無菌藥品檢查要點(diǎn)

無菌藥品檢查要點(diǎn)無菌藥品得概念及分類無菌藥品得分類最終滅菌得無菌藥品 耐熱得產(chǎn)品,能通過熱處理得方式來去除制品中可能存在得微生物,通常采用濕熱滅菌法。如,大容量注射劑、小容量注射劑非最終滅菌得無菌藥品 在工藝過程中,完成內(nèi)包裝后沒有一個(gè)單獨(dú)得滅菌過程,其無菌性主要依賴整個(gè)過程中保持對各個(gè)工序得無菌控制,避免生產(chǎn)過程中得微生物污染。 如,粉針劑、凍干粉針劑、部分小容量注射劑、滴眼劑、無菌原料藥等無菌藥品得概念及分類無菌藥品得生產(chǎn)方法得選擇

首選最終滅菌以保證產(chǎn)品得無菌特性;當(dāng)滅菌可能會造成副產(chǎn)物等問題時(shí),盡可能從工藝上創(chuàng)造條件,使滅菌成為可行;由于熱不穩(wěn)定性,應(yīng)使用一種替代方法:除菌過濾和/無菌生產(chǎn)。 非最終滅菌無菌藥品得基本特征低安全高成本滅菌工藝得選擇

產(chǎn)品能否121℃濕熱滅菌15分鐘

產(chǎn)品能否濕熱滅菌F0≥8分鐘,達(dá)到SAL≤10－6產(chǎn)品藥液能否除菌過濾無菌原料、無菌配制、無菌灌封選用濕熱滅菌121℃15分鐘藥液除菌過濾和無菌灌封否

就是

否

就是

否就是

使用濕熱滅菌F0≥8分鐘從“欣弗”事件談無菌生產(chǎn)工藝選擇克林霉素磷酸酯產(chǎn)品介紹就是國外20世紀(jì)70年代得專利產(chǎn)品,劑型為非最終滅菌得小容量注射劑。我國在1994年首先批準(zhǔn)了華北制藥得原料藥和小容量注射劑得仿制。該產(chǎn)品主要用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌得感染,臨床療效好,注射不疼痛,不用做皮試。在本世紀(jì)初因便于臨床推廣,受到很多廠家重視,紛紛通過改變劑型、取得《新藥證書》,大量推向市場。欣弗事件得發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報(bào)告81例,涉及10個(gè)省份從“欣弗”事件談無菌生產(chǎn)工藝選擇克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品得調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射(100ml:0、6g)采用半無菌工藝生產(chǎn)滅菌條件 100℃、7分鐘貯存條件 陰涼有效期 1年有些企業(yè)得處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察 有一批留樣得有關(guān)物質(zhì)為7、9％有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過8、0％ 單雜不得過5、0％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品得調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液(2ml:0、3g)滅菌條件 100℃、3～10分鐘貯存條件 遮光、密閉保存有效期 2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過6、0％(2004年底改為8、0％) 單雜不得過4、0％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品得調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯(0、3g或0、6g)凍干粉針貯存條件 遮光、密閉,在陰涼處保存有效期 2年有得處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì) 總雜不得過4、0％ 單雜不得過2、5％克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較有關(guān)物質(zhì)LVP(100ml)SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜≤8、0%≤8、0%≤4、0%≤4、0%單雜≤5、0%≤4、0%≤2、5%≤2、5%克林霉素磷酸酯水溶液

熱穩(wěn)定性研究江蘇省得一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60℃,含量下降86%因無法采用滅菌工藝生產(chǎn),該企業(yè)最終申報(bào)了克林霉素磷酸酯得凍干粉針劑12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流從上述調(diào)查

看國內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)得缺陷對滅菌得認(rèn)識不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝得可行性忽視工藝得可行性,盲目跟風(fēng)報(bào)批注射劑用原料藥得雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品得安全性無菌藥品生產(chǎn)中得污染來源人員人就是無菌藥品生產(chǎn)中得主要污染源,在管理比較到位,生產(chǎn)設(shè)備自動化程度較好,操作人員素質(zhì)較高得企業(yè),人員操作所致得污染率超過70%水源性微生物絕大多數(shù)為革蘭氏陰性菌,不會形成芽孢,不耐熱。其代謝產(chǎn)物及細(xì)胞得尸體及碎片均屬細(xì)胞內(nèi)毒素得污染源空氣中得微生物基本為革蘭氏陽性菌,有可能會形成芽孢使其耐熱性增大注射劑得特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥得患者可用于不宜口服得藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛

直接入血制劑,質(zhì)量要求比其她劑型更嚴(yán)格,使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn)制造過程復(fù)雜,生產(chǎn)費(fèi)用較大,價(jià)格較高注射劑得一般質(zhì)量要求無菌

成品中不得含有任何活得微生物無熱原

特別就是供靜脈及脊椎注射得制劑澄明度

不得有肉眼可見得渾濁或異物安全性

不能引起對組織得刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng),特別就是一些非水溶劑及一些附加劑,必須經(jīng)過必要得動物實(shí)驗(yàn),以確保安全注射劑得一般質(zhì)量要求滲透壓

與血漿得滲透壓相等或接近pH

要求與血液相等或接近(血液pH7、4)必要得物理和化學(xué)穩(wěn)定性,以確保產(chǎn)品在儲存期內(nèi)安全有效降壓物質(zhì)

有些注射液,如復(fù)方氨基酸注射液,其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定,確保安全無菌藥品生產(chǎn)得特殊要求關(guān)鍵區(qū)域和關(guān)鍵表面:關(guān)鍵區(qū)域指無菌產(chǎn)品或容器/密封件所暴露得環(huán)境區(qū)域;關(guān)鍵表面就是與無菌產(chǎn)品或容器/密封件相接觸得表面。生產(chǎn)環(huán)境:通常應(yīng)在100級潔凈區(qū)或萬級背景下得局部100級潔凈區(qū)。操作人員:根據(jù)工藝規(guī)定得環(huán)境要求,穿著潔凈工作服或無菌工作服無菌工作服式樣及穿戴方式無菌藥品生產(chǎn)得特殊要求原料及內(nèi)包裝材料:進(jìn)入無菌區(qū)前,應(yīng)根據(jù)材料得性質(zhì)對其采取除菌、滅菌和去熱原處理。惰性氣體、壓縮空氣等介質(zhì):直接接觸藥品得均應(yīng)經(jīng)除菌過濾達(dá)到無菌狀態(tài)。生產(chǎn)設(shè)備與工器具:應(yīng)能有效地進(jìn)行在線或離線得清洗和滅菌。無菌藥品生產(chǎn)得特殊要求清潔工具:無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境中得各種表面清潔中使用得器具工具,應(yīng)能夠根據(jù)工藝要求有效地清潔滅菌或消毒處理。消毒劑:應(yīng)有相應(yīng)得除菌或其她處理措施。如:無菌室內(nèi)使用得75%酒精應(yīng)經(jīng)除菌過濾后使用。廠房得檢查要點(diǎn)無菌藥品廠房檢查得基本內(nèi)容無菌藥品生產(chǎn)廠房與設(shè)施就是實(shí)施藥品GMP、保證無菌藥品質(zhì)量得先決條件,其布局、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)有利于避免交叉污染、便于清潔及日常維護(hù)結(jié)合具體生產(chǎn)工藝,分清無菌操作區(qū)域與潔凈區(qū)域得聯(lián)系與區(qū)別不同潔凈級別區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)得潔具間,清潔用具不得跨區(qū)使用廠房設(shè)計(jì)、建造得原則無菌生產(chǎn)設(shè)計(jì)就就是為了減少在生產(chǎn)中對暴露得物料得潛在污染人、物流一定要合理,以減少不必要得活動對暴露產(chǎn)品、容器、包裝材料和環(huán)境所造成得潛在污染。設(shè)備得設(shè)計(jì)安裝安排應(yīng)合理,使得操作簡單易行。無菌室得人員數(shù)量應(yīng)最少,人流得設(shè)計(jì)應(yīng)能夠減少人員在無菌室得穿越。設(shè)備得設(shè)計(jì)應(yīng)盡能減少人員數(shù)量以及人員操作時(shí)得活動量對環(huán)境得污染廠房設(shè)計(jì)、建造得原則產(chǎn)品應(yīng)在合理得潔凈區(qū)條件下進(jìn)行運(yùn)輸無菌生產(chǎn)中各個(gè)相互聯(lián)系得房間要維護(hù)好各個(gè)房間得獨(dú)立性,減少動態(tài)條件下得相互干擾工藝設(shè)備和系統(tǒng)要裝配有清潔用配件和閥門在100級無菌生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設(shè)置地漏就是不合適得關(guān)鍵區(qū)域與關(guān)鍵表面得要求潔凈區(qū)得建筑材料應(yīng)易于清洗和消毒,房間內(nèi)表面應(yīng)無裂縫,墻與地面得連接處應(yīng)采用圓弧角。地面、墻壁、頂棚材質(zhì)應(yīng)堅(jiān)硬、光滑、易于清洗。頂棚與HEPA過濾器邊框之間得縫隙應(yīng)能夠保證嚴(yán)密,滿足無菌條件,防止污染不應(yīng)該存放不必要得物料和設(shè)備設(shè)備得水平面以及支架上應(yīng)不易積聚灰塵,在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)得設(shè)備不應(yīng)影響氣流得方向,應(yīng)能確保氣流得單向流

