傅健介紹-肺纖維化

PAGEPAGE21肺纖維化的概括特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化簡介：特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF，idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)，又稱肺間質(zhì)纖維化（PIF，pulmonaryinterstitialfibrosis），間質(zhì)性肺炎（IP，interstitialpneumonia）、纖維性肺泡炎（FA，F(xiàn)ibrosingAlveolitis）是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂,最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病,其組織病理學(xué)分型復(fù)雜,并經(jīng)歷多次修改發(fā)展。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化概述特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF，idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)，又稱肺間質(zhì)纖維化（PIF，pulmonaryinterstitialfibrosis），間質(zhì)性肺炎（IP，interstitialpneumonia）、纖維性肺泡炎（FA，F(xiàn)ibrosingAlveolitis）是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂,最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病,其組織病理學(xué)分型復(fù)雜,并經(jīng)歷多次修改發(fā)展。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）又稱隱原性致纖維化肺泡炎。IPF病因不明，發(fā)病機理不甚明了，其確切發(fā)病率尚不清，國外報道約為5/100000，但由于療效差，其五年生存率低于50％。近年此病發(fā)生尚有明顯上升的趨勢，從而引起人們極大的關(guān)注。IPF是侵犯肺泡壁、肺泡腔，進而可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化，最后可導(dǎo)至呼吸衰竭而死亡。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）系指原因不明的下呼吸道的彌漫性炎癥性疾病。炎癥侵犯肺泡壁和臨近的肺泡腔，造成肺泡間隔增厚和肺纖維化。肺泡上皮細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞，其至小氣道和小血管也可受累。其臨床特點有進行性呼吸困難，Velcro羅音，進行性低氧血癥。肺功能受損以限制性通氣障礙、彌散功能障礙為主。IPF較少常見，且診斷困難，患病率約2-5/10萬，發(fā)病年齡多為40-50歲，男性稍多于女性。絕大多數(shù)病程為慢性，起病驟急者罕見。

一般的認為間質(zhì)性肺炎（IIP）又稱肺間質(zhì)纖維化（PIF）、纖維性肺泡炎（FA）。本病在國內(nèi)外還會有其他病名,但是這些病名都是一個系列的性質(zhì)相同的病,只是在病情的進展過程中在肺組織的解剖部位上有些差異而已。

本病是一種至今還沒有查明病因的慢性肺間質(zhì)性疾病。其中有少數(shù)患者的發(fā)病可能與病毒等微生物的感染、有機粉塵的吸入、有害氣體的刺激有關(guān)。間質(zhì)性肺炎的病理損害是在病程早期以肺泡壁的炎癥為主，在中期為彌漫性肺間質(zhì)纖維化，在晚期為肺泡壁纖維化。作x線肺部檢查尤其是高分辨率CT(HRCT)檢查時可發(fā)現(xiàn)在兩側(cè)肺葉尤其是下肺葉，呈現(xiàn)出密集細小的網(wǎng)織狀結(jié)節(jié)，此結(jié)節(jié)較均勻又邊界不清，或有條索狀病灶、網(wǎng)格影、蜂窩肺,磨玻璃樣改變不明顯,單純磨玻璃樣改變者容易恢復(fù)。作氣管鏡活檢(TBLB)病理檢查時，顯示出肺泡萎縮、肺間質(zhì)纖維化。本病的最大特點是：起病隱襲、進行性加重、最終導(dǎo)致肺、心功能衰竭。本病成為不可預(yù)防、不易早期發(fā)現(xiàn)、不好治療、進行性損害的"絕癥"。

