全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)審評(píng)思考

全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)審評(píng)思考（中國器審2024-06-09）一、前言半月板位于脛骨平臺(tái)和股骨髁之間，具有傳遞負(fù)荷、吸收震蕩、穩(wěn)定關(guān)節(jié)等功能，是膝關(guān)節(jié)的重要結(jié)構(gòu)之一[1]。半月板損傷在膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)損傷中十分常見，多見于一些激烈的對(duì)抗性運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目中，另外自然老化也會(huì)引起半月板整體的破壞[2]。臨床上在治療半月板損傷時(shí)通常會(huì)根據(jù)損傷部位的損傷程度選擇合適的修復(fù)方式，包括半月板部分或完全切除、半月板縫合、半月板移植等。針對(duì)半月板血供豐富區(qū)的損傷，臨床上通常采用由內(nèi)而外、由外而內(nèi)以及全內(nèi)縫合的半月板縫合術(shù)。關(guān)節(jié)鏡下的全內(nèi)縫合方法，由于其低侵入微創(chuàng)性的優(yōu)勢，成為一種被廣泛認(rèn)可和接受的半月板修復(fù)技術(shù)。目前國外很多醫(yī)療器械公司均研發(fā)了全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)，在中國也有多年臨床應(yīng)用歷史，并取得了良好的療效[3,4,5]。各個(gè)產(chǎn)品系列的操作方法略有區(qū)別，但工作原理基本一致。國產(chǎn)全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)也在產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中，主要以仿制國外進(jìn)口產(chǎn)品為主。全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)通常由植入物和配套工具組成。植入物包括固定錨（棒）和縫線，配套工具包括插入器等，如圖1所示。固定錨（棒）通常采用聚醚醚酮材料制成，縫線通常采用超高分子量聚乙烯（或?yàn)橹鳎┎牧现瞥桑迦肫魍ǔＳ墒直筒讳P鋼材料的針桿制成。圖1.全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1.SchematicdiagramofAll-insideMeniscusSutureSystem二、審評(píng)思考近些年，隨著診療技術(shù)的進(jìn)步及人們對(duì)運(yùn)動(dòng)損傷的重視，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)植入器械發(fā)展迅速，全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程加快，注冊申報(bào)量大幅增加。但目前全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)無相關(guān)指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)可參考，一定程度上減緩了產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。通過檢索國內(nèi)外公開資料，結(jié)合既往該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，梳理了該類產(chǎn)品比較容易出現(xiàn)問題的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，主要包括產(chǎn)品基本信息、非臨床研究、臨床評(píng)價(jià)、產(chǎn)品技術(shù)要求，尤其是非臨床研究資料，是注冊申報(bào)的關(guān)注重點(diǎn)。（一）產(chǎn)品基本信息在該部分注冊申報(bào)資料中，申請人需詳述全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)的基本信息和操作原理，通常需包括：（1）正確劃分注冊單元，作為一個(gè)系統(tǒng)配合使用的組件可作為同一注冊單元進(jìn)行申報(bào)。（2）闡述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成并提供結(jié)構(gòu)示意圖，需全面詳細(xì)地提供全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成信息，包括固定錨（棒）及縫線在配套工具中的部署、固定錨（棒）材質(zhì)、固定錨（棒）的關(guān)鍵尺寸（如長度、寬度、厚度、直徑、過線孔尺寸等）、縫線材質(zhì)及顏色（包括染料信息）、縫線是否含涂層（涂層材質(zhì)）、配套工具接觸人體部分的材質(zhì)、滅菌方式及有效期等信息。（3）提供型號(hào)規(guī)格劃分說明，明確不同型號(hào)規(guī)格之間的差異，可以從固定錨（棒）規(guī)格、縫線規(guī)格、縫線顏色、關(guān)鍵尺寸（如插入器頭部彎曲角度）等方面考慮。（4）明確產(chǎn)品的適用范圍、預(yù)期適用人群、禁忌證等信息，建議結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途及臨床評(píng)價(jià)資料確定產(chǎn)品的適用范圍。（5）提供產(chǎn)品的最小包裝單元，包括組件和數(shù)量。（6）提供產(chǎn)品的設(shè)計(jì)依據(jù)和作用機(jī)理，如明確固定錨（棒）和縫線在配套工具中的部署情況及擊發(fā)機(jī)理，明確在半月板縫合中使用的數(shù)量。