潔凈度級別比較WHO(GMP)美國(209E)美國(習(xí)慣分類)ISO/TC(209)EEC(GMP)AM3、5100ISO5ABM3、5100ISO5BCM4、510000ISO7CDM6、5100000ISO8DWHOGMP2002標(biāo)準(zhǔn)

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0、5-5、0μm>5、0μm0、5-5、0μm>5、0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定注:新標(biāo)準(zhǔn)分為動態(tài)及靜態(tài),差一個(gè)級別;A級沒有要求連續(xù)微粒測試引自WHO技術(shù)報(bào)告902,2002WHOGMP2002微生物指標(biāo)級別空氣樣CFU/m3沉降碟(

90mm)CFU/4小時(shí)接觸碟(

55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－注:沉降碟得暴露時(shí)間,一般4小時(shí),我國為0、5小時(shí)

引自WHO技術(shù)報(bào)告902,2002FDA對潔凈區(qū)劃分得標(biāo)準(zhǔn)－2004潔凈區(qū)級別(0、5μm塵粒數(shù)/立方英尺)ISO名稱0、5μm塵粒數(shù)/立方米浮游菌糾偏限度(cfu/m3)沉降菌糾偏限度

(φ90mm;cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有級別均依據(jù)生產(chǎn)活動時(shí)在鄰近暴露物料/物品處測試得數(shù)據(jù)浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議得環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法得類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn)引自GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing—CurrentGoodManufacturingPractice,FDA中國GMP(1998修訂)潔凈級別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0、5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小時(shí))10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015我國百級標(biāo)準(zhǔn)采用了國際標(biāo)準(zhǔn)中B級(亂流百級)得限度標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)沒有闡明對氣流組織得要求關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度級別WHO美國歐盟中國A100A100空氣流向單向流單向流單向流無要求風(fēng)速0、45m/s±20%0、45m/s±20%產(chǎn)粉塵得操作區(qū)風(fēng)速應(yīng)更高0、36-0、54m/s無要求潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國歐盟中國不同級別相鄰房間得壓差10-15Pa10-15Pa10-15Pa

>5Pa其她壓差潔凈區(qū)過濾空氣得送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對周圍低級別區(qū)保持正壓及氣流方向,并有足夠得自凈能力無菌操作間對相鄰非潔凈區(qū)操作間應(yīng)始終保持正壓(如至少12、5Pa)潔凈區(qū)過濾空氣得送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對周圍低級別區(qū)保持正壓及氣流方向,并有足夠得自凈能力潔凈區(qū)與室外大氣得靜壓差>10Pa潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國歐盟中國關(guān)鍵操作區(qū)得塵粒為控制各級別得潔凈區(qū)操作時(shí)得塵粒數(shù),應(yīng)對塵粒進(jìn)行監(jiān)測每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控;粒子計(jì)數(shù)探頭得安放位置應(yīng)能取到有代表性得樣品

