前交叉韌帶重建產(chǎn)品的上市及審批情況簡介

前交叉韌帶重建產(chǎn)品的上市及審批情況簡介（中國器審2024-01-19）前交叉韌帶（Anteriorcruciateligament,ACL）是膝關(guān)節(jié)內(nèi)連接股骨與脛骨的重要解剖結(jié)構(gòu)，其主要作用是限制脛骨向前過度移位，與膝關(guān)節(jié)內(nèi)其他結(jié)構(gòu)共同維持膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性[1]，并使人體完成各種復(fù)雜和高難度的下肢動作。當脛骨過度的前后移位、膝關(guān)節(jié)過度的內(nèi)外旋和膝關(guān)節(jié)過度的屈伸運動時，都可能在韌帶起止點或是韌帶的本身發(fā)生撕裂和斷裂。膝關(guān)節(jié)解剖形態(tài)、性別、遺傳因素以及神經(jīng)肌肉功能等均是ACL損傷的獨立危險因素[2]。前交叉韌帶的損傷可能是接觸性的或非接觸性的，大多數(shù)是由非接觸性機制引起的，如在跑步或跳躍時突然減速和改變方向。據(jù)報道，參加同樣的運動和活動的情況下，非接觸性前交叉韌帶損傷的女性患者發(fā)生率是男性患者的2-8倍，極少數(shù)為交通傷及接觸性運動損傷[3-4]。一、前交叉韌帶重建產(chǎn)品目前國內(nèi)外用于前交叉韌帶重建的移植物有自體肌腱、同種異體移植物、人工韌帶等。（一）自體移植物自體移植物是國內(nèi)外診療指南中重建前交叉韌帶的首選方式[3-4]。自體移植物的優(yōu)勢在于無排異反應(yīng)和傳染性疾病，且費用低、愈合快，不存在消毒和儲存的問題[1]。當前自體移植物運用最廣泛的是骨-髕腱-骨（B?PT?B）、腘繩肌和股四頭肌腱等[5]。然而，采用自體肌腱也存在一系列的問題，如骨-髕腱-骨（B?PT?B）導(dǎo)致膝前疼痛，髕韌帶縮短、髕骨骨折等，獲取自體腘繩肌可能引起隱神經(jīng)損傷等[6]，故而催生了一系列的同種異體移植物、高分子人工韌帶等產(chǎn)品面世，下面將分別介紹該類產(chǎn)品的上市及審批情況。（二）同種異體移植物同種異體移植物具有無取腱處并發(fā)癥、手術(shù)時間短、無術(shù)肢伸屈膝機制改變、關(guān)節(jié)纖維化風險低等優(yōu)點[1]。通過檢索文獻可知，臨床上雖有較多國內(nèi)醫(yī)生已經(jīng)采用同種異體肌腱進行前交叉韌帶重建，國內(nèi)批準產(chǎn)品當前有3款產(chǎn)品。在美國，同種異體肌腱由組織庫管理并滿足組織庫協(xié)會（AATB）的相關(guān)要求，通過FDA數(shù)據(jù)庫檢索中未見用于前交叉韌帶重建的同種異體肌腱單獨被審批通過，僅能查詢到帶有預(yù)編縫線的同種異體肌腱產(chǎn)品，這些產(chǎn)品的肌腱多由美國非營利性組織庫如LifeNetHealth、MTFBiologics、AlloSource等或盈利性組織庫則有RegenerationTechnologies,Inc.(RTI)、LifeCell、Osteotech等所提供[7]。目前美國已批準用于前交叉韌帶重建的帶有同種異體肌腱的產(chǎn)品主要通過510（K）途徑進行申報，具體申報批準信息匯總?cè)绫?。表1美國帶有同種異體肌腱的產(chǎn)品批準情況美國對于同種異體肌腱的來源監(jiān)管同中國類似，都需對供體的血清進行一系列檢測，如艾滋病病毒抗體（HIV-1/HIV-2）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBs）、丙型肝炎病毒表面抗原（HCV）,梅毒等，根據(jù)美國這3個申報產(chǎn)品來看，還對乙肝核心抗體、人類T嗜淋巴細胞病毒抗體（I/II）進行了檢測。除此之外，這3個產(chǎn)品都提供了尸體試驗來驗證產(chǎn)品對于交叉韌帶重建的可行性。（三）高分子人工韌帶產(chǎn)品由于自體肌腱從患者自身獲取，存在一定創(chuàng)傷，且來源有限，而同種異體肌腱存在免疫排異等風險，且肌腱移植物與骨關(guān)節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)需經(jīng)歷長達2年的“再韌帶化”過程。因此，高分子韌帶產(chǎn)品成為了人類的新嘗試。據(jù)文獻報道，境外上市的用于前交叉韌帶重建的高分子人工韌帶，有原材料為聚四氟乙烯的Gore-Tex韌帶、聚丙烯為基材的3MKennedy韌帶增強裝置（LAD）以及StrykerDacron人工韌帶假體。然而，上述人工韌帶重建前交叉韌帶術(shù)后長期隨訪的結(jié)果較差，反應(yīng)性滑膜炎、人工韌帶固定不穩(wěn)甚至斷裂、磨損存在纖維顆粒等并發(fā)癥的頻有發(fā)生[8]。國內(nèi)對于采用高分子人工韌帶進行前交叉韌帶重建有相關(guān)共識表明，聚對苯二甲酸乙二醇酯老化對于前交叉韌帶重建的遠期療效影響仍不明確，且依然存在滑膜炎、關(guān)節(jié)感染的風險[9]。因此，在某公司上市的“人工韌帶及附件”的審評意見中要求需警惕永久植入體內(nèi)后反復(fù)受力斷裂的風險。