（7）提供與同類產(chǎn)品的對(duì)比信息，建議從適用范圍、作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸、性能、材料、工藝等方面進(jìn)行對(duì)比，鑒于全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)包含多個(gè)組件，需針對(duì)每種組件分別進(jìn)行結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸對(duì)比，對(duì)于差異部分需結(jié)合臨床預(yù)期提供其設(shè)計(jì)依據(jù)，必要時(shí)通過性能研究論證差異部分不會(huì)影響產(chǎn)品的安全有效性。（二）非臨床研究對(duì)于擬上市的全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)，需提供產(chǎn)品的非臨床研究資料，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)。全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)的非臨床研究需著重從性能研究、生物相容性、動(dòng)物試驗(yàn)、滅菌確認(rèn)和穩(wěn)定性等方面考慮。非臨床研究部分也是注冊申報(bào)的難點(diǎn)，申報(bào)資料存在問題較多，申請人需重點(diǎn)關(guān)注。1.性能研究全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)若不合理將導(dǎo)致產(chǎn)品在臨床使用中出現(xiàn)功能失效（如產(chǎn)品發(fā)生永久變形導(dǎo)致失效或不能充分承受載荷），無法完成其臨床預(yù)期功能。開展充分的性能研究，是評(píng)估產(chǎn)品功能失效風(fēng)險(xiǎn)的重要手段，也是產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證的重要環(huán)節(jié)。在全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)的研發(fā)階段，需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及同類產(chǎn)品臨床上的不良事件確定相關(guān)失效風(fēng)險(xiǎn)源。目前很多國家已建立了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測系統(tǒng)，美國的MAUDE數(shù)據(jù)庫屬于全數(shù)據(jù)庫，收錄了按照FDA法規(guī)進(jìn)行報(bào)告的所有不良事件，信息量較大。通過檢索MAUDE數(shù)據(jù)庫，以在境內(nèi)外同時(shí)上市、國產(chǎn)化程度較高的部分半月板縫合系統(tǒng)為目標(biāo)，匯總了從2016年到2021年的不良事件共520條，針對(duì)查詢結(jié)果逐條進(jìn)行分析，匯總結(jié)果如圖2所示。圖2.MAUDE數(shù)據(jù)庫全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)不良事件數(shù)據(jù)匯總Fig.2.SummaryofadverseeventdatawithAll-insideMeniscusSutureSysteminMAUDEdatabase根據(jù)全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)不良事件匯總結(jié)果，此類產(chǎn)品功能失效的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)主要集中在固定錨（棒）無法擊發(fā)或提前擊發(fā)、插入器斷裂或變形、縫線斷裂、固定錨（棒）斷裂、固定失效等方面，與產(chǎn)品的操作使用性能、插入器強(qiáng)度、縫線強(qiáng)度、系統(tǒng)固定強(qiáng)度直接相關(guān)，上述性能也是注冊技術(shù)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注的一些指標(biāo)，下面給出上述性能指標(biāo)的一些審評(píng)思考。（1）全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)的操作使用性能：根據(jù)不良事件匯總結(jié)果，全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)的主要失效模式是無法正常擊發(fā)（包括無法擊發(fā)或提前擊發(fā)），表明全內(nèi)半月板縫合術(shù)的成功與否很大程度取決于配套手術(shù)器械與植入物作為整體的操作使用性能，手術(shù)器械對(duì)于手術(shù)成功與否及手術(shù)時(shí)間長短有很大影響，手術(shù)器械是否操作簡便并能正確發(fā)揮其預(yù)期性能十分關(guān)鍵。針對(duì)全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)進(jìn)行操作使用測試是完成產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)的工作之一。操作使用性能研究的觀察指標(biāo)通常包括植入物擋板在手術(shù)器械中的部署是否合理及能否順利擊發(fā)、插入器能否順利刺穿半月板并不發(fā)生斷裂或變形、深度限定器能否準(zhǔn)確限位、手術(shù)器械能否順利回退、推結(jié)器能否順利完成打結(jié)等。在開展操作使用性能研究時(shí)可選取離體生物半月板（如豬半月板等）進(jìn)行模擬臨床手術(shù)操作，需注意樣本量計(jì)算、操作人員培訓(xùn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)定等內(nèi)容。（2）插入器強(qiáng)度：根據(jù)不良事件匯總結(jié)果，如果插入器斷裂或發(fā)生較大程度的變形將無法正常擊發(fā)固定錨（棒）并導(dǎo)致手術(shù)的失敗，插入器強(qiáng)度是否足夠直接決定了縫合系統(tǒng)能否順利穿透半月板并順利擊發(fā)。插入器強(qiáng)度可通過剛性、韌性、刺穿力指標(biāo)進(jìn)行量化。