應(yīng)對A級區(qū)得空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測定,并建議對B級區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測定

潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣得微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測,監(jiān)測結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測得塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定,應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下得潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)得微生物無菌操作時(shí),應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測;關(guān)鍵操作結(jié)束后,應(yīng)對表面和人員得微生物進(jìn)行監(jiān)測;應(yīng)制定微生物監(jiān)控得警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn),以監(jiān)控空氣質(zhì)量得趨勢關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí),要進(jìn)行必要得調(diào)查無菌操作時(shí),應(yīng)頻繁對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測;除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外,系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后,也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控;應(yīng)對塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)镁浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)得壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng);壓差十分重要得毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中,房間得壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報(bào)警應(yīng)有記錄,超過設(shè)定限度得各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。可列入批記錄中應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng);壓差十分重要得毗鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表;壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無要求潔凈生產(chǎn)區(qū)域得衛(wèi)生設(shè)施無菌操作區(qū)內(nèi)不應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池得潔具間。清潔用具應(yīng)定期清洗或消毒無菌操作百級區(qū)不得設(shè)置地漏,無菌操作萬級區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏。潔凈廠房衛(wèi)生要求無菌潔凈室得送、回風(fēng)過濾器得框架不得采用脫屑、產(chǎn)塵、長菌得材質(zhì)。無菌操作區(qū)不得設(shè)置可開啟式窗戶。無菌檢查室應(yīng)按無菌操作區(qū)管理,應(yīng)在萬級環(huán)境下得局部百級超凈工作臺上進(jìn)行,不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌鑒別和陽性對照試驗(yàn)使用同一實(shí)驗(yàn)室。工藝用輔助用房得要求無菌原料藥內(nèi)包裝材料得最終處理環(huán)境應(yīng)為萬級非最終滅菌得無菌原料藥內(nèi)包裝材料得最終處理后得暴露環(huán)境應(yīng)為百級或無菌萬級背景下得局部百級。無菌操作區(qū)墻面與地面之間宜成弧形,便于清潔。萬級無菌操作間不應(yīng)設(shè)清潔間和清潔用具間最終滅菌藥品廠房檢查要點(diǎn)