一般的患者都是在作x線肺部檢查時發(fā)現(xiàn)自己患上了間質(zhì)性肺炎，此時已經(jīng)到了病程的中晚期，患者已感到時有呼吸困難，干咳。此后常因感冒、急性呼吸道感染而誘發(fā)和加重，且呈進行性加重。逐漸出現(xiàn)呼吸增快但無喘鳴，刺激性咳嗽或有咳痰，少數(shù)有發(fā)燒、咯血或胸痛。嚴重后出現(xiàn)動則氣喘，心慌出虛汗，全身乏力，體重減輕，唇甲紫紺及杵狀指（趾）。作體檢時在下肺野可聽到濕羅音。在并發(fā)肺原性心臟病時有肺動脈第二音亢進，頸靜脈努張，肝腫大和下肢浮腫。

另有一種放射性肺纖維化病，放射性肺炎（radiationpneumonitis），是因為對胸部腫瘤如乳腺癌、食管癌、肺癌和其它惡性腫瘤，進行放射治療后，在放射野內(nèi)的正常肺組織發(fā)生放射性損害，形成了廣泛的肺纖維化。臨床上常見到刺激性干咳、氣急和胸疼，時有發(fā)燒。病情重者其干咳持續(xù)存在，氣急明顯，活動后增劇。免疫功能下降嚴重，且易發(fā)生呼吸道感染，甚則并發(fā)右心衰竭。

還有塵肺病，是因為吸入無機粉塵而引起的彌漫性肺纖維化。以石棉肺為主?；颊叨加虚L期的職業(yè)接觸史。

近年來國內(nèi)外專家們發(fā)現(xiàn),間質(zhì)性肺炎的肺纖維化過程在以前總認為是由慢性炎癥過程引起，于是治療重點放在了應(yīng)用激素和免疫抑制劑的抗炎治療上，但是經(jīng)過大量的研究表明了這些治療很少或者根本不起作用，反而可能帶來一些付面影響。一般的認為，只有20%的患者適合用激素來治療，來控制急性癥狀。但激素治療不適合年齡大于70歲的，極度肥胖的，伴隨心臟病、糖尿病和骨質(zhì)疏松的患者。

通過大量的調(diào)查研究表明,當(dāng)人體接觸了各種粉塵、煙霧、病毒等病源微生物后可引起肺泡的急性炎癥反應(yīng),進一步刺激了人體的成纖維細泡增殖,同時增加了膠原的合成能力,而使膠原的合成增加,隨后可形成慢性肺纖維化。因此把研究治療肺纖維化的重點放在了抑制成纖維細胞的增生和膠原的沉積上。進而對細胞因子、氧化劑和肺泡上皮的認識正在深入，以求尋找到確切的治療方法和藥物。

1、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)又稱隱原性致纖維化肺泡炎。IPF病因不明，發(fā)病機理不甚明了，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂,最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。病理分型：

1.普通的間質(zhì)性肺炎（UIP）；

2.剝脫性間質(zhì)性肺炎（DIP）/呼吸細支氣管間質(zhì)性肺炎（RBILD）；

3.急性間質(zhì)性肺炎（AIP）；

4.非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia,NSIP）；肺泡壁有炎性細胞浸潤，為漿細胞和淋巴細胞，也有纖維化形成。病變在細支氣管周圍更明顯。

2、特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病類型

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎idiopathicandinterstitialpulmonary(IIP).

Thetypesofidiopathicandinterstitialpulmonary(IIP)disease

①特發(fā)性肺纖維化(IPF)Idiopathicpulmonaryfibrosis,Pulmonaryidiopathicfibrosis、肺間質(zhì)纖維化PIF(pulmonaryinterstitialfibrosis)（又稱間質(zhì)性肺炎ＩＰ(interstitialpneumonia)、纖維性肺泡炎FA(FibrosingAlveolitis)）、

特發(fā)性肺動脈高壓IdiopathicPulmonaryArteryHypertension(IPAH)

②脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)Desquamativeinterstitialpneumonia

③急性間質(zhì)性肺炎(AIP)Acuteinterstitialpneumonia,

為一種罕見的發(fā)展迅速的暴發(fā)性肺損傷,Acuteinterstitialpneumonia,Arare,rapidlydevelopingfulminantformoflunginjury

④呼吸性細支氣管相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病Respiratorybronchiolitis-associatedinterstitiallungdisease(RBILD),

⑤特發(fā)性阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(IdiopathicBOOP),

機化性肺炎organicpneumonia,Idiopathicbronchiolitisobliteransorganizingpneumonia(idiopathicBOOP),隱源性機化性肺炎COP,

⑥淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)lymphocyticinterstitialpneumonia(LIP)，為一種肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)成熟淋巴細胞良性增生的不常見病變.

