STP-FX-GY-001-01 消栓口服液工藝風險評估報告2021

消栓口服液生產工藝風險評估報告第頁消栓口服液生產工藝風險評估報告編號：STP-FX-GY-001-01起草人：日期：年月日審核人：日期：年月日日期：年月日日期：年月日批準人：日期：年月日********藥業(yè)有限公司2021年

目錄1、概述2、風險管理的目的3、適用范圍4、風險各因素評分標準5、風險級別評判標準6、風險管理成員及其職責7、風險評估8、風險評估結論9、風險評審最終審核意見

1.概述1.1.產品名稱：消栓口服液通用名：消栓口服液1.2.劑型：合劑1.3.產品規(guī)格：每支裝10ml1.4.批準文號：國藥準字Z220251481.5.功能主治：補氣活血通絡，用于中風氣虛血瘀證，癥見半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀、氣短乏力、面色?白；缺血性中風見上述證候者。1.6.用法用量：口服，一次10ml，一日3次。1.7.貯藏：密封，置陰涼處。風險管理的目的2.1風險管理小組于2021年1月份召開了首次會議，確定了本次風險分析的活動目的、范圍、評估方法及日程安排。2.2為確認口服液體制劑生產系統(tǒng)能夠達《藥品生產質量管理規(guī)范》2010版的要求，并同時滿足本企業(yè)消栓口服液的生產要求，引入風險管理機制，對口服液體制劑生產系統(tǒng)的影響因素進行評估，對可能的危害進行判定,對于每種危害可能產生損害的嚴重性和危害的發(fā)生概率進行了估計,在某一風險水平不可接受時，建議采取了降低風險的措施，并在驗證或日常管理中進行控制。2.3本報告的目的，就是運用風險管理的工具，全面評估公司液體制劑車間的工藝驗證，通過質量風險管理方法評估后確定工藝驗證中的風險及相應措施，以確保經過工藝驗證的驗證方法具有有效性，確定工藝參數(shù)范圍的可控性與重現(xiàn)性，確定工藝規(guī)程及崗位標準操作規(guī)程的合理性，本次評估經過幾個階段，從2016年04月12日起直到2016年11月30日相關驗證完成。3.適用范圍：適用于消栓口服液生產工藝的風險評估。4.風險各因素評分標準進行風險評估所用的方法遵循因果關系圖（魚骨圖）以及FMEA技術（失效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整的風險。風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、發(fā)生幾率及可探測性上。判定標準：根據(jù)藥品生產的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生幾率及可探測性的判定依據(jù)如下：綜合運用FMEA模式，進行風險評估。風險評估工具：風險等級計算RPN=O×S×DO=風險發(fā)生的頻率（Frequencyofoccurrence）S=風險的嚴重性（Severity）D=發(fā)現(xiàn)風險的概率（Probabilityofdetection）原則：三個數(shù)值各自獨立發(fā)生風險分級和接受準則：1.發(fā)生頻率（O）發(fā)生頻率評估值不可能：每年發(fā)生小于1次或不可能發(fā)生1很低：每年最多發(fā)生3次2低：每月至少發(fā)生1次3中：重復發(fā)生4高：經常發(fā)生，有上漲的趨勢或肯定會發(fā)生52.風險嚴重性（S）產品質量方面的嚴重程度評估值對產品質量無大影響1對技術結果有影響，但對產品質量無影響2產品質量出現(xiàn)微小的缺陷，需采取適當?shù)拇胧ㄈ纾簩ψ罱K檢測需要更頻繁的監(jiān)控，增加檢測等）3產品質量出現(xiàn)重大缺陷，需要采取大規(guī)模的措施（如：不合格批，產品召回等）4可能會對產品質量造成傷害的重大缺陷53.風險發(fā)現(xiàn)概率（D）發(fā)現(xiàn)概率評估值高:能100%自動控制，且有報警系統(tǒng)或在之后的操作中能完全解決1一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用報警系統(tǒng)檢測生產數(shù)據(jù)或在之后的操作中很容易發(fā)現(xiàn)2低：經常做中控、不斷監(jiān)控或易發(fā)現(xiàn)、可控3很低：已建立質量控制或不易發(fā)現(xiàn)的缺陷4不可能：無法發(fā)現(xiàn)或通過常規(guī)檢查難以發(fā)現(xiàn)5RPN值的評估風險等級值是O、S和D相乘的結果，RPN值在1~125之間，依據(jù)風險等級值將風險劃分為低風險、中等風險、較高等風險、高等風險、最高風險，具體如下：風險優(yōu)先系數(shù)RPN風險水平描述1~16低等風險此風險水平為可接受，應有一定的控制措施防止風險進一步升高17~36中等風險此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術措施，但均應經過驗證。37~65較高等風險此為不可接受風險，應立即采用有效措施控制解決，增加監(jiān)控頻次及力度66~95高等風險此為不可接受風險，必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于確認已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。在得不到有效解決之前，不得繼續(xù)生產96~125最高風險此為不可接受風險，應停止生產整頓嚴重程度≥4高風險等級由嚴重程度為≥4導致的高風險水平，必須將其降低至RPN最大等于16

