(yīng)基團： 1.識別基團：具有與酶可逆結(jié)合的部位，作用是將抑制劑引入到酶的活性部位，起到受體識別作用又叫識別基團。識別基團的結(jié)構(gòu)可能類似于底物、輔酶等； 2.反應(yīng)基團：識別基團上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學基團或原子，當抑制劑與酶形成可逆復合物時，接近酶的活性部位的活性基團的反應(yīng)點在復合物內(nèi)反應(yīng)，使酶和抑制劑共價結(jié)合，改變了酶的構(gòu)象并使其失活。20.參考答案： 1.對化合物的局部化學結(jié)構(gòu)進行改造 2.改變化合物的元素組成 3.分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，充分利用拼合原理 4.重視手性藥物開發(fā)與研究21.參考答案： 常見問題：體外有效體內(nèi)無效 原因： 1.抑制劑沒有適當?shù)闹峙湎禂?shù)，不易穿過多種細胞膜而達到靶酶； 2.抑制劑達到靶酶只引起短暫的抑制效應(yīng)，以后由于底物的逆轉(zhuǎn)作用使抑制水平達到穩(wěn)態(tài)平衡，在這種抑制水平上不足以引起藥理效應(yīng)； 3.靶酶在代謝途徑中不是催化處于決速的步驟，不能發(fā)揮最大效率。22.參考答案：檢測配體的篩選；檢測受體的篩選23.參考答案：電噴霧電離質(zhì)譜；tether技術(shù)24.參考答案：組合化學25.參考答案：B26.參考答案： A.競爭性抑制劑 多數(shù)在結(jié)構(gòu)上與底物E相似，在與底物S競爭酶上的活性部位形成不活性的酶抑制劑復合物EI，減少了E與S的相互作用。競爭性抑制作用主要取決S和I的濃度，當[I]>>[S]時，則酶的活性中心全被I所占據(jù)，E不與S結(jié)合，受到抑制；[I]27.參考答案：B28.參考答案： 類似物設(shè)計的常用途徑如下： 生物電子等排取代。 環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）。 烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體。 立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。 先導物分子的碎片類似物。 改變原子間的距離。29.參考答案： 1.配體與生物大分子結(jié)合后，許多NMR參數(shù)（化學位移δ）會發(fā)生改變，通過檢測并分析這些數(shù)據(jù)，可以來判定配體是否與受體結(jié)合、結(jié)合的強弱以及結(jié)合模式。 2.分類 檢測配體的篩選?LDBS 檢測受體的篩選?TDBS30.參考答案：A31.參考答案： 在體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用為前藥的基本特征。 設(shè)計前應(yīng)該根據(jù)所要克服原藥的不足，設(shè)定設(shè)計的策略；確定達到最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運效果的物化性質(zhì)；確定前藥載體的結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，希望釋放原藥的靶器官。 前藥的設(shè)計原則： 1.在原藥最適宜功能基處鍵合載體分子，原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連接形成前藥； 2.前藥應(yīng)當容易合成和純化，最好是一步反應(yīng)，載體易得價廉； 3.前藥應(yīng)無活性或活性較低，同時前藥及暫時轉(zhuǎn)運基團應(yīng)無毒性； 4.明確前藥在體內(nèi)的活化機理； 5.在體內(nèi)前藥轉(zhuǎn)化為原藥的速度需是快速動力學過程，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并盡可能降低原藥的直接代謝。32.參考答案：模擬多種底物及其和酶結(jié)合的條件與要求，將兩個或多個底物的主要結(jié)構(gòu)通過共價鍵連接或采用合適的基因連接成單個分子，并能達到在與酶活性部位結(jié)合時，能夠類似于酶正常的催化反應(yīng)的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)要求，可能成為該酶分子特異性抑制劑。33.參考答案：生物活性肽的環(huán)化——構(gòu)象限制；限制氨基酸的取代；肽類二級結(jié)構(gòu)的分子擬似物；酰胺鍵擬似物——假肽設(shè)計；類肽設(shè)計。34.參考答案： 骨架遷越：由苗頭或先導化合物分子產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的分子，保留原有的生物活性，通過結(jié)構(gòu)骨架變換，連接適宜的藥效團，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型的藥物，骨架遷越涉及豐富的藥物化學內(nèi)涵和技巧。 應(yīng)用： （1）將化合物轉(zhuǎn)化成為類藥分子-----改善藥物動力學性質(zhì)； 剛-柔骨架的變換，改善藥代性質(zhì)；親脂-極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架若參與同受體結(jié)合，可改善與受體的親和力；?骨架適中的策略如果過小的骨架如苯環(huán)缺乏有用信息；過于復雜的骨架帶來成本過高問題。 （2）創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥或IP產(chǎn)品--破專利，Me-too，Me-better。35.參考答案：A36.參考答案：A,B,C,D,E37.參考答案：分子對接（docking）分子對接方法在藥物設(shè)計中取得巨大的成功，已經(jīng)成為基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計的最重要的方法之一。將小分子配體放置于受體的活性位點處，并尋找其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳，從而從小分子數(shù)據(jù)庫中搜尋到與大分子具有較好親和力的小分子，進行藥理測試，從中發(fā)現(xiàn)新的先導化合物。38.參考答案：A39.參考答案： 1.片段庫三因素：庫容量（1000~10000）、化學結(jié)構(gòu)多樣性、類藥性 2.片段類藥性三原則（RO3）：分子量40.參考答案：糖環(huán)修飾最常見的方式是針對脫氧核糖的3-羥基在DNA鏈的延伸過程中的作用而進行的。通過對3-羥基進行非羥基化取代、脫氧修飾或L-構(gòu)型修飾后，這些核苷類似物將被細胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用機制是：核苷類似物發(fā)揮抗病毒活性的一個途徑是由于這些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的競爭性抑制劑，他們通過與DNA聚合酶結(jié)合并連接到DNA鏈上，由于其3-羥基的缺失，不能再繼續(xù)進行5—3的鏈的延長，因而使病毒DNA的復制被終止。41.參考答案：能開發(fā)出這樣一種藥物，能選擇性地調(diào)節(jié)疾病相關(guān)基因或基因產(chǎn)物的作用，而對機體中其他的基因或分子機制沒有影響。42.參考答案：C43.參考答案：片段生長；片段鏈接；片段自組裝法44.參考答案： （1）針對腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體三個靶點進行藥物設(shè)計和新藥開發(fā)。研發(fā)初出三種劃時代的藥物：阿利吉倫、卡托普利和洛沙坦。 （2）卡托普利：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是已知最強的縮血管活性物質(zhì)之一。產(chǎn)生降壓效應(yīng)。 （3）洛沙坦：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。 （4）阿利吉倫：腎素抑制劑，但使用后出現(xiàn)反應(yīng)性血漿腎素濃度顯著升高。45.參考答案： 1.原藥與載體的鍵和部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)可被裂解。 2.前藥本身應(yīng)無活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡單易行。 3.載體分子應(yīng)無毒性或無生理活性，且廉價易得。 4.前藥應(yīng)當在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應(yīng)動力學。46.參考答案：A,C47.參考答案：信號傳導48.參考答案：拼合原理的定義，將兩種結(jié)構(gòu)不同的藥物通過共價鍵拼合在一個分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容于一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用，或是兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用，有時將其稱為攣藥（Twin?Drug）。撲炎痛（Benorilate）：阿司匹林和對乙酰氨基酚（撲熱息痛）都是解熱止痛藥。阿司匹林分子中的羧基，對胃粘膜有刺激性，長期服用易引起潰瘍；對乙酰氨基酚長期服用，以導致腎臟毒性。將前者的羧基與后者的酚羥基脫水酯化，口服對胃無刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解后，又重新分解為原來的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，用藥劑量小，毒副作用大大降低。氨芐西林與舒巴坦的拼合：氨芐西林：半合成β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，具有耐酸性適用于口服而廣泛用于臨床；金黃色葡萄球菌等產(chǎn)生的青霉素酶或β-內(nèi)酰胺酶，能使β-內(nèi)酰胺換開裂而喪失抗菌活性。舒巴坦：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭氏陽性或陰性菌有作用?二者通過次甲基拼合成雙酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子與碳6原子上的α-構(gòu)型的氫形成氫鍵，增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)上羰基碳原子的正電性；提高了與酶負電中心的結(jié)合力，使氨芐西林的結(jié)構(gòu)免遭破壞，從而保證了其抗菌性的發(fā)揮；同時該雙酯的口服吸收好，提高了生物利用度。