⑦特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥IPH(idiopathicpulmonaryhemosiderosis)，本病為一種病因不明的罕見疾病,以發(fā)作性咯血,肺內(nèi)出血,肺浸潤和繼發(fā)性缺鐵性貧血為特點.

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥IPH(idiopathicpulmonaryhemosiderosis),Ararediseaseofunknownetiologycharacterizedbyepisodesofhemoptysis,hemorrhageintothelung,pulmonaryinfiltration,andsecondaryiron-deficiencyanemia.

⑧特發(fā)性肺動脈高壓IdiopathicPulmonaryArteryHypertension(IPAH)，原名稱為：原發(fā)性肺動脈高壓PrimaryPulmonaryHypertension(PPH).非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)概述特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂,最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病,其組織病理學(xué)分型復(fù)雜,并經(jīng)歷多次修改發(fā)展.

Katzenstein和Fiorelli于1994年首次正式提出非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia,NSIP)的概念.隨后幾年發(fā)表多組研究報告證實NSIP在組織病理學(xué)上是獨立的病變實體,是IPF組織病理學(xué)分型之一.現(xiàn)在認為NSIP的臨床、病理和影像學(xué)表現(xiàn)均有其特殊性。

非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)是美國病理學(xué)家Katzenstein于1994年對一組不能歸類的慢性間質(zhì)性肺炎進行總結(jié)時提出的概念，以定義那些組織學(xué)上缺少診斷任何其他一種間質(zhì)性肺炎(UIP、DIP、BOOP、LIP、GIP、AIP/DAD)特征的間質(zhì)性肺疾病。NSIP的原因不明，對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)和預(yù)后較好，中位數(shù)存活時間為13.5年。但是NSIP的病理特點也可見于多種相關(guān)情況，如結(jié)締組織病、外源性過敏性肺泡炎、藥物反應(yīng)、肺損傷或ARDS后等。一、臨床特征

1.多于中年發(fā)病，主要癥狀為漸進性加重的呼吸困難，伴咳嗽和發(fā)熱，呈亞急性或隱匿起病。

2.主要體征是在肺底部可以聞及吸氣末爆裂音(Velcro)，少部分患者可以有杵狀指。

二、輔助檢查

1.胸部X線檢查：常見征象是兩肺彌漫性間質(zhì)滲出，呈網(wǎng)狀或磨玻璃樣，也可以是正常胸片。

2.胸部CT/HRCT：主要征象是兩肺散在磨玻璃樣變，斑片樣滲出和網(wǎng)狀影，時有蜂窩肺改變。

3.肺功能：主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，肺彌散功能障礙，及低氧血癥。

4.BAL/TBLB：BAL特點是中性粒細胞、嗜酸粒細胞和淋巴細胞增多，但以淋巴細胞增多明顯。TBLB因為取材太小，很難做出NSIP的病理診斷。

5.血液化驗檢查：血沉(ESR)、抗核抗體(ANA)和類風(fēng)濕因子(RF)可以增高，但沒有特異性。

6.外科肺活檢(開胸或經(jīng)胸腔鏡)：外科肺活檢病理檢查是NSIP的確診手段。

NSIP的確定診斷要求具備相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，胸部X線/HRCT和肺功能改變，以及外科肺活檢的病理診斷。同時還需要通過全面詳細的病史、體格檢查和相應(yīng)的實驗室檢查，以除外其他原因引起的間質(zhì)性肺疾病和繼發(fā)性NSIP。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化病理與臨床表現(xiàn)一、肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機理