對交叉韌帶有長期高要求使用的患者，醫(yī)生需綜合對比不同移植物優(yōu)劣，選擇恰當?shù)囊浦参锊⑶倚枳粉欉h期的安全性、有效性。（四）組織工程人工韌帶理想的組織工程韌帶支架材料應(yīng)具有良好的生物力學性能和生物相容性，且具有適宜的降解速度。據(jù)文獻報道，目前用于組織工程人工韌帶的支架材料有天然生物材料(如膠原、蠶絲、異基因細胞外基質(zhì)支架)以及合成可降解材料(如聚羥基乙酸、聚乳酸及聚乙交酯丙交酯)兩大類。其中，膠原纖維是構(gòu)成韌帶的基本結(jié)構(gòu)物質(zhì)，具有較高的抗張強度。黏膜下層是一種天然、無細胞、可生物降解的細胞外膠原基質(zhì)，這種無細胞基質(zhì)主要由螺旋交織的I型和III型膠原組成，可通過小腸黏膜下層、膀胱和輸尿管制取[8]。經(jīng)檢索，目前有一款該類組織工程人工韌帶在美國上市。2020年6月，MiachOrthopaedics公司通過DeNovo途徑上市了一款可吸收前交叉韌帶修復(fù)產(chǎn)品BEAR?Implant。該產(chǎn)品由牛細胞外基質(zhì)膠原組成，適用于經(jīng)MRI證實的ACL完全斷裂的年齡至少為14歲的骨骼成熟患者。此外，該適用人群必須有一個能連接到脛骨可進行修復(fù)的ACL殘端。產(chǎn)品使用時，需在手術(shù)過程中取10ml自體血，BEAR?Implant將自體血穩(wěn)定在撕裂的韌帶兩端的縫隙中，經(jīng)過8周左右，該處就形成了纖維血管組織。通過FDA官方披露可知，該產(chǎn)品開展了一系列臺架試驗，如生物化學表征包含了蛋白質(zhì)含量、DNA含量、磷脂、蛋白活性、糖胺多糖（GAG）含量、電泳法蛋白質(zhì)表征和細菌內(nèi)毒素等，其他性能還包括密度、血液吸收量、克氏針膝蓋功能性測試等。動物試驗評估了8周內(nèi)器械吸收的組織切片和韌帶愈合的生物力學性能等等。該產(chǎn)品同時開展了臨床試驗研究，臨床試驗包含一項可行性研究和關(guān)鍵性研究。其中關(guān)鍵性研究是一項隨機（2：1）對照非劣效試驗。其對照組選用腘繩肌或骨-肌腱-骨，總樣本量為109人。術(shù)后，受試者接受規(guī)定的物理治療方案，并在1-2周、6周、3、6、12和24個月進行隨訪。主要有效性評價指標為術(shù)后2年的國際膝關(guān)節(jié)文獻委員會(IKDC)評分和KT測量的AP膝關(guān)節(jié)松弛度測試。次要有效性指標有包括6個月/12個月通過手持式測力計測定胭繩肌肌力（優(yōu)效）、術(shù)后6個月/12個月胭繩肌與股四頭肌的比值（優(yōu)效）、術(shù)后12個月ACL恢復(fù)指數(shù)（RSI）（優(yōu)效）以及KOOS評分等。安全性指標為不良事件等。結(jié)合非臨床和臨床試驗結(jié)果，F(xiàn)DA認為該產(chǎn)品受益大于風險。二、對于審評工作的思考當前，對于同種異體移植物、組織工程人工韌帶等未建立相關(guān)專門標準、指導(dǎo)原則等,隨著新材料新產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，審評員應(yīng)緊密跟蹤了解新產(chǎn)品的國內(nèi)外審批上市經(jīng)驗、不斷更新了解已上市產(chǎn)品的不良事件、現(xiàn)有臨床專家共識、指南等，以更好地評估產(chǎn)品的風險和受益，科學地引導(dǎo)申報企業(yè)充分論證產(chǎn)品的安全有效性。

參考文獻：[1]李飛龍,秦磊磊,胡寧等.前交叉韌帶重建的研究進展[J].骨科,2018,9(01):79-84.[2]周天平,徐一宏,徐衛(wèi)東.前交叉韌帶損傷處理相關(guān)國際指南解讀及其臨床應(yīng)用[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版),2021,15(06):718-724.[3]BrophyRH,LowryKJ.AmericanAcademyofOrthopaedicSurgeonsClinicalPracticeGuidelineSummary:ManagementofAnteriorCruciateLigamentInjuries.JAmAcadOrthopSurg.2023Jun1;31(11):531-537.[4]白倫浩,陳疾忤,陳堅等.前交叉韌帶損傷臨床診療循證指南（2022版）[J].中華創(chuàng)傷雜志,2022,38(6):492-503.[5]WidnerM,DunleavyM,LynchS.OutcomesFollowingACLReconstructionBasedonGraftType:AreallGraftsEquivalent?CurrRevMusculoskeletMed.2019Dec;12(4):460-465.[6]亞夏爾·蘇來曼,張克遠.自體與同種異體肌腱重建前交叉韌帶[J].中國組織工程研究,2014,18(46):7442-7446.[7]白玉龍,耿廣平,陳維明等.美國組織庫及組織修復(fù)材料的發(fā)展近況[J].國際生物