問題及注意事項：雖然有許多成功的例證，但是利用拼合原理進行藥物設(shè)計時仍然存在一些問題：①相對而言，拼合設(shè)計困難大，成功率較低；②藥物經(jīng)拼合后結(jié)構(gòu)改變不再被受體所識別和結(jié)合，導致生成無活性的產(chǎn)物，有時甚至會導致完全相反的結(jié)果；③兩者的拼合有可能產(chǎn)生無法預知的毒副作用，導致研究的失??；④兩部分的活性強度的匹配程度，特別是對兩個受體分別呈激動或拮抗作用的拼合物難以在作用強度上達到適配。二者在劑量上的適配、藥代動力學的要求難以達到完全的相等。49.參考答案：無分支開鏈多肽；分支開鏈多肽；環(huán)狀多肽50.參考答案： 1.大范圍、多品種的隨機篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物； 2.通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物； 3.基于已有知識進行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物； 4.運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物。51.參考答案：E52.參考答案： 軟藥為一類本身具有治療作用或生物活性的化學實體，但在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預料的和可控制的代謝作用，由一步簡單反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的或無毒性的化合物。 軟藥和前藥的區(qū)別主要體現(xiàn)在2個方面： 1.先導物不一樣：前藥是以原藥為先導物的，而軟藥的先導物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物； 2.作用方式不一樣：前藥在體外無活性，只有到達靶點釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達靶點發(fā)揮治療作用后一步代謝失活。53.參考答案：細胞內(nèi)通過腺苷環(huán)化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通過和cAMP相同的途徑產(chǎn)生和滅活的。54.參考答案：B55.參考答案：B56.參考答案： 1、不穩(wěn)定，易被酶水解； 2、選擇性差。57.參考答案： 主要有兩條途徑： A.通過結(jié)構(gòu)修飾改善化合物藥動學性質(zhì)，包括：降低代謝清除率；改善分布容積；改善血漿蛋白結(jié)合；調(diào)節(jié)化合物與轉(zhuǎn)運體的親和力；前體藥物。 B.通過制劑方法改善藥物藥動學性質(zhì)，如制成以下制劑：?固體分散體；包合物；乳劑及微乳；微囊與微球；納米粒；脂質(zhì)體。58.參考答案： 59.參考答案：A60.參考答案：E61.參考答案：D62.參考答案： ①全新藥物設(shè)計，包括：模板定位法，原子生長法，分子碎片法，其他方法如動力學算法、基于三維結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計等。 ②基于靶點結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。63.參考答案： 1.結(jié)晶狀態(tài)酶的受點，其形狀與底物的形狀不一定是互補的； 2.在E—S相互作用，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的誘導，發(fā)生構(gòu)象變化，產(chǎn)生互補性的契合； 3.這種構(gòu)象的誘導變化是可逆的； 4.藥物與受體分子結(jié)合和解離時，也會對受體的構(gòu)象產(chǎn)生可逆變化； 5.誘導契合是相互的，柔性的藥物分子也可能發(fā)生構(gòu)象的改變，激動劑與受體誘導契合后，可改變受體的構(gòu)象，引起生物活性，拮抗劑也可與受?體結(jié)合，但不能誘導同樣的構(gòu)象變化。64.參考答案：D65.參考答案： 組合化學是將一些基本分子構(gòu)建模塊通過化學或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。 其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個因素： （1）每一步反應(yīng)中應(yīng)用化合物的種數(shù) （2）反應(yīng)的步數(shù)66.參考答案： （1）具有抗耐藥性的NNRTI設(shè)計策略 NNRTIs-RT晶體復合物的結(jié)構(gòu)揭示了具有高效耐藥性的NNRTIs不同的結(jié)合模式特征。同時NNRTIs結(jié)合口袋的基本結(jié)構(gòu)特征的闡明為新型抑制劑設(shè)計提供了有益的信息。 抑制劑構(gòu)象的柔性和在靶點中的可適應(yīng)性 抑制劑分子與氨基酸主鏈形成氫鍵作用 特異性靶向?HIV–1?RT的高度保守性區(qū)域 具有全新作用機制或獨特結(jié)合模式的NNRTI （2）抑制劑構(gòu)象的柔性和在靶點中的可適應(yīng)性 理論上，在抑制劑的柔性不影響抑制劑-靶點相互作用的前提下，其構(gòu)象的柔性和靶點中位置的可適應(yīng)性可彌補耐藥突變的不良影響，避免結(jié)合的立體位阻。柔韌性的分子能通過化學鍵的自由旋轉(zhuǎn)及位置的靈活移動來保持與變異靶點的緊密結(jié)合。二芳基嘧啶（Diarylpyrimidine，DAPY）類NNRTIs對野生型和多種耐藥型HIV-1毒株均具有較高抑制活性。