1.首先肺泡上皮細胞受損，早期就釋放PDGF、TGFα、TGFβ、內(nèi)皮素-1，PGF2參于肺損傷過程。I型上皮細胞受損，II型上皮細胞增生，其主要功能之一是合成和分泌肺表面活性物質(zhì)（SP），SP為磷脂和蛋白的混合物，現(xiàn)已知在博萊霉素致大鼠纖維化SP-A、B、CmRNA減少，IPF患者BALF中SP-A/PL(總磷脂)低于健康者，且與預(yù)后明顯相關(guān)。說明肺泡II型上皮細胞功能發(fā)生了變化。

2.嗜中性粒細胞到達肺內(nèi)后，短時間內(nèi)就可釋放氧自由基，彈性硬蛋白酶、組織蛋白酶和膠原酶等，能損傷肺組織。

3.巨噬細胞活化，能分泌TGF-α、TGF-β、TNF、PDGF、IGF-1、HB-EGF、IL-1而起作用。

4.淋巴細胞在肺間質(zhì)纖維化的患者肺間質(zhì)中經(jīng)常存在，淋巴細胞可釋放IL－4、成纖維母細胞趨化因子、單核細胞趨化因子和巨噬細胞趨化因子。肥大細胞、嗜酸細胞也分泌IL-4，肥大細胞尚分泌FGF2，這些肺實質(zhì)細胞，炎性細胞之間的相互作用，生成的炎性介質(zhì)以及生長因子，最后作用于靶細胞－成纖維母細胞，造成成纖維母細胞增生，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生，活動期III型膠原增加，晚期I型膠原增加，III型減少。

二、病理分型：1998年Katzenstein和Myers提出分型

1.普通的間質(zhì)性肺炎（UIP）；病變不均一，間質(zhì)有炎癥、纖維化、蜂窩樣改變與正常肺組織，纖維母細胞灶交互出現(xiàn)。

2.剝脫性間質(zhì)性肺炎（DIP）/呼吸細支氣管間質(zhì)性肺炎（RBILD）；肺泡腔內(nèi)大量巨噬細胞均勻分布，而以細支氣管周圍氣腔更明顯，故稱為RBILD。

3.急性間質(zhì)性肺炎（AIP）；可見肺泡上皮受損，II型上皮細胞增生，肺泡間隔水腫，肺泡腔內(nèi)出血，有透明膜形成，與ARDS所見類似。

4.非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性細胞浸潤，為漿細胞和淋巴細胞，也有纖維化形成。病變在細支氣管周圍更明顯。這4種組織類型的特征是由于炎癥和纖維化量化的不同，也可以由一種類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類型。分型不同，臨床表現(xiàn)以及對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)也不同，如UIP是最常見的一種類型，隱襲發(fā)病，病情進展慢，治療反應(yīng)差，多數(shù)病例最后死亡。DIP是少見的類型，也是隱襲發(fā)病，但預(yù)后好，90％與吸煙有關(guān)，最好換以RBILD名稱以更適于病理形態(tài)學(xué)的變化。

AIP是一急性暴發(fā)性發(fā)病的IPF，與1944年Hamman-Rich所描述的病癥相同，病情進展快，可于1~2個月死亡。病死率高，病理改變是嚴重的，廣泛的急性肺損傷。NSIP是一種暫時的、均勻的一種間質(zhì)性肺炎，間質(zhì)性炎癥常常明顯，但多數(shù)病例對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。長期以來有一種錯誤概念，認為UIP是從早期的細胞損害而后進入纖維化階段，實際上成纖維母細胞灶是早期的病變，是急性肺損傷的表現(xiàn)。