目前國內(nèi)外尚未建立全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，在開展該部分研究時(shí)可參考具有類似功能的手術(shù)器械標(biāo)準(zhǔn)中的方法，如YY/T0043-2016《醫(yī)用縫合針》[6]、YY/T1148-2009《腰椎穿刺針》[7]等。（3）縫線強(qiáng)度：根據(jù)不良事件匯總結(jié)果，全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)在收緊兩個(gè)固定錨（棒）時(shí)會(huì)有縫線斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致固定失效。因此，需保證縫線具有足夠的強(qiáng)度?？p線強(qiáng)度可通過縫線的斷裂強(qiáng)力指標(biāo)進(jìn)行量化，其測試方法可參考YY/T1832-2022《運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)植入器械縫線拉伸試驗(yàn)方法》[8]。（4）系統(tǒng)固定強(qiáng)度：根據(jù)不良事件匯總結(jié)果，系統(tǒng)固定失效的表現(xiàn)形式多樣，包括固定錨（棒）從半月板中脫出、固定錨（棒）斷裂、縫線斷裂、滑結(jié)失效、縫線與固定錨（棒）分離等等，上述失效均可導(dǎo)致半月板縫合手術(shù)失敗。因此，系統(tǒng)固定強(qiáng)度主要考慮全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)在手術(shù)即刻及愈合過程中的足夠穩(wěn)定性。系統(tǒng)固定強(qiáng)度可通過疲勞前后固定強(qiáng)度、疲勞后縫合處的位移量進(jìn)行量化。建議模擬臨床使用及產(chǎn)品預(yù)期作用期限制定相應(yīng)的試驗(yàn)加載載荷和循環(huán)周期等參數(shù)，部分文獻(xiàn)也給出了一些試驗(yàn)方法（如試驗(yàn)?zāi)Ｐ?、加載載荷、頻率和加載周期）可供參考[9,10]?？紤]到體外測試受到諸多試驗(yàn)條件的限制，如半月板模型的選擇、加載模型及加載方式、測試環(huán)境等，體外測試無法完全模擬體內(nèi)的情況。針對(duì)該性能進(jìn)行體外測試主要是完成產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證的工作。可以對(duì)比不同生產(chǎn)商相似設(shè)計(jì)的產(chǎn)品的性能，力學(xué)測試結(jié)果的可接受性建議優(yōu)先選擇結(jié)構(gòu)、尺寸及材料相近的同類已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，此外也可以接受有學(xué)術(shù)共識(shí)或文獻(xiàn)支持性依據(jù)的結(jié)果。無論選擇哪種方法，需注意試驗(yàn)方法的一致性，如半月板模型選取、加載載荷和加載周期，確保試驗(yàn)結(jié)果具有可比性。2.生物相容性全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)包括植入類組件（如固定錨（棒）和縫線）和與人體短暫接觸類組件（如配套工具等）。預(yù)期與人體接觸的部分，需要根據(jù)接觸類型開展生物學(xué)評(píng)價(jià)，必要時(shí)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，建議根據(jù)GB/T16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分:風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[11]系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)?？蓞⒖肌夺t(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》[12]（國食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)）的相關(guān)要求闡明實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由。該部分內(nèi)容需要注意的是，在既往的注冊申報(bào)過程中，經(jīng)常也會(huì)遇到采用原材料的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告完成申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)的情形，如采用紗線的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告完成縫線的生物學(xué)評(píng)價(jià)，需要論證從紗線編織成縫線的生產(chǎn)工藝過程及后續(xù)包裝滅菌過程不會(huì)引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。3.動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)是評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全有效的重要手段之一，針對(duì)全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)是否開展動(dòng)物試驗(yàn)建議參考《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》[13]。對(duì)于多數(shù)的不可吸收全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)，如果通過理化表征、性能驗(yàn)證等手段證明其技術(shù)特性與市售同類產(chǎn)品具有等同性，通常不需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。4.