晶體結(jié)構(gòu)表明，柔性的DAPY類分子可通過柔性扭轉(zhuǎn)（擺動）和復位（微動）與不同的耐藥突變的NNIBPs結(jié)合。 （3）抑制劑分子與氨基酸主鏈形成氫鍵作用 卡普韋林（S-1153，又名AG-1549），屬于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐藥譜，其中包括臨床常見的K103N突變株。通過對S-1153和?HIV-?1?RT復合物的晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，s-1153的結(jié)合模式非常新穎，它與p66亞基的101、103和236位殘基主鏈間存在“網(wǎng)狀”氫鍵作用。67.參考答案： 機體本身對藥物這個外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分子及其代謝物的時間（體內(nèi)藥物留存時間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對于機體的作用強度、選擇性和持續(xù)時間，故藥物設(shè)計必須考慮機體對藥物的作用。 此外，藥效與生物效應(yīng)緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達作用靶點并維持足夠時間，或在轉(zhuǎn)運過程中產(chǎn)生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用，故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的R&D期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計先導物的重要方面。68.參考答案： 1.由基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起的蛋白質(zhì)合成數(shù)量的增減； 2.蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，變構(gòu)、化學修飾（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。69.參考答案：酰胺基70.參考答案：D71.參考答案： 1.酶原的激活 即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程； 2.酶的變構(gòu)激活 其它物質(zhì)對酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)； 3.酶的共價修飾激活 與某種化學基團發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價修飾或化學修飾。72.參考答案：E73.參考答案： 前藥原理的應(yīng)用如下： 1.改善藥物在體內(nèi)的動力學特性：主要指改善原藥在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。通過引入親脂性基團，改變藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋或長效化；引入保護性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變的功能基團，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的有效血藥濃度；引入親水性載體基團，提高水溶性，改變給藥途徑，改善生物利用度。 2.降低藥物的毒副作用：一個藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w藥物的修飾，可通過給藥后釋放其活性形式，由于前體藥物在機體組織中不同的分布而有效地增強藥物的療效。修飾后可以使藥物廣泛分布，也可以減少分布，提高藥物的選擇性定位作用，大大降低了藥物的毒副作用。 3.提高藥物的選擇性，使藥物在指定的靶點釋放：利用前藥，可提高藥物部位特異性，具體做法包括：改變分子的體積、溶解度或油水分布系數(shù)、引入或除去離子基團、改變化合物的pKa、引入適當?shù)姆€(wěn)定性會易變性基團、引入可向特定組織或器官中轉(zhuǎn)運的載體。 4.改善藥物的質(zhì)量，提高患者的可接受度等：藥物的使用對象是患者，如果藥物的某些性質(zhì)不合適，如氣味難聞、太苦，或者只能注射不能口服，或者要經(jīng)常性的給藥，就會給患者帶來許多不必要的麻煩。利用前藥的方法可以解決上述問題。74.參考答案：按照國際藥理學聯(lián)合會（IUPHAC）和藥物分類委員會（NC-IUPHAR）的建議，將受體分為四大類，即受體分子四大家族，G-蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、酶性單鏈跨膜受體（又稱催化性受體）和配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體等。75.參考答案：B76.參考答案： ①構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學、蛋白質(zhì)組學及生物芯片技術(shù)等獲取與疾病相關(guān)的生物分子信息，并進行分析與鑒定； ②對相關(guān)的生物分子進行功能研究，以確定候選藥物靶點的作用； ③驗證靶點。77.參考答案： 78.參考答案：選擇性；特異性79.