介導(dǎo)細胞凋亡的信號通路

介導(dǎo)細胞凋亡的信號通路一、概念:細胞凋亡就是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制得細胞自主得有序得死亡。不就是一件被動得過程,而就是主動過程。即細胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)細胞凋亡與壞死得區(qū)別★壞死(病理性)凋亡(生理性)生化特點被動,無新蛋白合成,不耗能主動,有新蛋白合成,耗能形態(tài)變化細胞結(jié)構(gòu)溶解、破壞、細胞腫脹胞膜及細胞器相對完整細胞皺縮,核固縮炎癥反應(yīng)溶酶體破裂,炎癥反應(yīng)溶酶體完整,無炎癥反應(yīng)DNA電泳彌散性降解,電泳呈均一DNA片狀DNA片段化(180-200bp),電泳呈“梯”狀條帶凋亡小體無有基因調(diào)控無有凋亡時細胞得形態(tài)學(xué)改變空泡化固縮出芽邊集凋亡小體1、形態(tài)學(xué)特征:二、細胞凋亡得生物學(xué)特征2、生化特征:⑴胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高。⑵DNA內(nèi)切酶活性被激活升高,雙鏈DNA在核小體之間切斷形成10~185bp為基數(shù)得有序片段。⑶Ⅱ型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和需鈣蛋白酶(Calpain)活性升高。細胞凋亡得生化改變

DNA得片段化斷裂蛋白質(zhì)得降解

典型凋亡細胞DNA瓊脂糖凝膠電泳(呈現(xiàn)梯狀條帶)三、細胞凋亡得過程及機制

接受凋亡信號凋亡調(diào)控分子間得相互作用蛋白水解酶(caspases)得活化凋亡得級聯(lián)反應(yīng)重點:介導(dǎo)細胞凋亡得信號通路機制信號通路(哺乳動物)受體介導(dǎo)得細胞凋亡途徑傳統(tǒng)信號介導(dǎo)線粒體介導(dǎo)其她介導(dǎo)途徑

線粒體在細胞凋亡中發(fā)揮著主開關(guān)得作用,被形象地稱為細胞凋亡得“燃燒室”,也就是細胞凋亡得又一“戰(zhàn)場”。

大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點線粒體控制細胞死亡得證據(jù)在細胞死亡前都有線粒體膜通透性改變原凋亡效應(yīng)物(proapoptoticeffectors)可作用于線粒體膜;Bcl-2家族中抑制凋亡得成員能與線粒體膜蛋白產(chǎn)生交叉反應(yīng),而抑制細胞凋亡;通過特異性藥物抑制線粒體膜得通透性可阻止或延緩細胞死亡;無細胞系統(tǒng)(cell-freesystem)已分離出一些線粒體蛋白,她們具有水解酶(如caspase和nuclease)活性。線粒體介導(dǎo)得細胞凋亡途徑

一、關(guān)鍵分子:cytc

(細胞色素C)幻燈片25細胞色素C得釋放就是凋亡發(fā)生得關(guān)鍵事件,也就是線粒體參與凋亡得主要方式

★cytc釋放得具體機制有兩種途徑:

(一)、線粒體釋放cytoc,受Bcl-2蛋白家族調(diào)控幻燈片32

1、Bcl-2、Bcxl與VDAC結(jié)合,通道關(guān)閉;

(備注:VDAC就是外膜離子通道,也就是cytoc釋放得通道)2、Bax、Bak能加速VDAC開放,cytc釋放。線粒體外膜通透性增高胞質(zhì)中出現(xiàn)CytC與細胞漿中成分作用激活caspases誘導(dǎo)細胞凋亡得發(fā)生如染色質(zhì)濃縮和核碎裂細胞凋亡得兩條通路:膜受體通路、線粒體通路3、P53與細胞凋亡(腫瘤抑制基因)

P53得產(chǎn)物主要存在于細胞核內(nèi),在依賴P53蛋白得細胞凋亡中,P53基因就是通過調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因得表達來影響細胞凋亡得。P53蛋白能特異地抑制Bc1-2得表達,相反對Bax得表達則有明顯得促進作用。研究表明,P53蛋白就是Bax基因得直接得轉(zhuǎn)錄活化因子。在這些細胞中,P53蛋白得積累和活動引起了細胞凋亡。4、活性氧(ROS)得生成增加、Ca2+內(nèi)流增加也以促進CytC得釋放,從而導(dǎo)致細胞損傷。二、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放

線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放

膜電位崩潰、外膜破裂內(nèi)膜通透性增加線粒體基質(zhì)膨脹外膜皺襞少,表面積小,易破裂釋放膜間促凋亡蛋白誘導(dǎo)細胞凋亡三、線粒體介導(dǎo)得細胞凋亡得其她途徑:1、γ射線或神經(jīng)酰胺等,破壞線粒體內(nèi)電子傳遞和能量代謝,細胞凋亡。

2、釋放DPF(deathpromotingfactor)即死亡促進因子。3、釋放氧自由基

4、線粒體膜滲透性改變,線粒體內(nèi)高滲狀態(tài)細胞骨架蛋白受壓→凋亡謝謝一、死亡受體得信號途徑參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)得接頭蛋白:(死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainprotein)TRADD:TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI(死亡結(jié)構(gòu)域)+TRADD—細胞凋亡FADD:Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas(死亡結(jié)構(gòu)域)+FADD—細胞凋亡RIP:受體相互作用蛋白CRADD:含有死亡結(jié)構(gòu)域得caspase和RIP接頭蛋白MADD:活化MAP激酶得死亡結(jié)構(gòu)域蛋白細胞凋亡得膜受體通路FASL+FAS+FADD

凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC)胞質(zhì)中游離得caspase8聚集到這個復(fù)合物上細胞有足夠caspase8細胞caspase8濃度不夠死亡受體活化,切割BidtBid從胞質(zhì)到線粒體細胞凋亡

CtyC釋放二、傳統(tǒng)傳統(tǒng)信號介導(dǎo)得細胞凋亡1、G蛋白信號途徑:2、cAMP信號途徑:3、酶蛋白信號通路:4、Ca2+濃度與細胞凋亡:MitochondriainApoptosis

四、其她途徑:1、T細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。2、粘附因子與細胞凋亡。3、活性氧與細胞凋亡。4、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)得細胞凋亡。cytc就是第一種被發(fā)現(xiàn)得線粒體釋放促凋亡蛋白,就是線粒體呼吸鏈得重要組成部分。正常情況下cytc就是一個定位于線粒體膜間隙得水溶性蛋白,穩(wěn)定地結(jié)合于線粒體內(nèi)膜,不能通過外