根據(jù)我公司的抗風險能力及公司的實際情況采用下圖進行風險管理：125 停止生產整頓 RPN=95（S≥4且RPN≥16） 無有效措施控制，不得生產 RPN=65有效措施控制解決，增加監(jiān)控頻次及力度 RPN=36有效措施控制解決 RPN=16控制措施防止風險升高

液體制劑車間消栓口服液生產工藝風險評估魚骨圖清潔、消毒方法與周期工藝/SOP環(huán)境清潔、消毒方法與周期工藝/SOP環(huán)境易于執(zhí)行操作動態(tài)監(jiān)測對環(huán)境偏差調差、恢復的方法與措施易于執(zhí)行操作動態(tài)監(jiān)測對環(huán)境偏差調差、恢復的方法與措施設備（容器具）清潔、消毒工藝布局設備（容器具）清潔、消毒工藝布局操作程序環(huán)境監(jiān)測操作程序環(huán)境監(jiān)測維護保養(yǎng)方法、周期措施維護保養(yǎng)方法、周期措施避免對產品造成污染環(huán)境設計靜態(tài)定期監(jiān)測避免對產品造成污染環(huán)境設計靜態(tài)定期監(jiān)測設備維護保養(yǎng)設備維護保養(yǎng)生產指令生產指令故障搶修方法及避免對產品造成污染措施措施生產工藝廠房設計故障搶修方法及避免對產品造成污染措施措施生產工藝廠房設計定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)空調凈化系統(tǒng)定期檢漏、維護、驗證空調凈化系統(tǒng)空調凈化系統(tǒng)故障搶修與恢復參數(shù)特性合理符合要求其它故障搶修與恢復參數(shù)特性合理符合要求其它清潔標識清潔標識消栓口服液生產工藝風險評估消栓口服液生產工藝風險評估物料偏差物料偏差人員培訓儀器儀表校驗衡器選擇人員培訓儀器儀表校驗衡器選擇物料存放物料包裝操作行為設備安裝設備性能物料存放物料包裝操作行為設備安裝設備性能人員數(shù)量設備運行設備材質人員數(shù)量設備運行設備材質物料稱量物料信息物料稱量物料信息設備參數(shù)設置設備參數(shù)設置物料人員人員更衣程序、消毒方法純化水物料凈化物料人員人員更衣程序、消毒方法純化水物料凈化設備設備6、風險管理成員及其職責質量風險評估小組質量風險評估小組成員姓名職務部門/職務主要職責組長質量受權人/質量副總負責召集小組會議，組織數(shù)據(jù)、信息收集；負責數(shù)據(jù)、信息匯總評價；負責撰寫報告。負責協(xié)調、決策，為風險管理小組提供必要的資源組員生產副總/生產部經理負責協(xié)調、決策，為風險管理小組提供必要的資源負責組織協(xié)調車間相關工作，協(xié)調和推進風險分析進程。組員質量管理部經理/質量控制部主任負責組織檢驗及數(shù)據(jù)分析相關工作，協(xié)調和推進風險分析進程。負責監(jiān)控車間規(guī)范操作，并協(xié)助組長數(shù)據(jù)整理及評價。組員質量保證部主任負責方案的起草、審核，牽頭方案的具體實施；負責組織檢驗及數(shù)據(jù)分析相關工作，協(xié)調和推進風險分析進程。組員質量控制部副主任負責組織檢驗及數(shù)據(jù)分析相關工作，協(xié)調和推進風險分析進程。組員設備動力部經理參與風險分析活動，收集或提供必要的數(shù)據(jù)、信息、資料；完成風險管理小組安排的各項工作。組員綜合制劑車間主任組員設備動力部7、風險評估7.1風險識別7.1.1生產工藝流程及區(qū)域劃分圖消栓口服液生產工藝流程及潔凈區(qū)域劃分示意圖消栓口服液生產工藝風險評估報告檢驗檢驗第一次加10倍量水，煎煮1.5h;第二、三次加8倍量水，煎煮1h。黃芪、當歸、赤芍、地龍、第一次加10倍量水，煎煮1.5h;第二、三次加8倍量水，煎煮1h。黃芪、當歸、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花提取提取相對密度：1.18～相對密度：1.18～1.12（50℃）真空度：溫度密度檢驗密度檢驗濃縮清膏 濃縮清膏酒精度：至75%，靜置：24h。醇沉酒精度：至75%，靜置：24h。醇沉醇度檢驗醇度檢驗相對密度回收乙醇、濃縮相對密度回收乙醇、濃縮玻璃瓶玻璃瓶配液蔗糖、苯甲酸鈉配液蔗糖、苯甲酸鈉清洗效果檢驗洗瓶清洗效果檢驗洗瓶中間產品檢驗中間產品檢驗裝量檢查裝量檢查干燥灌封干燥灌封121℃121℃，30分鐘點滅菌燈檢燈檢中間產品檢驗中間產品檢驗外包材外包材外包裝外包裝成品檢驗成品檢驗入庫成品放行入庫成品放行D級潔凈區(qū)QC檢驗QA檢查原輔料及包材消栓口服液生產工藝風險評估報告7.1.2消栓口服液生產工藝是否設計合理，對生產產品是否能確保，按照消栓口服液生產工藝系統(tǒng)的工作流程，運用質量風險管理程序逐一識別其潛在的質量危害，以及判定危害產生后的嚴重程度，以便及時、正確地采取有效措施進行降低或消除風險。7.2消栓口服液生產系統(tǒng)風險分析與評價項目風險因素風險發(fā)生的失敗模式風險可能導致的后果風險分析風險等級現(xiàn)有的控制措施采取措施后的等級風險分析風險等級嚴重程度S發(fā)生頻率O發(fā)現(xiàn)概率D起始RPN

