二甲雙胍幻燈

口服降血糖藥分類磺脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類促胰島素分泌劑【品種】甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）

格列本脲（glibenclamide,優(yōu)降糖）格列喹酮（gliqridone,糖適平）格列齊特（gliclazide,甲磺吡脲,達(dá)美康)

格列吡嗪（glipizide,瑞易寧,美吡噠）格列波脲（glibormuride,克糖利）格列美脲（glimepiride）【化學(xué)】共同的結(jié)構(gòu)是苯磺酰脲，只是兩端側(cè)鏈不同

磺酰脲類

瑞格列奈（repaglinide）（諾和龍）那格列奈（Nateglinide）（唐力）作用機(jī)制：與磺酰脲類藥物相同作用特點(diǎn)：模擬胰島素生理分泌臨床應(yīng)用：II型、老年人、糖尿病腎病者

非磺脲類促胰島素分泌劑阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【臨床應(yīng)用】1）輕II型在飲食治療基礎(chǔ)上加用；2）采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰島素治療而血糖波動(dòng)大的I型者α-葡萄糖苷酶抑制劑羅格列酮(文迪雅)、吡格列酮曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮噻唑烷二酮類【藥理作用及機(jī)制】改善胰島素抵抗、降低高胰島素血癥和高血糖改善脂肪代謝紊亂對(duì)Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治改善胰島B細(xì)胞功能具2，4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的噻唑烷酮類化合物，thiazolidinediones，TZD)，也稱格列酮類化合物二甲雙胍（metformin,DMBG,甲福明,格華止,降糖片)苯乙雙胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖靈)丁雙胍(buformin,國內(nèi)少用）。

減少葡萄糖的吸收，減少糖異生

促進(jìn)組織攝取葡萄糖

改善胰島素與受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素作用

拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質(zhì)的作用

抑制VitB12在腸道的吸收，亦可減輕體重【藥理作用及機(jī)制】對(duì)正常人幾乎無降血糖作用，對(duì)糖尿病人可降低血糖雙胍類主要內(nèi)容歷史1

指南中地位變化2藥物化學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)3作用機(jī)制4不良反應(yīng)6禁忌癥7適應(yīng)癥5潛在新適應(yīng)癥8二甲雙胍近期的歷史首次應(yīng)用于T2DM

19571960

證實(shí)改善胰島素作用

證實(shí)

‘抗高血糖’

非‘致低血糖’作用

1980s1995

進(jìn)入美國心血管保護(hù)作用

(UKPDS34)

19982002

首次證實(shí)具有預(yù)防2型糖尿病發(fā)病的潛在作用

(DPP)Glucophage?monograph;IDF()

NathanDMetal.Diabetologia2006;49:1711-21

AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63

NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9多個(gè)治療指南支持二甲雙胍作為2型糖尿病和前糖尿病的基礎(chǔ)治療藥物

(IDF,ADA/EASD)

2005–07IDF:InternationalDiabetesFederation;ADA:AmericanDiabetesAssociation;

EASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素首選:充分驗(yàn)證的核心治療

次選：尚未充分驗(yàn)證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

-無低血糖 -水腫/CHF-骨丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+匹格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動(dòng)劑b-無低血糖-體重減輕-惡心/嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素注釋：2型糖尿病患者的代謝管理方案；每次就診時(shí)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每3個(gè)月檢測(cè)A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6個(gè)月檢測(cè)一次。A1C≥7%時(shí)干預(yù)方式應(yīng)該改變。a.除了格列本脲(優(yōu)降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物。b.關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料。既是起始方案又是拯救方案DiabetesCare2009;32(1):193-20392009年ESAD/ADA共識(shí)及ADA指南飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI≥24