三、臨床癥狀

IPF主要癥狀為進行性的呼吸困難，早期癥狀可不明顯，僅于活動后易疲勞和氣短，隨病情進展而加劇，輕咳或陣咳，晚期患者常繼發(fā)感冒，可伴隨發(fā)燒。55％~70％患者可有杵狀指；早期肺部可無異常體征，中、晚期可于兩下肺外側(cè)聽到爆裂音（Velcro），晚期患者可出現(xiàn)紫紺、氣短、體重下降。

1.進行性呼吸困難為本病特征。

2.刺激性乾咳或伴少量粘痰，少數(shù)黃痰及血痰。

3.乏力、消瘦、關(guān)節(jié)疼痛、低熱等。

4.肺底及腋下區(qū)可聞及爆裂性羅音（稱Velcro羅音），吸氣末聽到，表淺粗糙、調(diào)高。可有肺氣腫及右心衰竭，５０％以上病人有杵狀指（趾）。特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的診斷檢查與西醫(yī)治療原則輔助檢查：患者可有低氧血癥,丙種球蛋白增高。部分患者抗核抗體陽性，可發(fā)現(xiàn)有冷凝免疫球蛋白，類風(fēng)濕因子陽性，血沉多增快。肺功能；肺順應(yīng)性下降，彌散功能減退是最早期的改變，并引起限制性通氣障礙，肺容量下降。

胸片表現(xiàn)：早期可正常。亞急性患者類似支氣管炎的表現(xiàn)，以下肺野為重。后期患者兩側(cè)中、下肺有散在粗大網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，有小囊形成。肺容量逐漸減少，膈位升高。間質(zhì)纖維化周圍可出現(xiàn)肺氣腫、肺大泡、細支氣管擴張等改變。胸部CT特別是高分辨CT可觀察肺小葉間隔和次級肺小葉內(nèi)結(jié)構(gòu)，可分為線狀影，結(jié)節(jié)影，密度減低影（蜂窩和囊狀）和玻璃樣陰影，以下肺及胸膜下病變明顯，對IPF診斷有較大的幫助。

特殊檢查：BALF：細胞總數(shù)增加，分類嗜中性白細胞百分比增加。活動期67鎵同位素肺掃描陽性。關(guān)健性的診斷仍是經(jīng)胸腔鏡或開胸肺活檢作出病理的診斷。但在AIP時病情危重，不適于作肺活檢時，臨床根據(jù)病史，體征，胸片，胸部CT作出正確診斷以便及時治療還是很有必要的。

1.以進行性加重的呼吸困難為主的臨床癥狀。

2.肺部有典型的彌漫性間質(zhì)疾病陰影。

3.未發(fā)現(xiàn)任何致病原因。

4.限制性通氣功能障礙、彌散功能下降。

5.肺活檢可助確診。

6.本病診斷困難，應(yīng)排除致肺間質(zhì)疾病的其主要原因并作相應(yīng)檢查。肺活檢與支氣管肺泡灌洗液檢查是診斷本病的主要依據(jù)。

西醫(yī)治療：

1.糖皮質(zhì)激素為本病首選藥。

2.免疫抑制劑用于糖皮質(zhì)激素效果不佳者或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進行治療,但副作用較大。

3.其他對癥措施：如氧氣療法，抗生素治療控制肺部感染等。

4.肺移植。

5.輕癥者用糖皮質(zhì)激素治療，重癥者加用免疫抑制劑硫唑嘌呤。

6.重癥或急性型者宜用大劑量氫化可的松作沖擊療法。

7.聯(lián)合中醫(yī)中藥可減輕、消除激素或免疫抑制劑的副作用。

除抑制炎性細胞、炎性因子及炎性介質(zhì)、生長因子外，尚應(yīng)注意如何調(diào)控損傷、修復(fù)和纖維化的形成，從而掌握治療IPF的新線索。既往IPF的治療，主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為主，加用細胞毒類