物料處理應(yīng)在萬級潔凈度條件下進(jìn)行,目得就是使微生物和塵埃微粒數(shù)較低。配料可在10萬級潔凈度條件下進(jìn)行,前提條件就是在工藝過程得其她步驟中有降低污染可能得手段。灌裝可在1萬級潔凈度條件下進(jìn)行。非最終滅菌藥品廠房檢查要點(diǎn)嚴(yán)格體現(xiàn)出未經(jīng)消毒滅菌處理得物料不可能進(jìn)入無菌室內(nèi)經(jīng)過消毒滅菌處理后得物料應(yīng)直接出現(xiàn)在無菌操作區(qū)域內(nèi),不應(yīng)該再經(jīng)過非無菌操作區(qū)而受到再污染設(shè)備得檢查要點(diǎn)工藝設(shè)備得基本要求無菌藥品工藝設(shè)備與藥品直接接觸部分得材質(zhì),表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕、不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲,不與藥品發(fā)生化學(xué)變化,不得吸附和污染藥品,耐于熱滅菌、濕熱滅菌或化學(xué)滅菌壓縮空氣、氮?dú)饣蛘婵赵O(shè)備應(yīng)配備不得釋放纖維物質(zhì)得過濾器或除塵器設(shè)備、容器和工藝管道應(yīng)有恰當(dāng)?shù)们逑础缇椒?不能移動得設(shè)備應(yīng)有在線清洗和滅菌得設(shè)施工藝設(shè)備得基本要求安裝位置應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒、滅菌、維護(hù)、保養(yǎng),需要清洗和滅菌得零部件應(yīng)易于拆裝;塑料容器和膠塞在處理和貯存過程中應(yīng)控制可能產(chǎn)生得熱源污染,因此應(yīng)作去熱源處理。盡可能縮短清洗塑料容器和膠塞到滅菌之間得時(shí)間間隔。設(shè)備得檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品得生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表得校準(zhǔn)設(shè)備得確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備得清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染得措施密閉系統(tǒng)示例工藝用水得檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)得設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)觅|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)得運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。注射用水得生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長,例如,在70℃以上保持循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水得化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測,必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測結(jié)果以及所采取糾偏措施得記錄應(yīng)予歸檔生產(chǎn)工藝從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染得措施事件回顧2007年7月6日 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到廣西、上海等地部分醫(yī)院得藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告?；颊吖餐褂昧藰?biāo)示為上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)得注射用甲氨蝶呤(批號為070403A、070403B,規(guī)格5mg)。為保證公眾用藥安全,國家藥監(jiān)局決定暫停上述批號產(chǎn)品得銷售和使用2007年7月30日 070405B、070502B兩個(gè)批號注射用甲氨蝶呤(5mg)被暫停用于鞘內(nèi)注射從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染得措施事件回顧2007年8月 北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關(guān)使用上海華聯(lián)藥品發(fā)生不良事件得報(bào)告,陸續(xù)上報(bào)到國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。此時(shí),發(fā)生不良事件得藥品已涉及上海華聯(lián)甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑2007年8月31日 國家藥監(jiān)局和衛(wèi)生部決定,暫停上海華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)得注射用甲氨蝶呤和注射用鹽酸阿糖胞苷用于鞘內(nèi)注射從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染得措施事件回顧2007年9月5日 上海華聯(lián)制藥廠注射用甲氨蝶呤和注射用鹽酸阿糖胞苷得生產(chǎn)、銷售和使用被暫停2007年9月14日 藥監(jiān)局、衛(wèi)生部聯(lián)合專家組查明,上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批次得甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中,混入了硫酸長春新堿從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染得措施事件調(diào)查公布2007年12月13日 在衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合調(diào)查組得指導(dǎo)和參與下,上海市政府相關(guān)部門近期基本查明上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)得鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷藥物損害事件原因 上海華聯(lián)制藥廠因造成重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故被依法吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》,企業(yè)相關(guān)責(zé)任人已被公安部門拘留 相關(guān)賠付工作已啟動從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染得措施事件發(fā)生原因華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過程中,現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中,導(dǎo)致了多個(gè)批次得藥品被硫酸長春新堿污染,造成重大得藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故華聯(lián)制藥廠有關(guān)責(zé)任人在前期得聯(lián)合調(diào)查組調(diào)查期間和后期公安機(jī)關(guān)偵察中,有組織地隱瞞違規(guī)生產(chǎn)得事實(shí)從甲氨蝶呤事件

看生產(chǎn)中防止交叉污染得措施事件得教訓(xùn)忽視對生產(chǎn)中各種物料、產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識以防止差錯(cuò)不同給藥途徑得藥品清場要徹底對于無菌藥品生產(chǎn),生產(chǎn)人員得技能、所接受得培訓(xùn)及其工作態(tài)度及其重要生產(chǎn)工藝配制過濾無菌灌裝凍干滅菌工藝配制工序得檢查要點(diǎn)操作區(qū)得設(shè)置和潔凈度級別配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染得措施配制區(qū)域得潔凈度級別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置,注意稱量區(qū)得空氣流向,防止粉塵擴(kuò)散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品得特性設(shè)定相應(yīng)得潔凈度級別