中國糖尿病治療防治指南-2007飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI<24

中國糖尿病治療防治指南-2007中國2型糖尿病防治指南2010二甲雙胍藥物化學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)二甲雙胍的立體結(jié)構(gòu)特性NH2–C–NH–C–NNHNH2CH3CH3Metformin二甲雙胍NH2–C–NH–C–NNH2NHHPhenformin苯乙雙胍++PrugnardEetal.HandbookofExperimentalPharmacology(1996).二甲雙胍和苯乙雙胍的分子和生化差異二甲雙胍苯乙雙胍親脂性親水親脂膜結(jié)合低親和力表面結(jié)合高親和力內(nèi)部結(jié)合清除快速,可預(yù)測(cè)較慢，不可預(yù)測(cè)對(duì)氧化磷酸化的影響無降低對(duì)血漿乳酸的影響極小改變顯著增加BaileyCJ,TurnerRC.NewEnglJMed1996;334:574-9.;CusiKetal.JClinEndocrinolMetab1996;81:4059-67;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29(4Pt2):6S88-94;BosisioEetal.Diabetes.1981;30:644-9;PrugnardE,NoelM.HandbookofExperimentalPharmacology,1996,

p263-8and287-304;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27Slide16二甲雙胍口服的藥代動(dòng)力學(xué)吸收Tmax2.5ht?1.5–4.9h絕對(duì)生物利用度50–60%峰值血漿濃度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白結(jié)合不結(jié)合分布容積63–276L代謝無顯著代謝排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage?)二甲雙胍的組織分布WilcockC,BaileyCJ.Xenobiotica1994;24:49-57.白色脂肪肌肉肝臟空腸回腸10-310-410-510-6組織二甲雙胍濃度(nmol/kg)服后2h服后8h服后24h小鼠二甲雙胍50mg/kg口服二甲雙胍抗高血糖作用作用機(jī)制遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動(dòng)年齡(歲)2030405060二甲雙胍針對(duì)2型糖尿病

病理生理中的主要內(nèi)分泌缺陷高血糖肝臟肌肉二甲雙胍減少肝糖產(chǎn)生增加葡萄糖攝取減少脂解作用增加脂肪二甲雙胍增加二甲雙胍減少二甲雙胍抗高血糖機(jī)制機(jī)制證據(jù)a注釋

肝臟葡萄糖輸出*****二甲雙胍主要的抗高血糖機(jī)制

外周葡萄糖利用****經(jīng)常觀察到，可能臨床上顯著

脂肪細(xì)胞脂解作用***臨床上觀察到，但相對(duì)次要的機(jī)制

腸道葡萄糖吸收*實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示有一定作用a*僅有實(shí)驗(yàn)證據(jù);*****強(qiáng)烈臨床證據(jù)作用機(jī)制：抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝內(nèi)葡萄糖輸出。抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收。增加外周組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、利用和氧化降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）減少心血管的并發(fā)癥。改善胰島素的敏感性。作用機(jī)制：抑制人動(dòng)脈平滑肌和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，降低缺氧引起的人上皮細(xì)胞的增生。抑制血小板的聚集，增加纖溶性，降低血管通透性，增加動(dòng)脈舒縮力和血流量。延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生。抑制糖化終末產(chǎn)物（AGE）的生成。抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）的生成，MG,為一種反應(yīng)性a-二羧基物，與糖尿病的慢性并發(fā)癥有密切關(guān)系。二甲雙胍可直接抑制MC生成，還可通過降低血糖而間接降低對(duì)組織的損害。

二甲雙胍適應(yīng)癥適應(yīng)癥適用于1.肥胖2型糖尿病人用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。2.非肥胖2型糖尿病人與其他降糖藥物聯(lián)合使用。對(duì)某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。3.糖尿病人單用胰島素控制不穩(wěn)定者?？捎糜谝葝u素治療的患者，以減少胰島素用量。

二甲雙胍不良反應(yīng)1.常見的有：惡心、嘔吐、腹瀉、口中有金屬味。

2.有時(shí)有乏力、疲倦、頭暈、皮疹。

3.乳酸性酸中毒：增加血乳酸濃度抑制乳酸氧化，損害氧化磷酸化。乳酸性酸中毒雖然發(fā)生率很低，但應(yīng)予注意。臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙，血液中乳酸濃度增加而不能用尿毒癥、酮癥酸中毒或水楊酸中毒解釋。