值嚴重程度S發(fā)生頻率O發(fā)現(xiàn)概率D最終RPN

值1人員培訓人員培訓不到位不能嚴格按照工藝執(zhí)行造成操作人員誤操作，導致驗證工序失敗52330中等風險驗證前對所有人員進行全面培訓，特別是關鍵人員，車間QA實行隨時嚴控，實施抽檢51210低等風險2工藝參數(shù)工藝參數(shù)范圍制定的合理性造成工藝參數(shù)不穩(wěn)定，導致工藝參數(shù)不可控52330中等風險盡量縮小范圍以免造成偏差51315低等風險3純化水系統(tǒng)設施污染微生物引起的水污染，導致生產設施、設備受到污染52440較高等風險周期性取樣在線監(jiān)測（電導率、酸堿度）51210低等風險4空調凈化系統(tǒng)消毒周期不恰當消毒方法不當生產環(huán)境受到污染52440較高等風險制定恰當?shù)南疽?guī)程，按規(guī)定的周期、方法進行消毒51210低等風險5壓縮空氣系統(tǒng)設施污染過濾器損壞微生物超標，造成藥品污染44348較高等風險周期性取樣，按規(guī)程對過濾器進行完整性測試41312低等風險6物料未進行供應商評估或評估流于形式存在于原材料和包裝材料中的微生物可能進入產品54360較高等風險進行嚴格的供應商評估重點關注供應商的生產過程對微生物污染、細菌內毒素污染、產品混淆和交叉污染風險的控制51210低等風險對發(fā)運方式未做要求原材料和包裝材料受到污染44348較高等風險簽訂采購合同時將發(fā)運方式和包裝作為一項重要內容寫入合同4128低等風險未按規(guī)定進行驗收取樣不能代表整批物料的質量不符合要求的物料用于生產，影響產品質量52330中等風險加強相關人員培訓，嚴格執(zhí)行取樣管理規(guī)程及物料接收管理規(guī)程51315低等風險未按要求貯存被污染的原材料和包裝材料用于生產，影響產品質量43336中等風險嚴格管理倉儲條件，確保原料儲存過程中質量受控。如干燥、防蟲、防鼠等41312低等風險未按規(guī)程管理產品質量不能追溯產生劣藥52440較高等風險嚴格按物料管理規(guī)程碼放、貯存、發(fā)放、使用檢查到位51315低等風險7人流未經批準的人員進入車間，未進行正確更衣廠房使用不當產品污染，來自于外部環(huán)境的活粒子及非活性粒子污染廠房33327中等風險人工控制記錄，設計上只有經過更衣室，才能進入車間，OP到位，3126低等風險8物流非預期物料進入車間，物料未經清潔進入車間，物料進入車間的程序不當物料包裝的污染，導致廠房與產品污染43336中等風險物料進入控制OP到位4128低等風險9稱量計量器具近效期或過效期稱量不準確52440較高等風險定期對計量器具的檢定，使用前應校驗，注意電子秤的量程，稱量過程要雙人獨立復核；51315低等風險操作人員稱量操作不規(guī)范稱量不準確，污染潔凈區(qū)、影響操作人員身體健康33218中等風險組織進行現(xiàn)場稱量人員專門培訓，保證稱量規(guī)范進行32212低等風險10提取數(shù)量、品名不一致導致中間體不合格53345較高等風險車間領料雙人復核，加上發(fā)料人員和QA監(jiān)控至少三人復核52110低等風險加水量、和煎煮時間導致中間體不合格53345較高等風險中間體質量部檢驗合格才能使用到成品，QA監(jiān)控至少三人復核52110低等風險11濃縮濃縮密度大可能是濃縮時間或溫度過大易焦化藥液使有效成分變質53345較高等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控51315低等風險濃縮密度小數(shù)量多再次濃縮33218中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控32212低等風險12醇沉加醇數(shù)量不符合要求有效成分被醇沉或雜質未按要求醇沉好44464較高等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控42216低等風險醇沉渣結團包裹藥液有效成分降低32318中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控3126低等風險13乙醇回收濃縮蒸汽沒控制好導致藥液流失，回收藥液的密度或數(shù)量達不到要求藥液流失導致密度低或數(shù)量少，有效成分降低。