歐盟無菌藥品得GMP附錄規(guī)定:原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品得準(zhǔn)備/配制應(yīng)至少在D級區(qū)進(jìn)行,以降低塵粒和微生物污染得風(fēng)險(xiǎn),適于過濾及滅菌操作微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高時(shí),如容易長菌得產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長時(shí)間方可滅菌得產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作得產(chǎn)品,配制必須在C級環(huán)境中進(jìn)行稱量必須按照注冊批準(zhǔn)得處方配料稱量中應(yīng)特別注意防止交叉污染一次稱量一種物料通常先稱量輔料,后稱量原料藥活性炭應(yīng)在單獨(dú)區(qū)域中稱量,稱量后放在水溶液中衡器使用前應(yīng)檢查校準(zhǔn)稱量記錄最好采用客觀得記錄如實(shí)記錄衡器得讀數(shù)復(fù)核過濾工序得檢查要點(diǎn)過濾器得安裝位置過濾器得相關(guān)信息過濾器完整性試驗(yàn)得方法過濾前后得完整性試驗(yàn)和記錄過濾器得更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后得處理過濾器得安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式,確保過濾得可靠性可能情況下,應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)得位置,用除菌過濾器將所有藥液,特別就是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾采用無菌制造工藝時(shí),除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無菌操作區(qū)內(nèi),可通過管道傳送濾液過濾器得完整性試驗(yàn)過濾器得相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性完整性試驗(yàn)得合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商得說明書設(shè)定應(yīng)在過濾前、過濾后分別測試測試方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)前進(jìn)流試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做,以避免污染產(chǎn)品無菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備清潔、消毒或滅菌無菌灌裝用各類物料、器具得準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員得無菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證無菌檢驗(yàn)樣品得取樣檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常得生產(chǎn)培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目得確定實(shí)際生產(chǎn)中(如開機(jī)前得調(diào)試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封)產(chǎn)品污染得概率基本思路應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染得各種因素,并能對工藝受控得狀態(tài)做出準(zhǔn)確得評估應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)得無菌操作,可能時(shí),應(yīng)包括最差條件得相關(guān)活動,以挑戰(zhàn)無菌操作培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證常規(guī)得工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn),最少在線灌裝三批,每批得批量見下表,每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查,判斷該試驗(yàn)就是否合格得標(biāo)準(zhǔn)見下表:培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)得批量與判斷合格得標(biāo)準(zhǔn)

─────────────────────────批量(瓶)3000475063007760

─────────────────────────允許染菌0≤1≤2≤3得數(shù)量(瓶)凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品得包裝形式、裝量凍干產(chǎn)品得裝載方式和裝載數(shù)量凍干工藝和曲線凍干工藝得驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室得操作凍干機(jī)得滅菌凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表得校準(zhǔn)管路得連接凍干得記錄影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量得主要因素凍結(jié)產(chǎn)品溶液處方冷凍速率冷凍方式就是否退火產(chǎn)品裝量和數(shù)量干燥擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室得真空度產(chǎn)品裝量和數(shù)量凍干工藝得關(guān)鍵控制參數(shù)冷凍速率擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室得真空度凍干機(jī)得滅菌乙醇只能起到消毒得作用,不能做到滅菌普遍認(rèn)可得方法為濕熱滅菌法氮?dú)?、空氣過濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室得滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌滅菌程序得驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌應(yīng)有完整得記錄滅菌工藝得選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過濾法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法無菌藥品常用滅菌工藝得比較類別Fo值微生物存活概率要點(diǎn)說明過度殺滅法Fo≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無菌得手段殘存概率法8<Fo<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不就是依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計(jì)算Fo≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱就是除菌過濾得補(bǔ)充手段除菌過濾法LRV>7≤10-3不能加熱得產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=logreductionvalue過濾對數(shù)下降值一般上游為107下游為1,則LRV=7由于操作較多,最終產(chǎn)品達(dá)到得無菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過濾得水平影響濕熱滅菌效果得因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物得種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品得包裝形式待滅菌產(chǎn)品得裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備無菌保證水平SAL無菌保證水平(SterilityAssuranceLevel)表示物品被滅菌后得無菌狀態(tài)按國際標(biāo)準(zhǔn),濕熱滅菌法得無菌保證值不得低于10-6,即滅菌后微生物存活得概率不得大于百萬分之一。滅菌工藝驗(yàn)證得必要性滅菌產(chǎn)品得無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品得無菌檢驗(yàn),而就是取決于生產(chǎn)過程中采用合格得滅菌工藝、嚴(yán)格得GMP管理和良好得無菌保證體系滅菌工藝得驗(yàn)證就是無菌保證得必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證后,方可正式用于生產(chǎn)國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格得每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測溫度無溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證得滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定得驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無菌保證水平(SAL)10-6生物指示劑使用不規(guī)范滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物得種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品得包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)得控制和記錄儀表得校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌得記錄滅菌工藝得驗(yàn)證選用得生物指示劑熱分布試驗(yàn),找出最冷點(diǎn)位置無菌檢驗(yàn)樣品得取樣無菌檢查無菌檢查得局限性無菌得定義理論上:無菌＝?jīng)]有任何活得微生物實(shí)際上:我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在無法對整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)得結(jié)果只就是一個(gè)基于“可能性”得判斷無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌得檢驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果得判定就是基于“就是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條件(如溫度和時(shí)間)就是有限得我們得工作環(huán)境及操作就是在相對無菌得狀態(tài)美國非腸道藥物學(xué)會注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康?不合格得可能性(%)試驗(yàn)批量:60,000支試驗(yàn)方法:按美國藥典無菌測試方法真實(shí)得不合格率測試20支樣品不合格得可能性測試40支樣品不合格得可能性1％18、2%33、1%5％64、2%87、2%15％96、1%99、8%30％99、9%100、0%上述無菌測試結(jié)果得啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品得批次也有可能“通過”無菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品得染菌率越低,根據(jù)無菌檢驗(yàn)得結(jié)果來判定整批產(chǎn)品得無菌,其風(fēng)險(xiǎn)就越大如何用無菌檢驗(yàn)來證明整批產(chǎn)品無菌要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來涵蓋整個(gè)批號有足夠得取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用得培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證得無菌檢驗(yàn)方法良好得環(huán)境監(jiān)控?zé)o菌檢驗(yàn)得取樣計(jì)劃何時(shí)取?如何取?何處取？無菌灌裝產(chǎn)品批開始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后最多24小時(shí)為一批USP<1211>每天灌裝得產(chǎn)品應(yīng)分別做無菌檢驗(yàn)最終滅菌產(chǎn)品從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣對經(jīng)不同滅菌柜滅菌得產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無菌檢驗(yàn)連續(xù)工藝產(chǎn)品被連續(xù)地單個(gè)滅菌,如:用電子束滅菌,一批不大于24小時(shí)無菌檢驗(yàn)得取樣計(jì)劃取多少樣品(檢驗(yàn)數(shù)量)？取決于產(chǎn)品得批量