4.可減少腸道吸收維生素B12，使血紅蛋白減少，產(chǎn)生巨紅細(xì)胞貧血，也可引起吸收不良。

二甲雙胍普通制劑存在的問題生物利用度低：二甲雙胍具有突釋現(xiàn)象。二甲雙胍易溶于水，口服后藥物迅速溶出，超過了機(jī)體的吸收能力；胃腸道不良反應(yīng)高：由于突釋現(xiàn)象，局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜。腹瀉，便泌，惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)20％－30％。患者順應(yīng)性差：普通制劑半衰期短，須每日多次服用，患者順應(yīng)性差且血藥濃度波動(dòng)大。Martindale,Londonthepharmaceutialpress.1993;289禁忌癥下列情況應(yīng)禁用：

1.2型糖尿病伴有酮癥酸中毒、肝及腎功能不全(血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球?yàn)V過<60ml/min)

——多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意。

——服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見。肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、嚴(yán)重感染和外傷、重大手術(shù)以及臨床有低血壓和缺氧情況。

2.糖尿病合并嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥（如糖尿病腎病、糖尿病眼底病變）。

3.靜脈腎盂造影或動(dòng)脈造影前。

4.酗酒者。

5.嚴(yán)重心、肺病患者。

6.維生素B12、葉酸和鐵缺乏的患者。

7.全身情況較差的患者（如營養(yǎng)不良、脫水）。

二甲雙胍與其他降糖藥的比較糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病靜脈血漿葡萄糖mmol/L(mg/dl)

空腹≥7.0(≥126)

和/或葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)/或隨機(jī)≥11.1(≥200)糖耐量減低(IGT)

空腹＜7.0(＜126)

和/或葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)/或隨機(jī)7.8-11.0(140-199)空腹血糖受損(IFG)

空腹6.1-6.9(110-125)

和/或葡萄糖負(fù)荷后2小時(shí)/或隨機(jī)＜7.8(140)降糖藥的選擇（有效性）

降糖藥有效性胰島素促泌劑二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑TZDs胰島素FPG/HbA1c血漿胰島素水平胰島素抵抗胰島素分泌

—=水平升高=水平降低=無明顯作用TZDs=噻唑烷二酮類FPG=空腹血糖降糖藥的選擇（耐受性和安全性）

降糖藥

耐受性和安全性胰島素促泌劑二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑TZDs胰島素低血糖的危險(xiǎn)性體重增加胃腸道副作用乳酸性酸中毒水腫√√√√√√√√√√=治療相關(guān)的不良事件=單一治療中不常見TZDs=噻唑烷二酮類胰島素、磺酰脲類和雙胍類的比較降血糖作用

胰島素磺酰脲類雙胍類臨床應(yīng)用胰島功能尚存者有效有效有效正常人有效無明顯作用有效胰島功能喪失者有效無效有效時(shí)間、強(qiáng)度強(qiáng)較強(qiáng)較弱治療糖尿?、裥廷蛐推渌委熚纯刂普邞?yīng)激狀態(tài)者有急性/嚴(yán)重并發(fā)癥胰島功能尚存NIDDM經(jīng)飲食控制無效者（需Ins<40U/日）輕型，尤其肥胖者經(jīng)飲食控制無效其他極化液防心律失常氯磺丙脲治療尿崩癥單一干預(yù)的降糖效力