滅菌確認(rèn)和穩(wěn)定性全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)一般以無菌狀態(tài)交付，滅菌方式通常采用輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌。申請人需提供滅菌確認(rèn)資料，具體要求可參考GB18279[14]、GB18280[15]系列標(biāo)準(zhǔn)。此外，無菌狀態(tài)交付的產(chǎn)品需按照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》[16]提供穩(wěn)定性研究資料，可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的方法。需要注意的是，對(duì)于多組件的產(chǎn)品可能存在不同包裝的情形，這種情況下應(yīng)針對(duì)每種包裝分別提交資料。（三）臨床評(píng)價(jià)全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[17]及《免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械目錄》來選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑。對(duì)于多數(shù)的全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)而言，可免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。但如果通過非臨床研究無法證明產(chǎn)品的臨床安全有效性或者在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)仍需要提供臨床證據(jù)的情況下，有可能需要通過開展申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)以完成臨床評(píng)價(jià)。（四）全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求需參考《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》[18]的相關(guān)要求編制。產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及法律法規(guī)的要求，同時(shí)也要結(jié)合產(chǎn)品的設(shè)計(jì)屬性制定保證產(chǎn)品安全、有效的產(chǎn)品技術(shù)要求，全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)技術(shù)要求中的性能指標(biāo)可以參考以下列舉的項(xiàng)目進(jìn)行制定，并結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇或增加適用的性能指標(biāo)：1.固定錨（棒）：外觀、表面粗糙度、表面缺陷、尺寸、硬度（如適用）；2.縫線：外觀、線徑、長度、斷裂強(qiáng)力、褪色試驗(yàn)；3.插入器：刺穿力、外觀、表面粗糙度、硬度、耐腐蝕性能；4.系統(tǒng)固定強(qiáng)度、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量。此外，金屬材料的化學(xué)成分和顯微組織、聚合物材料的理化性能、陽極氧化表面元素定性分析等適用內(nèi)容應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中予以規(guī)定，并提供相應(yīng)的支持性資料。該部分內(nèi)容需要注意的是，技術(shù)要求中性能指標(biāo)的制定要全面，同時(shí)需根據(jù)產(chǎn)品臨床需求和生產(chǎn)質(zhì)控水平制定性能指標(biāo)的可接受限值，比如在既往的審評(píng)過程中，申請人在制定縫線的斷裂強(qiáng)力指標(biāo)接受限值時(shí)，往往直接采用YY0167-2020《非吸收性外科縫線》[19]中的接受限值，但全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)中的縫線與外科縫線的預(yù)期用途存在較大差異，其設(shè)計(jì)預(yù)期并非單純用于人體組織縫合，而需承擔(dān)固定半月板的拉力，與外科縫線在縫線強(qiáng)度上要求不同，因此，審評(píng)過程中會(huì)要求申請人結(jié)合產(chǎn)品臨床需求和生產(chǎn)質(zhì)控水平重新制定縫線斷裂強(qiáng)力的接受限值。三、結(jié)語本文針對(duì)全內(nèi)半月板縫合系統(tǒng)無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則可參考的現(xiàn)狀，總結(jié)了該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，提出監(jiān)管思考，供研究者參考，以期提高產(chǎn)品注冊申報(bào)資料質(zhì)量和監(jiān)管效能，加快相關(guān)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。建議申請人提高研發(fā)設(shè)計(jì)能力，開展科學(xué)合理的性能研究以保證產(chǎn)品的安全有效，同時(shí)也為支持注冊申報(bào)提供充分的證據(jù)。此外，加快制定該類產(chǎn)品的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則很有必要，有助于進(jìn)一步積累監(jiān)管數(shù)據(jù)，推進(jìn)醫(yī)療器械大數(shù)據(jù)構(gòu)建進(jìn)程，減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)的同時(shí)提高監(jiān)管的智能化水平，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。

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