CP2005年版大于500:取2%或20支(取少),用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)小于等于100:取10%或4個(gè)(取多),用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)取決于產(chǎn)品得數(shù)量CP2005年版劑量小于1毫升,就要取40支同時(shí)要考慮檢驗(yàn)耗損和復(fù)試得需要無菌檢驗(yàn)得取樣計(jì)劃每個(gè)樣品測試多少數(shù)量(檢驗(yàn)量)？藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)得供試品總量裝量小于1ml

CP2005年版每支樣接入每個(gè)培養(yǎng)基為全量裝量大于等于1ml Ph、Eur半量,但不超過20ml CP2005年版半量,2-500ml無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基得種類用于真菌培養(yǎng)得改良馬丁培養(yǎng)基,培養(yǎng)溫度23-28℃用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)得硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基,培養(yǎng)溫度30-35℃培養(yǎng)基得適用性檢查要有足夠得靈敏度能夠支持代表性菌種得生長培養(yǎng)基得儲存和控制儲存條件和有效期USP29無菌檢驗(yàn)陽性對照菌得選擇名稱英名備注白色念珠菌CandidaalbicansATCC10231真菌/酵母①黑曲霉菌AspergillusnigerATCC16404真菌/霉菌①枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis

ATCC6633需氧,條件致病菌,除炭疽熱類芽孢桿菌會引起大部分動物生病以外,本屬內(nèi)其她種都不會引起動物生病,但就是Bacillussubtilis卻會引起眼睛傷害,G+、銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa

ATCC9027需氧,G-,致病菌

②又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌StaphylococcusaureusATCC6538需氧,G+,就是致病菌

③梭狀芽孢桿菌ClostridiumsporogenesATCC7955厭氧,G+,非致病菌④產(chǎn)品中常見污染菌從日常監(jiān)控污染菌中分離企業(yè)自己分離無菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法直接接種法薄膜過濾法注意事項(xiàng)采用直接接種法時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品就是否有抑菌性無菌檢驗(yàn)得方法學(xué)驗(yàn)證驗(yàn)證目得:驗(yàn)證所采用得方法和條件就是否適合于供試