干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低（%）

生活方式(降低體重和增加活動(dòng))1-2

二甲雙胍1.5

磺脲類1.5

格列奈類1-1.5TZDs0.5-1.4

α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8

胰島素1.5-2.5Exenatide0.5-1.0

普蘭林肽（pramlintide）0.5-1.0DIABETESCARE.2006;29(8):1964單一干預(yù)的優(yōu)缺點(diǎn)干預(yù)措施優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)生活方式干預(yù)低費(fèi)用，多獲益第1年大部分失敗二甲雙胍對(duì)體重?zé)o影響、便宜胃腸道副作用，罕見乳酸酸中毒磺脲類便宜低血糖，體重增加格列奈類作用時(shí)間短一天3次，貴TZDs改善血脂譜水潴留、體重增加、貴α-糖苷酶抑制劑對(duì)體重?zé)o影響較多胃腸道副作用，一天3次，貴胰島素?zé)o劑量限制，便宜，改善血脂譜注射，監(jiān)測(cè)，低血糖，體重增加Exenatide（GLP-1)降低體重注射，較多胃腸道副作用，貴，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)極少普蘭林肽（pramlintide).降低體重注射，一天3次，較多胃腸道副作用，貴，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)極少DIABETESCARE.2006;29(8):1964二甲雙胍用藥方法分類通用名常用商品名規(guī)格(mg/片)常用劑量范圍(非最大劑量)請(qǐng)注意個(gè)體化主要不良反應(yīng)雙胍類二甲雙胍二甲雙胍250每次1-2片;1日2～3次;餐中或餐后服胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒（罕見）格華止500每次1～2片;1日2～3次;餐中或餐后服存在劑量—效應(yīng)關(guān)系：最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g。二甲雙胍的未來潛在新適應(yīng)癥糖尿病預(yù)防美國糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP研究）3234例IGT二甲雙胍+標(biāo)準(zhǔn)生活方式建議安慰劑

+標(biāo)準(zhǔn)生活方式建議強(qiáng)化生活方式建議雙盲隨機(jī)開放DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403糖尿病危險(xiǎn)vs標(biāo)準(zhǔn)生活方式(%)p<0.001vs.*baseline,?metformin**?DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403DPP研究:二甲雙胍與強(qiáng)化生活方式比較Slide40第一步:發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因子選擇性篩查簡(jiǎn)單的危險(xiǎn)因子問卷調(diào)查，根據(jù)危險(xiǎn)分值采取進(jìn)一步的評(píng)價(jià)措施第二步:量化危險(xiǎn)因子測(cè)定血漿血糖(IGT,IFG)FPG6.1–6.9mmol/L行OGTT測(cè)量其他危險(xiǎn)因子(如腰圍,TG,CVD,糖尿病家族史)第三步:進(jìn)行干預(yù)

危險(xiǎn)因子開始生活方式干預(yù)促進(jìn)體重減輕FPG6.1–6.9mmol/L在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上加用二甲雙胍a尤其是<60歲和BMI>30kg/m2(某些人群>27kg/m2)500–1700mg/日可能是最有效劑量AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63糖尿病前期的治療:IDF指南的基本原則a也可考慮阿卡波糖(如能耐受)或奧利司他IFG或IGTIFG和IGT同時(shí)具備以下1項(xiàng)或以上:

年齡

<60歲

BMI>35kg/m2

糖尿病家族史

高甘油三酯

低HDL-c

高血壓

HbA1C>6.0%臨床表現(xiàn)生活方式干預(yù)

減輕體重5–10%30分鐘/日中度體育運(yùn)動(dòng)生活方式干預(yù)(同上)

和/或二甲雙胍850mgb.i.d.干預(yù)措施糖尿病前期的治療:ADA指南NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9Slide42二甲雙胍治療多囊卵巢綜合癥的理論依據(jù)胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS的主要內(nèi)分泌缺陷改善胰島素抵抗是二甲雙胍主要作用機(jī)制二甲雙胍節(jié)省胰島素和減輕高胰島素血癥二甲雙胍不增加體重二甲雙胍不導(dǎo)致低血糖治療指南支持克羅米芬抵抗的PCOS患者使用二甲雙胍“克羅米芬治療無效，BMI超過25的無排卵PCOS婦女應(yīng)該采取二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療，因?yàn)榭梢蕴岣吲怕押?/p>