33327中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控32212低等風險藥液的密度或數(shù)量達不到要求藥液密度大數(shù)量少藥液焦化，整批報廢53345較高等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控52110低等風險藥液密度小數(shù)量大有乙醇味。返工32318中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控32212低等風險濃縮密度大可能是濃縮時間或溫度過大易焦化藥液使有效成分變質53345較高等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控51315低等風險濃縮密度小數(shù)量多再次濃縮33218中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控32212低等風險14收膏濃縮密度大可能是濃縮時間或溫度過大易焦化藥液使有效成分變質53345較高等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控51315低等風險濃縮密度小數(shù)量多再次濃縮33218中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控32212低等風險15配制數(shù)量、品名不一致導致中間體不合格42324中等風險稱量過程要雙人獨立復核；嚴格執(zhí)行配制工藝要求4128低等風險糖液流失或焦化中間體密度達不到33218中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控3126低等風險輔料流失成品以后會菌超標33327中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控3126低等風險PH值即時調32318中等風險加強人員培訓，嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控32212低等風險16洗瓶烘干瓶身不潔凈返工清洗42324中等風險按工藝要求檢查洗瓶水質量，加大抽查和監(jiān)控頻率41312低等風險瓶底有水返工清洗42432中等風險按工藝要求檢查洗瓶水質量，加大抽查和監(jiān)控頻率41312低等風險17灌裝扎蓋不緊不合格返工重新扎蓋33327中等風險操作工定時檢查，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控32212低等風險裝量不夠不合格返工重新灌裝43336中等風險操作工定時檢查，QA、工藝員加強現(xiàn)場監(jiān)控42216低等風險18滅菌清洗不干凈半成品表面有糖液。再次清洗32318中等風險嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加大抽檢3126低等風險極少部分產品漏檢極少數(shù)產品不合格53345較高等風險嚴格執(zhí)行工藝要求，QA、工藝員加大抽檢51210低等風險19燈檢不合格品漏檢不合格品漏檢（返工再進行燈檢），導致漏檢產品不合格。43336中等風險QA、工藝員加大抽檢42216低等風險操作不符合要求易造成不合格品漏檢53345較高等風險QA、工藝員加大抽檢52212低等風險不合格品處理不當混入合格品，造成部分產品不合格。53345較高等風險QA、加強現(xiàn)場監(jiān)控，QA工藝員加大抽檢52110低等風險17外包使用其他產品的說明書，產品或說明書缺失產品標識不當缺乏病患所需信息產品缺失43224中等風險包裝操作開始時進行目檢，包裝工藝中進行在線控制4128低等風險清場不徹底發(fā)生差錯、混淆54360較高等風險生產前確認已清場合格并在有效期內；生產后嚴格按清場規(guī)程清場，QA檢查合格后簽發(fā)合格證。51210低等風險18生產前后清潔、清場沒有嚴格執(zhí)行設備清潔消毒過程；制定的設備清潔規(guī)程不符合工藝衛(wèi)生要求化學殘留物、微生物超標造成污染、交叉污染53345較高等風險嚴格按照批準的設備清潔規(guī)程進行清潔、消毒；2、對設備清潔方法進行驗證，對