參考答案：通過限制酶催化底物的反應(yīng)能力，使底物濃度增高或代謝產(chǎn)物濃度降低，達到改善癥狀的目的。80.參考答案： 受體模型的建立；小分子庫的產(chǎn)生；計算機篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 1.大分子結(jié)構(gòu)獲?。旱鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的準備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫（http：///pdb/index.html）中直接下載使用；也可以通過和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得。 2.接著是結(jié)合位點的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對分子對接至關(guān)重要。 第二步，建立小分子數(shù)據(jù)庫：二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷后，便可以用于對接程序。（劍橋小分子數(shù)據(jù)庫，MDL數(shù)據(jù)庫，天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫） 第三步，對接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。對接操作就是把每個小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后處理：通過計算分子的類藥性質(zhì)ADME/T（吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion和毒性toxicity）性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子?？梢岳靡恍┙?jīng)驗規(guī)則如“五規(guī)則”等，快速排除那些不適合進一步藥物開發(fā)的分子。 通過以上四步處理，大部分分子從化合物庫中剔除，形成一個合理大小的化合物庫，僅對這些適合成藥的化合物或購買、或合成、或分離得到，然后再進行實際的生物測試。81.參考答案： 結(jié)構(gòu)的簡化（simplification?of?structure）：此法經(jīng)常用于復雜的天然產(chǎn)物作為先導化合物，目在于發(fā)現(xiàn)易于合成，并保持所需要的藥效的簡單結(jié)構(gòu)，具體方法是移去不屬于藥效團的功能基團，使合成容易同時副反應(yīng)減少。 將結(jié)構(gòu)復雜的化合物簡化，以獲得具有生物活性，結(jié)構(gòu)有簡單的化合物稱為結(jié)構(gòu)簡化。如將嗎啡結(jié)構(gòu)簡化為多種鎮(zhèn)痛片斷（如苯嗎喃和嗎啡喃部分）和最簡結(jié)構(gòu)哌替啶（度冷?。?，并得出鎮(zhèn)痛藥的基本結(jié)構(gòu)。 嗎啡→哌替啶→芬太尼 82.參考答案： 限制因素如下： 1.在生物體內(nèi)易受到許多特異性或非特異性酶的作用而快速代謝，代謝不穩(wěn)定性限制了它們的應(yīng)用； 2.肽類具有免疫原性，注射使用會產(chǎn)生過敏性反應(yīng)； 3.肽類藥物口服生物利用度低，尤其是分子量大時，沒有特異的轉(zhuǎn)運蛋白輔助吸收很難被機體攝?。?4.肽類藥物一般不能穿越血腦屏障，難以到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 5.肽類應(yīng)作用與特異性的受體分子，但是它們的柔性分子結(jié)構(gòu)，具有多種受體分子識別的不同構(gòu)象，使其選擇性降低，臨床上產(chǎn)生一些副作用。83.參考答案： 前藥指在體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。它可以分為以下兩類： 1.載體前藥（Carrier-lanked?prodrugs，pro-drug）：本來具有生物活性的分子，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾而成的連有載體基團的前藥； 2.生物前體（Bioprecursors）：未經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的原始分子，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的生物前體。 二者起始分子的特征不同。 前藥設(shè)計的目的改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度，提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用，改善藥物的不良氣味等，并不是所有藥物都需要制成前藥，許多藥物并不需要制成前藥。84.參考答案：反向化學基因組學85.參考答案：D86.參考答案：B87.參考答案：A,C,D88.參考答案： 整個分子是先導物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似； 易代謝的部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的?易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑； 通過易代謝部